Almindal

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ALMINDA (ALMINDA)

Composición:

Principio activo: ticagrelor (ticagrelor);

1 comprimido recubierto con película contiene 90 mg de ticagrelor;

Excipientes: manitol (E 421), fosfato de calcio dihidrato, croscarmelosa sódica (tipo A), hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, hipromelosa 2910, dióxido de titanio (E 171), talco, polietilenglicol 400, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos redondos, biconvexos, amarillos, recubiertos con película, con grabado en un lado y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agente antitrombótico. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto heparina. Código ATC B01A C24.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

El medicamento Alminda contiene ticagrelor, que pertenece a la clase química de las ciclo-pentiltriazolopirimidinas (CPTP) y es un antagonista oral, selectivo y de acción directa del receptor P2Y12 con unión reversible, que previene la activación y agregación plaquetaria mediada por adenosín difosfato (ADP) dependiente del receptor P2Y12. Ticagrelor no impide la unión del ADP, pero al unirse al receptor P2Y12, interfiere con la transmisión de señales inducida por ADP. Dado que las plaquetas participan en la iniciación y/o desarrollo de complicaciones trombóticas de la aterosclerosis, la inhibición de la función plaquetaria, como se ha demostrado, reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (CV), tales como muerte, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV).

Ticagrelor también aumenta los niveles locales de adenosina endógena al inhibir el transportador equilibrativo de nucleósidos del subtipo 1 (ENT-1).

Ticagrelor potencia los efectos inducidos por adenosina en individuos sanos y en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA): vasodilatación (determinada por el aumento del flujo sanguíneo coronario en voluntarios sanos y pacientes con SCA; cefalea), inhibición de la función plaquetaria (en sangre total humana in vitro) y disnea. Sin embargo, la relación entre el aumento observado en los niveles de adenosina y los resultados clínicos (por ejemplo, morbilidad, mortalidad) no está claramente establecida.

Efectos farmacodinámicos

Inicio de acción

En pacientes con enfermedad coronaria isquémica estable que recibían ácido acetilsalicílico (AAS), el efecto farmacológico de ticagrelor se manifestó rápidamente, como lo indica un índice medio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) del 41 % aproximadamente a las 0,5 horas tras la administración de la dosis de carga de 180 mg. El efecto máximo de IAP del 89 % se alcanzó entre 2 y 4 horas tras la dosis y se mantuvo entre 2 y 8 horas. En el 90 % de los pacientes, el índice final de IAP a las 2 horas tras la dosis fue > 70 %.

Fin de la acción

Si se planea una intervención de derivación aortocoronaria (DAC), el riesgo de hemorragia en pacientes que toman ticagrelor es mayor en comparación con aquellos que reciben clopidogrel, si se interrumpe el tratamiento menos de 96 horas antes del procedimiento.

Datos sobre el cambio de un medicamento a otro

El cambio de clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg dos veces al día provoca un aumento absoluto del IAP del 26,4 %, mientras que el cambio de ticagrelor a clopidogrel provoca una disminución absoluta del IAP del 24,5 %. Los pacientes pueden cambiarse de clopidogrel a ticagrelor sin interrupción del efecto antiagregante (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Eficacia y seguridad clínicas

Las evidencias clínicas de eficacia y seguridad del uso de ticagrelor se obtuvieron en dos estudios de Fase III:

• Estudio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Inhibición de plaquetas y resultados en pacientes], en el que se comparó ticagrelor con clopidogrel cuando se usaron en combinación con AAS y otra terapia estándar.
• Estudio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Prevención con ticagrelor de eventos trombóticos secundarios en pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo], en el que se comparó ticagrelor en combinación con AAS frente al tratamiento solo con AAS.

Estudio PLATO (síndrome coronario agudo)

En el estudio PLATO participaron 18.624 pacientes con síntomas de angina inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSSST) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMCST) en las últimas 24 horas, tratados médicamente o mediante intervención coronaria percutánea (ICP) o derivación aortocoronaria (DAC).

Eficacia clínica

Con el fondo de tratamiento diario con AAS, el uso de ticagrelor 90 mg dos veces al día fue más eficaz que clopidogrel 75 mg una vez al día para prevenir el punto final combinado primario (PECP), que incluía muerte CV, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV), con diferencias en las tasas de muerte CV e IM. Los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (en caso de ICP, posiblemente 600 mg) o 180 mg de ticagrelor.

El efecto se alcanzó rápidamente, con una reducción del riesgo absoluto (RRA) del 0,6 % a los 30 días y una reducción del riesgo relativo (RRR) del 12 %, y se mantuvo durante todo el período de tratamiento de 12 meses, con una reducción del riesgo absoluto del 1,9 % al año y una reducción del riesgo relativo del 16 %. Esto indica la conveniencia del tratamiento con ticagrelor a una dosis de 90 mg dos veces al día durante 12 meses (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Tratar a 54 pacientes con SCA con ticagrelor en lugar de clopidogrel evitará 1 evento aterotrombótico; tratar a 91 pacientes con ticagrelor evitará 1 muerte CV (véanse la Figura 1 y la Tabla 4).

La mayor eficacia de ticagrelor en comparación con clopidogrel no dependió del peso corporal o sexo del paciente, ni de la presencia de diabetes mellitus, accidente isquémico transitorio (AIT) o ACV no hemorrágico, revascularización, terapia concomitante con medicamentos, incluyendo heparinas, inhibidores del GpIIb/IIIa e inhibidores de la bomba de protones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La eficacia no dependió del tipo de tratamiento elegido en el momento de la aleatorización (invasivo o médico), tanto en pacientes con AI e IMSSST como en pacientes con IMCST.

La razón de riesgos (RR) para el PECP favoreció a ticagrelor en otros países del mundo, excepto en Norteamérica, que representó aproximadamente el 10 % de toda la población del estudio (p-valor = 0,045). Un análisis exploratorio sugiere una posible interacción con la dosis de AAS, ya que un aumento en la dosis de AAS se asoció con una disminución de la eficacia de ticagrelor. Las dosis de AAS para uso diario continuo junto con ticagrelor deben estar entre 75 y 150 mg (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

En la Figura 1 se muestra la estimación del riesgo de aparición del primer evento en el punto final combinado primario de eficacia.

Fig. 1. Análisis del punto final clínico combinado primario de muerte CV, IM y ACV (estudio PLATO)

Ticagrelor redujo la frecuencia de eventos en el punto final combinado primario en comparación con clopidogrel tanto en la población de angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST como en la población de infarto de miocardio con elevación del segmento ST (Tabla 1). Por tanto, el medicamento Alminda de 90 mg dos veces al día en combinación con dosis bajas de AAS puede administrarse a pacientes con SCA (angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [NSTEMI] o infarto de miocardio con elevación del segmento ST [STEMI]), incluyendo pacientes que reciben tratamiento médico estándar y aquellos a quienes se les realizó intervención coronaria percutánea (ICP) o derivación aortocoronaria (DAC).

Tabla 1. Análisis de los puntos finales primarios y secundarios de eficacia (estudio PLATO)

aARR – reducción absoluta del riesgo; RRR – reducción relativa del riesgo = (1 - razón de riesgos) × 100 %. Un valor negativo de RRR indica un aumento del índice de riesgo relativo.

b Excepto la forma asintomática de IAM.

cSRI – isquemia recurrente grave; RI – isquemia recurrente; AIT – accidente isquémico transitorio; ATE – evento trombótico arterial. El número total de casos de IAM incluye los casos asintomáticos de IAM; la fecha de notificación del evento se estableció como la fecha del evento.

d Nivel de significación nominal; todos los demás formalmente estadísticamente significativos según los resultados de una prueba jerárquica preespecificada.

Estudio genético complementario de PLATO

La genotipificación de 10285 pacientes para CYP2C19 y ABCB1 en el estudio PLATO estableció una asociación entre los grupos genotípicos y los resultados del estudio PLATO. Las ventajas de ticagrelor frente a clopidogrel en la reducción de la frecuencia de eventos cardiovasculares graves no dependieron significativamente del genotipo CYP2C19 o ABCB1 de los pacientes. La frecuencia general de hemorragias mayores en el estudio PLATO no difirió entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel, independientemente del genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frecuencia de hemorragias mayores no relacionadas con CABG según la definición del estudio PLATO fue mayor con ticagrelor en comparación con clopidogrel en pacientes sin uno o más alelos funcionales CYP2C19, pero similar a la observada con clopidogrel en pacientes sin pérdida de alelos funcionales.

Componente combinado de eficacia y seguridad

El componente combinado de eficacia y seguridad (muerte CV, IAM, accidente cerebrovascular o número total de hemorragias mayores según la definición del estudio PLATO) indica que los beneficios de eficacia de ticagrelor en comparación con clopidogrel no se ven anulados por los casos de hemorragias mayores (ARR – 1,4 %, RRR – 8 %, HR – 0,92; p = 0,0257) durante los 12 meses posteriores al SCA.

Seguridad clínica

Estudio complementario con monitorización Holter

Con el fin de estudiar la aparición de asistolias ventriculares y otros episodios de arritmia dentro del estudio PLATO, los investigadores realizaron monitorización Holter en un subgrupo de casi 3000 pacientes, de los cuales aproximadamente 2000 tenían registros tanto en la fase aguda del SCA como a un mes. La variable principal evaluada fue la aparición de asistolias ventriculares ≥ 3 segundos. Según los datos de la monitorización Holter, hubo más pacientes con episodios de asistolias ventriculares ≥ 3 segundos en la fase aguda del SCA en el grupo de ticagrelor (6,0 %) que en el grupo de clopidogrel (3,5 %), y 2,2 % y 1,6 % respectivamente a un mes (ver sección «Instrucciones de uso»); en el grupo de ticagrelor, estos episodios fueron más frecuentes en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) (9,2 % frente a 5,4 % en pacientes sin antecedentes de ICC; para los pacientes en el grupo de clopidogrel: 4,0 % frente a 3,6 % respectivamente), aunque no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel a un mes (2,0 % frente a 2,1 % para pacientes que tomaban ticagrelor con y sin ICC respectivamente; y 3,8 % frente a 1,4 % en el grupo de clopidogrel). No se observaron consecuencias clínicas adversas (incluyendo síncope o necesidad de implante de marcapasos) derivadas de esta discrepancia en esta población de pacientes.

Estudio PEGASUS (infarto de miocardio previo)

El estudio PEGASUS TIMI-54 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos, internacional y multicéntrico tipo «caso-control», que incluyó a 21162 pacientes, realizado para evaluar la prevención de eventos aterotrombóticos con ticagrelor administrado en dos dosis (90 mg dos veces al día o 60 mg dos veces al día) en combinación con dosis bajas de AAS (75–150 mg), en comparación con tratamiento únicamente con AAS en pacientes con antecedente de IAM y presencia de factores de riesgo adicionales de aterotrombosis.

Criterios de inclusión en el estudio: edad ≥ 50 años, antecedente de IAM (1–3 años antes de la aleatorización) y al menos uno de los siguientes factores de riesgo de aterotrombosis: edad ≥ 65 años, diabetes mellitus que requiera tratamiento medicamentoso, segundo IAM previo, signos de EAC con enfermedad multivaso o insuficiencia renal crónica (IRC) no en fase terminal.

Los criterios de exclusión fueron: uso planificado de antagonistas del receptor P2Y12, dipyridamol, cilostazol o terapia anticoagulante durante el período del estudio; trastornos de la coagulación, accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia intracraneal (HIC) previos, tumor del sistema nervioso central o anomalía de vasos intracraneales; hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses o intervención quirúrgica mayor en los últimos 30 días.

Eficacia clínica

Fig. 2. Análisis del punto final combinado clínico primario de muerte CV, IAM y accidente cerebrovascular (estudio PEGASUS)

Tabla 2. Análisis de los puntos finales primarios y secundarios de eficacia (estudio PEGASUS)

La relación de riesgos y el valor p se calcularon por separado para ticagrelor y la terapia con solo AAS mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el grupo de tratamiento como la única variable explicativa.

Porcentaje calculado según el método Kaplan-Meier a los 36 meses.

Nota: el número de eventos primarios para los componentes de eventos cardiovasculares (ECV), muerte, infarto de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular (ACV) es el número real de eventos primarios para cada componente y no se suma al número de eventos en el punto final combinado.

(z) Indica significación estadística.

IC – intervalo de confianza; ECV – enfermedad cardiovascular; HR – hazard ratio (relación de riesgos); KM – Kaplan-Meier; IAM – infarto de miocardio; N – número de pacientes.

La administración de ticagrelor en dosis de 60 mg dos veces al día y 90 mg dos veces al día en combinación con AAS fue más eficaz para la prevención de eventos aterotrombóticos en comparación con el tratamiento con solo AAS (punto final combinado: muerte por causas cardiovasculares, IAM y ACV), con un efecto de tratamiento estable durante todo el período del estudio, una reducción absoluta del riesgo (RAR) del 1,27 % y una reducción relativa del riesgo (RRR) del 16 % con la dosis de ticagrelor de 60 mg, y una RRR del 15 % y una RAR del 1,19 % con la dosis de 90 mg.

A pesar de la similitud en los perfiles de eficacia entre las dosis de 90 mg y 60 mg, la dosis más baja mostró un mejor perfil de seguridad en cuanto al riesgo de hemorragia y disnea. Por lo tanto, solo el medicamento Alminda en dosis de 60 mg dos veces al día en combinación con AAS se recomienda para la prevención de eventos aterotrombóticos (muerte cardiovascular, IAM y ACV) en pacientes con antecedentes de IAM y alto riesgo de eventos aterotrombóticos.

En comparación con la monoterapia con AAS, ticagrelor en dosis de 60 mg dos veces al día redujo significativamente la frecuencia del punto final compuesto clave (PCKE: muerte por causas cardiovasculares, IAM y ACV). La reducción en la frecuencia del PCKE se debió a una disminución en la frecuencia de cada uno de sus componentes (RRR del 17 % para muerte cardiovascular, RRR del 16 % para IAM y RRR del 25 % para ACV).

La RRR del punto final combinado desde el día 1 hasta el día 360 (RRR del 17 %) y desde el día 361 en adelante (RRR del 16 %) fue prácticamente la misma. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso prolongado de ticagrelor más allá de los 3 años son limitados.

No se obtuvieron pruebas de beneficio (ausencia de reducción en la frecuencia del PCKE [muerte cardiovascular, IAM y ACV] y aumento en la frecuencia de hemorragias mayores) con el uso de ticagrelor en dosis de 60 mg dos veces al día en pacientes clínicamente estables más de 2 años después de un IAM previo o más de 1 año después de la interrupción del tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP (véase también la sección «Posología y forma de administración»).

Seguridad clínica

La frecuencia de interrupción prematura del tratamiento con ticagrelor de 60 mg debido a hemorragia y disnea fue mayor en pacientes mayores de 75 años (42 %), en comparación con pacientes más jóvenes (rango: 23–31 %), con una diferencia respecto al placebo superior al 10 % (42 % frente a 29 %) en pacientes mayores de 75 años.

Población pediátrica

En un estudio aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos de Fase III (HESTIA 3), 193 pacientes pediátricos (de 2 a 18 años) con anemia de células falciformes fueron aleatorizados para recibir placebo o ticagrelor en dosis de 15 mg a 45 mg dos veces al día según el peso corporal. En el grupo que recibió ticagrelor, la mediana de inhibición plaquetaria fue del 35 % antes de la administración del fármaco y del 56 % a las dos horas después de la administración en estado de equilibrio.

En comparación con el placebo, no se observó beneficio del ticagrelor en cuanto a la frecuencia de crisis vasooclusivas.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios del medicamento Alminda en todos los subgrupos de la población pediátrica con síndrome coronario agudo (SCA) e infarto de miocardio (IAM) en anamnesis (véase la sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética

La farmacocinética de ticagrelor es lineal, y la exposición a ticagrelor y a su metabolito activo (AR-C124910XX) es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 1260 mg.

Absorción

Ticagrelor se absorbe rápidamente, con una mediana de tmax de aproximadamente 1,5 horas. La formación del principal metabolito circulante de ticagrelor, AR-C124910XX (también activo), ocurre rápidamente, con una mediana de tmax de aproximadamente 2,5 horas. Tras la administración oral única de 90 mg de ticagrelor en ayunas a voluntarios sanos, la Cmax fue de 529 ng/ml y el AUC de 3451 ng*hora/ml. La relación metabolito-compuesto original es de 0,28 para Cmax y 0,42 para AUC.

La farmacocinética de ticagrelor y AR-C124910XX en pacientes con antecedentes de IAM fue generalmente similar a la observada en la población de pacientes con SCA. Según el análisis farmacocinético poblacional del estudio PEGASUS, la mediana de Cmax de ticagrelor fue de 391 ng/ml y el AUC de 3801 ng*hora/ml en estado de equilibrio con la dosis de 60 mg. Para ticagrelor en dosis de 90 mg, la Cmax fue de 627 ng/ml y el AUC de 6255 ng*hora/ml en estado de equilibrio.

Se ha calculado que la biodisponibilidad absoluta media de ticagrelor es del 36 %. La ingesta de alimentos ricos en grasas provocó un aumento del 21 % en el AUC de ticagrelor y una reducción del 22 % en la Cmax del metabolito activo, pero no afectó a la Cmax de ticagrelor ni al AUC del metabolito activo. Estos cambios tienen un significado clínico mínimo; por lo tanto, ticagrelor puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. Ticagrelor y su metabolito activo son sustratos de P-gp.

Ticagrelor en forma de comprimidos triturados mezclados con agua, cuando se administra por vía oral o mediante sonda nasogástrica al estómago, tiene una biodisponibilidad comparable a la de ticagrelor en forma de comprimidos enteros respecto al AUC y la Cmax de ticagrelor y su metabolito activo. La exposición inicial (a las 0,5 y 1 hora tras la dosis) con comprimidos triturados mezclados con agua fue mayor que con comprimidos enteros, con un perfil de concentraciones generalmente similar posteriormente (entre 2 y 48 horas).

Disposición

El volumen de distribución en equilibrio de ticagrelor es de 87,5 L. Ticagrelor y su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas del plasma sanguíneo humano (> 99,0 %).

Biotransformación

CYP3A4 es la enzima principal responsable del metabolismo de ticagrelor y de la formación del metabolito activo, y su interacción con otros sustratos de CYP3A varía desde activación hasta inhibición.

El metabolito principal de ticagrelor es AR-C124910XX, también activo, como lo demuestra la unión in vitro a los receptores plaquetarios P2Y12 de ADP. La exposición sistémica al metabolito activo representa aproximadamente el 30–40 % de la exposición sistémica a ticagrelor.

Eliminación

La vía principal de eliminación de ticagrelor es el metabolismo hepático. Tras la administración de ticagrelor marcado con isótopo radiactivo, la excreción media de la marca radiactiva fue de aproximadamente el 84 % (57,8 % en heces y 26,5 % en orina). El contenido de ticagrelor y del metabolito activo en orina fue inferior al 1 % de la dosis. La vía principal de eliminación del metabolito activo es probablemente la secreción biliar. La semivida media (t1/2) media de ticagrelor fue de aproximadamente 7 horas y la del metabolito activo de 8,5 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, en pacientes ancianos (≥ 75 años) con SCA se observaron niveles más altos de exposición a ticagrelor (aproximadamente un 25 % más tanto para Cmax como para AUC) y al metabolito activo en comparación con pacientes más jóvenes. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Población pediátrica

Los datos sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia de células falciformes son limitados (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinamia»).

En el estudio HESTIA 3, pacientes de 2 a 18 años con peso corporal de ≥ 12 a ≤ 24 kg, > 24 a ≤ 48 kg y > 48 kg recibieron ticagrelor en forma de comprimidos masticables pediátricos de 15 mg en dosis de 15, 30 y 45 mg dos veces al día, respectivamente. Según el análisis farmacocinético en esta población, el valor medio del AUC de ticagrelor osciló entre 1095 ng*hora/ml y 1458 ng*hora/ml, y el valor medio de Cmax entre 143 ng/ml y 206 ng/ml en estado de equilibrio.

Sexo

Se observaron exposiciones más altas a ticagrelor y al metabolito activo en mujeres que en hombres. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes.

Alteraciones de la función renal

La exposición a ticagrelor fue aproximadamente un 20 % menor y la exposición al metabolito activo aproximadamente un 17 % mayor en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal.

En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis, los valores de AUC y Cmax de ticagrelor 90 mg, cuando se administró el medicamento en un día sin hemodiálisis, fueron un 38 % y un 51 % más altos, respectivamente, en comparación con los valores en pacientes con función renal normal. Un aumento similar en la exposición se observó cuando ticagrelor se administró inmediatamente antes de la diálisis (49 % y 61 %, respectivamente), lo que indica que ticagrelor no se elimina mediante diálisis. La exposición al metabolito activo aumentó en menor medida (AUC 13–14 % y Cmax 17–36 %). La inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) por ticagrelor no dependió de la diálisis en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal y fue similar a la observada en pacientes con función renal normal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática

La Cmax y el AUC de ticagrelor fueron un 12 % y un 23 % más altos, respectivamente, en pacientes con alteración hepática leve en comparación con voluntarios sanos, aunque el efecto farmacológico de ticagrelor fue similar en ambos grupos. No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración hepática leve. No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con alteración hepática grave; no hay datos sobre farmacocinética en pacientes con alteración hepática moderada. En pacientes con elevación moderada o marcada de uno o varios parámetros de función hepática en el valor basal, las concentraciones plasmáticas de ticagrelor fueron en promedio similares o ligeramente más altas en comparación con pacientes sin alteraciones basales. No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración hepática moderada (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Etnia

En pacientes de origen asiático, la biodisponibilidad media fue un 39 % mayor que en pacientes de raza caucásica. En pacientes de raza negra, la biodisponibilidad de ticagrelor fue un 18 % menor que en pacientes caucásicos. En estudios de farmacología clínica, la exposición (Cmax y AUC) a ticagrelor en japoneses fue aproximadamente un 40 % mayor (20 % después de corrección por peso corporal) que en caucásicos. La exposición al fármaco en pacientes de origen hispano o latinoamericano fue similar a la observada en pacientes caucásicos.

Características clínicas.

Indicaciones.

El uso del medicamento Alminda junto con ácido acetilsalicílico (AAS) está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con:

• síndrome coronario agudo (SCA) o
• infarto de miocardio (IM) en anamnesis y alto riesgo de eventos aterotrombóticos (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (véase la sección «Reacciones adversas»).
• Hemorragia patológica activa.
• Hemorragia intracraneal en anamnesis (véase la sección «Reacciones adversas»).
• Insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
• La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada, ya que su uso concomitante puede provocar un aumento significativo de la exposición al ticagrelor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

Ticagrelor es principalmente un sustrato del CYP3A4 y un inhibidor moderado del CYP3A4. Ticagrelor también es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y un inhibidor débil de la P-gp, y puede aumentar la exposición de los sustratos de la P-gp. Ticagrelor es un inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Efecto de medicamentos y otros agentes sobre ticagrelor

Inhibidores del CYP3A4

• Inhibidores potentes del CYP3A4: la administración concomitante de ketoconazol y ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx y del AUC de ticagrelor en 2,4 y 7,3 veces, respectivamente. La Cmáx y el AUC del metabolito activo disminuyeron en un 89 % y un 56 %, respectivamente. Se espera que otros inhibidores potentes del CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) tengan un efecto similar, por lo tanto, la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 con ticagrelor está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Inhibidores moderados del CYP3A4: la administración concomitante de diltiazem con ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx de ticagrelor en un 69 % y del AUC en 2,7 veces, así como una disminución de la Cmáx del metabolito activo en un 38 %, mientras que su AUC permaneció sin cambios. No se observó efecto del ticagrelor sobre los niveles plasmáticos de diltiazem. Se espera que otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina y fluconazol) tengan un efecto similar, por lo tanto, pueden administrarse concomitantemente con ticagrelor.
• Tras el consumo diario de grandes cantidades de zumo de pomelo (3 × 200 ml), se observó un aumento de la exposición al ticagrelor en 2 veces. No se espera que este aumento de la exposición tenga relevancia clínica para la mayoría de los pacientes.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de rifampicina con ticagrelor provocó una disminución de la Cmáx y del AUC de ticagrelor en un 73 % y un 86 %, respectivamente. La Cmáx del metabolito activo permaneció sin cambios, mientras que el AUC disminuyó en un 46 %. Se espera que otros inductores del CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) también provoquen una disminución de la exposición al ticagrelor. La administración concomitante de ticagrelor con inductores potentes del CYP3A puede provocar una disminución de la exposición y eficacia de ticagrelor, por lo tanto, no se recomienda su uso concomitante con ticagrelor.

Ciclosporina (inhibidor de la P-gp y del CYP3A)

La administración concomitante de ciclosporina (600 mg) y ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx y del AUC de ticagrelor en 2,3 y 2,8 veces, respectivamente. En presencia de ciclosporina, el AUC del metabolito activo aumentó en un 32 %, mientras que la Cmáx disminuyó en un 15 %.

No existen datos sobre la administración concomitante de ticagrelor con otras sustancias activas que también sean inhibidores potentes de la P-gp y moderados del CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, quinidina), que podrían provocar un aumento de la exposición al ticagrelor. Si no es posible evitar la combinación, la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse con precaución.

Otros

Los estudios de interacción farmacológica clínica mostraron que la administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina y AAS o desmopresina no afecta a la farmacocinética de ticagrelor o de su metabolito activo, ni a la agregación plaquetaria inducida por ADP, en comparación con la administración de ticagrelor solo. Cuando existan indicaciones clínicas, los medicamentos que afectan a la hemostasia deben administrarse con precaución en combinación con ticagrelor.

En pacientes con SCA que recibieron morfina, se observó un retraso y una reducción de la exposición de los inhibidores orales de P2Y12, incluyendo ticagrelor y sus metabolitos activos (reducción del efecto de ticagrelor en un 35 %). Esta interacción puede estar relacionada con una motilidad gastrointestinal reducida y podría aplicarse a otros opioides. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida, pero los datos indican una posible reducción de la eficacia de ticagrelor en pacientes que reciben ticagrelor y morfina simultáneamente. En pacientes con SCA a quienes no se puede posponer la administración de morfina y en quienes una inhibición rápida de P2Y12 es vital, podría considerarse la posibilidad de usar un inhibidor de P2Y12 con administración parenteral.

Efecto de ticagrelor sobre otros medicamentos

Medicamentos que se metabolizan mediante el CYP3A4

• Simvastatina: la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina aumentó la Cmáx de simvastatina en un 81 % y el AUC en un 56 %, así como la Cmáx del ácido simvastatínico en un 64 % y el AUC en un 52 % (en casos individuales se observó un aumento de 2–3 veces). La administración concomitante de ticagrelor con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día puede provocar efectos adversos de simvastatina, lo cual debe sopesarse frente al beneficio esperado. No se observó efecto de simvastatina sobre los niveles plasmáticos de ticagrelor. Ticagrelor puede tener un efecto similar sobre lovastatina. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina o lovastatina en dosis superiores a 40 mg.
• Atorvastatina: la administración concomitante de atorvastatina y ticagrelor aumentó la Cmáx del ácido atorvastatínico en un 23 % y el AUC en un 36 %. Un aumento similar de la Cmáx y del AUC se observó en todos los metabolitos del ácido atorvastatínico. Este aumento no se considera clínicamente relevante.
• No puede descartarse un efecto similar sobre otras estatinas que se metabolizan mediante el CYP3A4. Los participantes del estudio PLATO que recibieron ticagrelor tomaron diversas estatinas, y en el 93 % de estos pacientes no se presentaron problemas de seguridad relacionados con las estatinas.

Ticagrelor es un inhibidor débil del CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con sustratos del CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cisaprida o alcaloides del cornezuelo del centeno), ya que ticagrelor puede aumentar la exposición a estos medicamentos.

Sustratos de la P-gp (incluyendo digoxina y ciclosporina)

La administración concomitante de ticagrelor aumentó la Cmáx de digoxina en un 75 % y el AUC en un 28 %. Los niveles plasmáticos mínimos medios de digoxina aumentaron aproximadamente en un 30 % con la administración concomitante de ticagrelor, y en algunos casos se observó un aumento máximo de hasta 2 veces. En presencia de digoxina, la Cmáx y el AUC de ticagrelor y de su metabolito activo permanecieron sin cambios. Por lo tanto, cuando se administren concomitantemente medicamentos dependientes de la P-gp con un índice terapéutico estrecho, como digoxina y ticagrelor, se recomienda un monitoreo clínico y/o de laboratorio adecuado.

No se observó efecto de ticagrelor sobre la concentración sanguínea de ciclosporina. No se ha estudiado el efecto de ticagrelor sobre otros sustratos de la P-gp.

Medicamentos que se metabolizan mediante el CYP2C9

La administración concomitante de ticagrelor con tolbutamida no alteró los niveles plasmáticos de ninguno de los dos medicamentos, lo que indica que ticagrelor no es un inhibidor del CYP2C9, por lo tanto, es poco probable que el medicamento afecte al metabolismo mediado por CYP2C9 de medicamentos como warfarina y tolbutamida.

Rosuvastatina (sustrato de BCRP)

Se ha demostrado que ticagrelor aumenta la concentración de rosuvastatina, lo que a su vez puede provocar un aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Al administrar rosuvastatina, debe sopesarse el beneficio de la prevención de eventos cardiovasculares graves frente a los riesgos asociados con el aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina.

Anticonceptivos orales

La administración concomitante de ticagrelor con levonorgestrel y etinilestradiol aumentó la exposición a etinilestradiol en aproximadamente un 20 %, pero no alteró la farmacocinética de levonorgestrel. No se espera un efecto clínicamente relevante sobre la eficacia del anticonceptivo oral con la administración concomitante de levonorgestrel y etinilestradiol con ticagrelor.

Medicamentos que pueden provocar bradicardia

Dado que se han observado casos de asistolía ventricular predominantemente asintomática y bradicardia, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan provocar bradicardia (véase la sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron reacciones adversas (RA) clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o varios medicamentos que puedan provocar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes recibieron betabloqueantes simultáneamente, el 33 % bloqueadores de los canales de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina).

Otra terapia concomitante

Durante los estudios clínicos, ticagrelor se administró frecuentemente junto con AAS, inhibidores de la bomba de protones (IBP), estatinas, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) durante períodos prolongados, según lo requerido por las condiciones concomitantes de los pacientes; así como con heparina, heparina de bajo peso molecular e inhibidores intravenosos de GpIIb/IIIa durante períodos breves (véase la sección «Farmacodinámica»). No se observaron signos de interacciones adversas clínicamente significativas con estos medicamentos.

La administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina o desmopresina no afectó al tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), al tiempo de coagulación activado (TCA) ni a los resultados de la determinación cuantitativa del factor Xa. Sin embargo, debido a posibles interacciones farmacodinámicas, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan afectar a la hemostasia.

Debido a informes de hemorragias cutáneas patológicas asociadas con el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, paroxetina, sertralina y citalopram), se recomienda administrar ISRS con precaución junto con ticagrelor, ya que esto podría aumentar el riesgo de hemorragia.

Características de uso.

Riesgo de hemorragia

La administración de ticagrelor a pacientes con riesgo conocido de hemorragia debe valorarse cuidadosamente en función del beneficio del medicamento en la prevención de eventos aterotrombóticos (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). En caso de indicaciones clínicas, ticagrelor debe administrarse con precaución a los siguientes grupos de pacientes:

• Pacientes con predisposición a hemorragias (por ejemplo, debido a traumatismos recientes o intervenciones quirúrgicas, trastornos de la coagulación sanguínea, hemorragia gastrointestinal activa o reciente). La administración de ticagrelor está contraindicada en pacientes con hemorragia patológica activa, antecedentes de hemorragia intracraneal (HIC) y pacientes con disfunción hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Pacientes que simultáneamente (dentro de las 24 horas posteriores a la administración de ticagrelor) toman medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia (por ejemplo, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), anticoagulantes orales y/o agentes fibrinolíticos).

En dos estudios aleatorizados y controlados (TICO y TWILIGHT) con participación de pacientes con SCAC, que habían sido sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACPC) con implante de stent recubierto con fármaco, se demostró que la suspensión de AAS tras 3 meses de terapia antiplaquetaria dual con ticagrelor y AAS, y la continuación del tratamiento con ticagrelor como monoterapia durante 9 y 12 meses respectivamente, conduce a una reducción del riesgo de hemorragia sin un aumento observado del riesgo de eventos cardiovasculares adversos graves en comparación con el riesgo cuando se continúa la terapia antiplaquetaria dual. La decisión de suspender AAS tras 3 meses y continuar con la monoterapia antiplaquetaria con ticagrelor durante 9 meses en pacientes con alto riesgo de hemorragia debe basarse en una evaluación clínica que considere el riesgo de hemorragia frente al riesgo de complicaciones trombóticas (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La transfusión de concentrado de plaquetas no contrarrestó el efecto antiplaquetario de ticagrelor en voluntarios sanos y probablemente no será eficaz para tratar a pacientes con hemorragia. Dado que la administración concomitante de ticagrelor con desmopresina no redujo el tiempo de sangrado según el método del parche, es poco probable que la desmopresina sea eficaz para tratar la hemorragia clínica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

La administración de agentes antifibrinolíticos (ácido aminocaprólico o ácido tranexámico) y/o factor VIIa recombinante puede aumentar la hemostasia. La administración de ticagrelor puede reiniciarse una vez que se haya identificado y controlado la causa de la hemorragia.

Intervención quirúrgica

Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos y dentistas que están tomando ticagrelor antes de planificar cualquier intervención quirúrgica y antes de tomar cualquier nuevo medicamento.

En el estudio PLATO, en pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria (CABG), la incidencia de hemorragias fue mayor en el grupo de ticagrelor que en el grupo de clopidogrel cuando la terapia se suspendió 1 día antes de la cirugía, pero las hemorragias mayores se observaron con la misma frecuencia que en el grupo de clopidogrel cuando la terapia se suspendió 2 o más días antes de la intervención quirúrgica (véase la sección «Reacciones adversas»). Si un paciente requiere una intervención quirúrgica programada y el efecto antiplaquetario es indeseable, la administración de ticagrelor debe suspenderse 5 días antes de la cirugía (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico

Los pacientes con SCAC que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico pueden ser tratados con ticagrelor hasta 12 meses (estudio PLATO).

El estudio PEGASUS no incluyó pacientes con infarto de miocardio (IM) en anamnesis que hubieran sufrido un accidente cerebrovascular isquémico. Por lo tanto, debido a la falta de datos, no se recomienda el tratamiento por más de un año en estos pacientes.

Alteración de la función hepática

La administración de ticagrelor está contraindicada en pacientes con disfunción hepática grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»). La experiencia con ticagrelor en pacientes con alteración hepática moderada es limitada, por lo que se recomienda administrar el medicamento con precaución en estos pacientes (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Pacientes con riesgo de bradicardia

Mediante el monitoreo Holter del ECG, se observó un aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular predominantemente asintomática durante el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel. Los pacientes con riesgo elevado de bradicardia (por ejemplo, pacientes sin marcapasos con síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o síncope debido a bradicardia) no fueron incluidos en los estudios principales que evaluaron la seguridad y eficacia de ticagrelor. Por lo tanto, debido a la experiencia clínica limitada, ticagrelor debe administrarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).

La administración concomitante de ticagrelor con medicamentos que pueden provocar bradicardia requiere precaución. Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron signos de reacciones adversas (RA) clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que pueden provocar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes tomaban betabloqueantes, el 33 % bloqueadores del canal de calcio diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Durante un estudio complementario Holter dentro del estudio PLATO, los episodios de asistolía ventricular de ≥ 3 segundos durante la fase aguda del SCAC se observaron con mayor frecuencia con ticagrelor que con clopidogrel. El aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular detectados mediante monitoreo Holter con ticagrelor fue más pronunciado en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) que en la población general del estudio durante la fase aguda del SCAC, pero esta diferencia ya no se observó después de un mes de tratamiento con ticagrelor o en comparación con clopidogrel. No se observaron consecuencias adversas clínicas relacionadas con esta diferencia (incluyendo síncope o necesidad de implante de marcapasos) en esta población de pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de bradiarritmias y bloqueo auriculoventricular en pacientes que tomaban ticagrelor, principalmente en pacientes con SCAC, en quienes la isquemia cardíaca y el uso de medicamentos concomitantes que reducen la frecuencia cardíaca o afectan la conducción cardíaca son factores potenciales que complican la evolución de la enfermedad. Antes de corregir el tratamiento, se debe evaluar el estado clínico del paciente y los medicamentos concomitantes como posibles causas.

Disnea

Se ha observado disnea en pacientes que recibieron ticagrelor. La disnea generalmente fue leve o moderada y a menudo desapareció sin necesidad de interrumpir el tratamiento. En pacientes con asma bronquial (AB)/enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el riesgo absoluto de desarrollar disnea con ticagrelor puede estar aumentado. Se debe administrar ticagrelor con precaución a pacientes con antecedentes de AB y/o EPOC. El mecanismo de este fenómeno no está esclarecido. Si un paciente presenta aparición, mayor duración o empeoramiento de disnea, se debe realizar una evaluación completa y, en caso de intolerancia al medicamento, se debe interrumpir el tratamiento con ticagrelor. Para información detallada, véase la sección «Reacciones adversas».

Apnea central del sueño

Se han notificado casos de apnea central del sueño, incluyendo respiración de Cheyne-Stokes, durante el período poscomercialización en pacientes que tomaban ticagrelor. Si se sospecha apnea central del sueño, se debe considerar la posibilidad de una evaluación clínica adicional.

Aumento de los niveles de creatinina

Durante el tratamiento con ticagrelor, pueden aumentar los niveles de creatinina. El mecanismo de este fenómeno no está esclarecido. Se debe evaluar la función renal según las normas de la práctica médica. En pacientes con SCAC se recomienda también evaluar la función renal un mes después del inicio del tratamiento con ticagrelor, prestando especial atención a pacientes de ≥ 75 años, pacientes con disfunción renal moderada/grave y aquellos que toman simultáneamente ARA-II.

Aumento de los niveles de ácido úrico

Durante el tratamiento con ticagrelor puede ocurrir hiperuricemia (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe tener precaución al tratar pacientes con hiperuricemia o artritis gotosa en anamnesis. No se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con nefropatía por ácido úrico.

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTT)

Durante el uso de ticagrelor, se han notificado muy raramente casos de trombocitopenia trombótica trombótica (TTT), caracterizada por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, asociada con hallazgos neurológicos, disfunción renal o fiebre. La TTT es un estado potencialmente letal que requiere tratamiento inmediato con plasmaféresis.

Efecto sobre los resultados del análisis de función plaquetaria para el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina (TIH)

En la prueba de activación plaquetaria inducida por heparina (PAIH), utilizada para diagnosticar la TIH, los anticuerpos contra el complejo factor plaquetario 4/heparina en el suero del paciente activan las plaquetas de donantes sanos en presencia de heparina.

En pacientes que recibieron ticagrelor, se han notificado resultados falsos negativos en pruebas de función plaquetaria (incluyendo la prueba PAIH y otras) para el diagnóstico de TIH. Esto se debe a la inhibición por ticagrelor de los receptores P2Y12 en plaquetas de donantes sanos en la prueba con suero/plasma del paciente. Para la interpretación de los resultados del análisis de función plaquetaria en el diagnóstico de TIH, es necesaria la información sobre el tratamiento concomitante con ticagrelor.

En pacientes que desarrollen TIH, se debe evaluar la relación beneficio/riesgo de continuar el tratamiento con ticagrelor, considerando tanto el estado protrombótico de la TIH como el riesgo aumentado de hemorragia con el tratamiento concomitante con anticoagulantes y ticagrelor.

Otro

Debido a la dependencia entre la dosis de mantenimiento de AAS y la eficacia relativa de ticagrelor en comparación con clopidogrel observada en el estudio PLATO, no se recomienda la administración concomitante de ticagrelor y dosis altas de mantenimiento de AAS (> 300 mg) (véase la sección «Farmacodinámica»).

El medicamento Alminda contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Suspensión prematura del tratamiento

La suspensión prematura de cualquier agente antiplaquetario, incluyendo el medicamento Alminda, puede aumentar el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por lo tanto, debe evitarse la suspensión prematura del tratamiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el tratamiento con ticagrelor.

Embarazo

No existen o son limitados los datos sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. Ticagrelor no se recomienda durante el embarazo.

Lactancia

Los datos de estudios farmacodinámicos/toxicológicos en animales indican que ticagrelor y su metabolito activo se excretan en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión sobre la suspensión de la lactancia o la suspensión/rechazo del tratamiento con ticagrelor debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Función reproductiva

Ticagrelor no afectó la fertilidad de machos ni hembras en estudios en animales.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas

Ticagrelor no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas. Se han notificado casos de mareo y confusión durante el tratamiento con ticagrelor. Por lo tanto, los pacientes que presenten estos síntomas deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con máquinas.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

A los pacientes que toman el medicamento Alminda se les debe administrar también diariamente AAS en dosis de mantenimiento de 75–150 mg, salvo que existan contraindicaciones específicas para ello.

Síndrome coronario agudo

El tratamiento con el medicamento Alminda debe iniciarse con una dosis de carga única de 180 mg (dos tabletas de 90 mg) y posteriormente continuar con 90 mg dos veces al día. La duración recomendada del tratamiento con Alminda a la dosis de 90 mg en pacientes con SCA es de 12 meses, en ausencia de indicaciones clínicas para la interrupción prematura del tratamiento (véase la sección «Farmacodinámica»).

La interrupción del tratamiento con AAS puede considerarse a los 3 meses en pacientes con SCA que han sido sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) y que presentan un riesgo elevado de hemorragia. En tal caso, debe continuarse la monoterapia antiagregante con ticagrelor durante 9 meses (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Infarto de miocardio previo

La dosis recomendada del medicamento Alminda en pacientes con infarto de miocardio previo (ocurrido al menos un año antes) y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, cuando se requiere un tratamiento prolongado, es de 60 mg dos veces al día (véase la sección «Farmacodinámica»). En pacientes con SCA y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, el tratamiento puede iniciarse sin interrupción, como continuación de la terapia tras el tratamiento inicial con Alminda 90 mg u otro inhibidor del receptor de la adenosindifosfato (ADP), que haya durado un año. El tratamiento también puede iniciarse durante el período comprendido entre los 2 años posteriores al infarto de miocardio o dentro del año siguiente al final del tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de ticagrelor cuando el tratamiento se prolonga más allá de los 3 años son limitados.

En caso de necesidad de cambio desde otro medicamento al medicamento Alminda, la primera dosis de Alminda debe tomarse 24 horas después de la última dosis del otro medicamento antiagregante.

Olvido de la dosis

Debe evitarse el olvido de las dosis del medicamento. Si un paciente olvida tomar una dosis de Alminda, debe tomar únicamente una tableta (la siguiente dosis) en el momento programado.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteraciones renales

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteraciones hepáticas

No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con alteración hepática grave; por lo tanto, su uso está contraindicado en estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»). La información sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática moderada es limitada. No se recomienda ajuste de dosis, pero debe usarse ticagrelor con precaución (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacocinética»). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Para administración oral.

El medicamento Alminda puede administrarse independientemente de las comidas.

En pacientes que no puedan tragar la tableta entera, esta puede triturarse hasta convertirla en polvo, mezclarse con media taza de agua y beberse inmediatamente. La taza debe enjuagarse con otra media taza de agua, que también debe beberse. La mezcla también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica (SN8 o mayor). Es importante enjuagar la sonda nasogástrica con agua tras la administración de la mezcla.

Niños

La seguridad y eficacia de ticagrelor en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

No existen datos relevantes sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia falciforme (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis.

Ticagrelor es bien tolerado en dosis únicas de hasta 900 mg. La toxicidad gastrointestinal fue la limitante de dosis en estudios con dosis únicas crecientes. Otros efectos adversos clínicamente relevantes que podrían presentarse en caso de sobredosis son disnea y episodios de asistolía ventricular (véase la sección «Efectos adversos»).

En caso de sobredosis, podrían presentarse los efectos adversos potenciales mencionados anteriormente; por lo tanto, debe considerarse el monitoreo con ECG.

Hasta la fecha, no se conoce un antídoto específico para ticagrelor; ticagrelor no se elimina mediante diálisis (véase la sección «Farmacocinética»). El tratamiento de la sobredosis debe realizarse de acuerdo con los estándares locales de práctica médica. El resultado esperado de una sobredosis de ticagrelor es un aumento de la duración del riesgo de hemorragia debido a la inhibición plaquetaria. Es poco probable que la transfusión de concentrado de plaquetas sea un método eficaz para tratar a pacientes con hemorragia (véase la sección «Instrucciones de uso»). En caso de hemorragia, deben adoptarse otras medidas de soporte adecuadas.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad de ticagrelor se evaluó en dos estudios clínicos amplios de Fase III diseñados para evaluar los resultados del tratamiento (el estudio PLATO y el estudio PEGASUS), en los que participaron más de 39 000 pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).

En el estudio PLATO, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron clopidogrel (7,4 % frente a 5,4 %). En el estudio PEGASUS, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron solo AAS (16,1 % con ticagrelor a la dosis de 60 mg junto con AAS frente a 8,5 % con AAS solo). Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes tratados con ticagrelor fueron hemorragia y disnea (véase la sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación se identificaron durante estudios clínicos o se notificaron durante la utilización poscomercialización de ticagrelor (tabla 3).

Las reacciones adversas se presentan por clasificaciones de sistemas de órganos según el Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria (MedDRA). Dentro de cada clasificación de sistemas de órganos, las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3. Reacciones adversas por frecuencia y clasificación de sistemas de órganos

a Por ejemplo, hemorragia debida a un tumor maligno de la vejiga urinaria, estómago o intestino grueso.

b Por ejemplo, mayor tendencia a la aparición de moretones, hematoma espontáneo, diatesis hemorrágica.

c Detectado durante el período poscomercialización.

d La frecuencia se ha establecido en base a datos de laboratorio (aumento del nivel de ácido úrico > límite superior normal desde un nivel basal inferior al rango normal o dentro del mismo; aumento del nivel de creatinina > 50 % respecto al nivel basal) y no refleja la frecuencia de notificación de eventos adversos.

e Por ejemplo, hemorragia conjuntival, retiniana o hemorragia intraocular.

f Por ejemplo, epistaxis, hemoptisis.

g Por ejemplo, sangrado de encías, sangrado rectal, hemorragia por úlcera gástrica.

h Por ejemplo, equimosis, hemorragia cutánea, petequias.

i Por ejemplo, hemartrosis, hemorragia muscular.

j Por ejemplo, hematuria, cistitis hemorrágica.

k Por ejemplo, sangrado vaginal, hematospermia, sangrado posmenopáusico.

l Por ejemplo, contusión, hematoma traumático, hemorragia traumática.

m Es decir, hemorragias intracraneales espontáneas, relacionadas con procedimientos o traumáticas.

Descripción de reacciones adversas individuales

Hemorragias

Casos de hemorragia en el estudio PLATO

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PLATO se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4. Análisis del número total de casos de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier durante 12 meses (PLATO)

Definición de los tipos de hemorragia:

Hemorragias mayores fatales/potencialmente mortales: clínicamente evidentes, con una disminución del nivel de hemoglobina > 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de eritrocitos o fatales, o intracraneales, o intracardíacas con taponamiento cardíaco, o asociadas a shock hipovolémico o grave hipotensión arterial que requiera el uso de fármacos vasoactivos o intervención quirúrgica.

Otras hemorragias mayores: clínicamente evidentes, con una disminución del nivel de hemoglobina entre 30 y 50 g/l o transfusión de 2-3 unidades de concentrado de eritrocitos o que conduzcan a una pérdida permanente de capacidad funcional.

Hemorragias menores: que requieran intervención médica para detener o tratar la hemorragia.

Hemorragias mayores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes, con una disminución del nivel de hemoglobina > 50 g/l o hemorragia intracraneal (HIC).

Hemorragias menores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes, con una disminución del nivel de hemoglobina entre 30 y 50 g/l.

* Valor p calculado mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el grupo de tratamiento como único factor de interés.

El ticagrelor y el clopidogrel no mostraron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores fatales/potencialmente mortales según los criterios PLATO, en el número total de hemorragias mayores según los criterios PLATO, ni en la frecuencia de hemorragias mayores o menores según los criterios TIMI. Sin embargo, la frecuencia de hemorragias mayores y menores combinadas según los criterios PLATO fue mayor en el grupo tratado con ticagrelor en comparación con el grupo tratado con clopidogrel. Algunos pacientes del estudio PLATO presentaron hemorragias fatales: 20 (0,2 %) en el grupo de ticagrelor y 23 (0,3 %) en el grupo de clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

La edad, el sexo, el peso corporal, la raza del paciente, la región geográfica de residencia, las enfermedades concomitantes, el tratamiento simultáneo y los antecedentes médicos, incluyendo antecedentes de accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT), no fueron factores predictivos para la frecuencia total de hemorragias ni para la frecuencia de hemorragias mayores en el estudio PLATO no relacionadas con procedimientos. Por lo tanto, ningún grupo fue identificado como de mayor riesgo de hemorragia de algún tipo.

Hemorragias relacionadas con la cirugía de derivación aortocoronaria (CABG): en el estudio PLATO, el 42 % de los 1584 pacientes (12 % de la cohorte) que se sometieron a una cirugía de derivación aortocoronaria (CABG) presentaron una hemorragia mayor fatal/potencialmente mortal según los criterios del estudio PLATO, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos terapéuticos. Seis pacientes de cada grupo de tratamiento sufrieron una hemorragia fatal relacionada con la CABG (véase la sección «Precauciones de uso»).

Hemorragias no relacionadas con CABG y hemorragias no relacionadas con procedimientos: el ticagrelor y el clopidogrel no mostraron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores fatales/potencialmente mortales no relacionadas con CABG según los criterios del estudio PLATO, pero la frecuencia total de hemorragias mayores según los criterios PLATO, la frecuencia de hemorragias mayores según los criterios TIMI y la frecuencia total de hemorragias mayores y menores combinadas según los criterios TIMI fueron mayores en el grupo tratado con ticagrelor. De forma similar, al excluir todas las hemorragias relacionadas con procedimientos, la frecuencia fue mayor en el grupo tratado con ticagrelor en comparación con el grupo tratado con clopidogrel (tabla 5). La interrupción del tratamiento debido a hemorragias no relacionadas con procedimientos fue más frecuente en el grupo tratado con ticagrelor (2,9 %) que con clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Hemorragia intracraneal (HIC): con el uso de ticagrelor se observaron más HIC no relacionadas con procedimientos (n = 27 hemorragias en 26 pacientes, 0,3 %) que con clopidogrel (n = 14 hemorragias, 0,2 %), de las cuales 11 hemorragias en el grupo de ticagrelor y 1 en el grupo de clopidogrel fueron fatales. No hubo diferencias en la frecuencia total de hemorragias fatales.

Casos de hemorragia en el estudio PEGASUS

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PEGASUS se presentan en la tabla 5.

Tabla 5. Análisis del número total de eventos de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier durante 36 meses (PEGASUS)

Definición del tipo de sangrado:

Sangrado mayor según los criterios de TIMI: sangrado fatal o cualquier tipo de hemorragia intracraneal (HIC), o hemorragia asociada con manifestaciones clínicas, relacionada con una disminución del nivel de hemoglobina (Hb) ≥ 50 g/l, o, si no están disponibles los valores de Hb, con una reducción del hematocrito (Ht) en un 15 %.

Sangrado fatal: caso de sangrado que directamente condujo a la muerte dentro de los 7 días siguientes.

HIC: hemorragia intracraneal.

Otros sangrados mayores según los criterios de TIMI: sangrados mayores no fatales no relacionados con HIC según los criterios de TIMI.

Sangrado menor según los criterios de TIMI: clínicamente evidente, con una reducción del nivel de Hb entre 30 y 50 g/l.

Aquellos que requieren asistencia médica según los criterios de TIMI: requieren intervención, conducen a hospitalización o requieren evaluación médica.

Sangrado mayor o potencialmente mortal según los criterios de PLATO: sangrado fatal o cualquier tipo de HIC, o sangrado intracardiaco con taponamiento cardíaco o con hipovolemia o shock hipovolémico o hipotensión arterial aguda que requiera el uso de fármacos vasopresores o inotrópicos o intervención quirúrgica, o clínicamente evidente con una reducción del nivel de Hb de 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de eritrocitos.

Otros sangrados mayores según los criterios de PLATO: aquellos que conducen a una pérdida permanente de capacidad funcional, o clínicamente evidente con una reducción del nivel de Hb entre 30 y 50 g/l, o transfusión de 2–3 unidades de concentrado de eritrocitos.

Sangrado menor según los criterios de PLATO: requiere intervención médica para detener o tratar el sangrado.

En el estudio PEGASUS, los sangrados mayores (TIMI) se observaron con mayor frecuencia en el grupo tratado con ticagrelor a la dosis de 60 mg dos veces al día en comparación con el grupo tratado solo con AAS. No se observó un aumento del riesgo de sangrado fatal; además, se observó solo un ligero incremento en la frecuencia de HIC en comparación con el tratamiento solo con AAS. Hubo varios casos de sangrado fatal en el estudio: 11 (0,3 %) con ticagrelor a la dosis de 60 mg y 12 (0,3 %) con AAS únicamente. El aumento observado en el riesgo de sangrado mayor (TIMI) con ticagrelor a la dosis de 60 mg se debió principalmente a una mayor frecuencia de otros sangrados mayores, entre los cuales predominaron los casos clasificados como trastornos gastrointestinales.

Una tendencia al aumento de la frecuencia de sangrado, similar a la observada para sangrados mayores según los criterios de TIMI, también se observó para sangrados mayores o menores según los criterios de TIMI, así como para sangrados mayores según los criterios de PLATO y para sangrados mayores o menores según los criterios de PLATO (véase la tabla 5). La interrupción prematura del tratamiento debido a sangrados fue más frecuente con ticagrelor a la dosis de 60 mg que con AAS únicamente (6,2 % frente a 1,5 %, respectivamente). La mayoría de estos sangrados fueron menos graves (clasificados según TIMI como aquellos que requieren asistencia médica), por ejemplo: epistaxis, aparición de equimosis y hematomas.

El perfil de sangrado con ticagrelor a la dosis de 60 mg fue similar en todos los subgrupos predefinidos (por ejemplo, por edad, sexo, peso corporal, raza del paciente, región geográfica de residencia, condiciones concomitantes, tratamiento simultáneo con otros medicamentos y antecedentes médicos) respecto a los sangrados mayores según los criterios de TIMI, sangrados mayores o menores según los criterios de TIMI y sangrados mayores según los criterios de PLATO.

Hemorragia intracraneal (HIC): las HIC espontáneas con ticagrelor a la dosis de 60 mg y con AAS únicamente se observaron con frecuencia similar (n = 13, 0,2 % en ambos grupos de tratamiento). Las HIC traumáticas y relacionadas con procedimientos ocurrieron ligeramente con mayor frecuencia con ticagrelor a la dosis de 60 mg (n = 15, 0,2 %) que con AAS únicamente (n = 10, 0,1 %). Se observaron 6 casos fatales de HIC con ticagrelor a la dosis de 60 mg y 5 casos fatales de HIC con AAS únicamente. La frecuencia de HIC fue baja en ambos grupos de tratamiento, considerando la importante morbilidad concomitante y los factores de riesgo cardiovasculares en la población estudiada.

Disnea

Los pacientes tratados con el medicamento Alminda informaron disnea y sensación de falta de aire. En el estudio PLATO, esta reacción adversa (RA), como disnea (disnea, disnea en reposo, disnea con esfuerzo físico, disnea paroxística nocturna y disnea nocturna), se observó globalmente en el 13,8 % de los pacientes tratados con ticagrelor y en el 7,8 % de los pacientes tratados con clopidogrel. En el estudio PLATO, en el 2,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor y en el 0,6 % de los pacientes que recibieron clopidogrel, los investigadores consideraron que la disnea estaba relacionada con el tratamiento; algunos de estos casos fueron graves (0,14 % en el grupo de ticagrelor; 0,02 % en el grupo de clopidogrel) (véase la sección «Instrucciones de uso»). Los síntomas de disnea fueron en su mayoría leves o moderados; en la mayoría de los casos se informó de un episodio aislado que ocurrió poco después del inicio del tratamiento.

En comparación con los pacientes que reciben clopidogrel, los pacientes con EPOC/asma que reciben ticagrelor pueden tener un riesgo aumentado de presentar casos no graves de disnea (3,29 % con ticagrelor frente a 0,53 % con clopidogrel) y casos graves de disnea (0,38 % con ticagrelor frente a 0,00 % con clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor que en la población general del estudio PLATO. Ticagrelor debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de asma y/o EPOC (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Aproximadamente el 30 % de los episodios de disnea desaparecieron dentro de los 7 días. El estudio PLATO incluyó pacientes con enfermedades como insuficiencia cardíaca congestiva, EPOC o asma bronquial al inicio del estudio; estos pacientes, así como los pacientes de edad avanzada, tuvieron mayor predisposición al desarrollo de disnea. El 0,9 % de los pacientes que recibieron ticagrelor interrumpieron prematuramente el tratamiento con el medicamento en estudio debido a disnea, en comparación con el 0,1 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. La mayor frecuencia de disnea con ticagrelor no está relacionada con el desarrollo de una nueva enfermedad cardiaca o pulmonar ni con la exacerbación de una enfermedad preexistente (véase la sección «Instrucciones de uso»). Ticagrelor no afecta los resultados de las pruebas de función pulmonar.

En el estudio PEGASUS, la disnea se observó en el 14,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor a la dosis de 60 mg dos veces al día y en el 5,5 % de los pacientes que recibieron solo AAS. Como en el estudio PLATO, en la mayoría de los casos la disnea fue leve o moderada (véase la sección «Instrucciones de uso»). Los pacientes con disnea fueron generalmente de edad avanzada y tenían antecedentes de disnea, EPOC o asma bronquial al inicio del estudio.

Datos de laboratorio

Aumento del nivel de ácido úrico: en el estudio PLATO, la concentración de ácido úrico aumentó por encima del límite superior de lo normal en el 22 % de los pacientes que recibieron ticagrelor, en comparación con el 13 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. Los valores correspondientes en el estudio PEGASUS fueron 9,1 %, 8,8 % y 5,5 % con ticagrelor a las dosis de 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. El nivel medio de ácido úrico en suero aumentó aproximadamente un 15 % con ticagrelor, en comparación con un aumento de aproximadamente 7,5 % con clopidogrel; tras la interrupción del tratamiento, el nivel disminuyó aproximadamente un 7 % con ticagrelor, pero no disminuyó con clopidogrel. En el estudio PEGASUS, se observó un aumento reversible del nivel medio de ácido úrico en suero del 6,3 % y 5,6 % con ticagrelor a las dosis de 90 mg y 60 mg, respectivamente, en comparación con una disminución del 1,5 % en el grupo placebo. En el estudio PLATO, la frecuencia de artritis gotosa fue del 0,2 % con ticagrelor y del 0,1 % con clopidogrel. Los valores correspondientes para gota/artritis gotosa en el estudio PEGASUS fueron 1,6 %, 1,5 % y 1,1 % en los grupos de ticagrelor a las dosis de 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster. 1 o 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

AstraZeneca AB / AstraZeneca AB.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Suecia / Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.