Alminda

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ALMINDA (ALMINDA)

Skład:

substancja czynna: tikagrelor (ticagrelor);

1 tabletka powlekana zawiera 90 mg tikagreloru;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), wapnia hydrogofosforan, sodowa skrobioglikolan (typ A), hydroksypropyloceluloza, stearyna magnezu, hydroksypropylometyloceluloza 2910, dwutlenek tytanu (E 171), talk, polietylenoglikol 400, tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe, żółte tabletki powlekane z grawerunkiem po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środek przeciwzakrzepowy. Inhibitory agregacji płytek krwi, inne niż heparyna. Kod ATC B01A C24.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Lek Alminda zawiera tykagrelor, który należy do klasy chemicznej cyklopentylotriazolopiryminidynów (CPTP) i jest doustnym, selektywnym, bezpośrednim antagonistą receptora P2Y12 działającym odwracalnie, zapobiegającym ADP (adenozynodifosforan)-zależnej aktywacji i agregacji płytek krwi poprzez blokadę receptora P2Y12. Tykagrelor nie zapobiega wiązaniu się ADP, lecz wiążąc się z receptorem P2Y12, przeszkadza w przekazywaniu sygnału indukowanego przez ADP. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i/lub rozwoju powikłań trombotycznych miażdżycy, hamowanie ich funkcji, jak wykazano, zmniejsza ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (SN), takich jak śmierć, zawał mięśnia serca (ZM) lub udar mózgu.

Tykagrelor zwiększa również lokalne stężenia endogennego adenozyny poprzez hamowanie transporterów nukleozydowych typu 1 (ENT-1).

Tykagrelor nasila efekty wywołane adenozyną u zdrowych osób oraz u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW): wazodylatację (określaną jako zwiększenie przepływu krwi przez tętnice wieńcowe u zdrowych ochotników i pacjentów z OZW; ból głowy), hamowanie funkcji płytek krwi (w ludzkiej krwi pełnej in vitro) oraz duszność. Jednakże związek pomiędzy obserwowanym wzrostem stężenia adenozyny a wynikami klinicznymi (np. zachorowalność, śmiertelność) nie został jednoznacznie ustalony.

Efekty farmakodynamiczne

Początek działania

U pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca (CNS), którzy otrzymywali kwas acetylosalicylowy (ASA), efekt farmakologiczny tykagreloru pojawiał się szybko – średni wskaźnik hamowania agregacji płytek krwi (HAP) po 0,5 godziny od podania dawki załadunkowej 180 mg wynosił około 41%. Maksymalny efekt HAP na poziomie 89% osiągany był po 2–4 godzinach od podania dawki i utrzymywał się przez 2–8 godzin. U 90% pacjentów ostateczny wskaźnik HAP po 2 godzinach od podania dawki wynosił >70%.

Koniec działania

W przypadku planowanej operacji aortalno-wieńcowej (CABG), ryzyko krwawienia u pacjentów przyjmujących tykagrelor jest zwiększone w porównaniu z pacjentami przyjmującymi klopidogrel, jeśli leczenie zostało przerwane mniej niż 96 godzin przed zabiegiem.

Dane dotyczące przejścia z jednego leku na inny

Zamiana klopidogrelu w dawce 75 mg na tykagrelor w dawce 90 mg dwa razy dziennie prowadzi do bezwzględnego wzrostu HAP o 26,4%, natomiast zmiana tykagreloru na klopidogrel prowadzi do bezwzględnego spadku HAP o 24,5%. Pacjenci mogą być przełączani z klopidogrelu na tykagrelor bez przerwy w działaniu antyagregacyjnym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tykagreloru pochodzą z dwóch badań klinicznych III fazy:

• Badanie PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – inhibicja płytek krwi i wyniki dla pacjentów], w którym porównywano tykagrelor z klopidogrelem w połączeniu z ASA i inną standardową terapią.
• Badanie PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Profilaktyka wtórnych zdarzeń trombotycznych u pacjentów z OZW z grupy wysokiego ryzyka za pomocą tykagreloru], w którym porównywano tykagrelor w połączeniu z ASA z samym ASA.

Badanie PLATO (ostry zespół wieńcowy)

W badaniu PLATO wzięło udział 18624 pacjentów z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (NDP), zawału mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST (ZM bez uniesienia ST) lub zawału mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST (ZM z uniesieniem ST) w ciągu ostatnich 24 godzin, leczonych lekowo lub za pomocą inwazyjnej interwencji wieńcowej (PCI) lub CABG.

Skuteczność kliniczna

Na tle codziennego przyjmowania ASA, stosowanie tykagreloru w dawce 90 mg dwa razy dziennie okazało się bardziej skuteczne niż klopidogrel w dawce 75 mg raz dziennie w zapobieganiu pierwotnej złożonej punktowi końcowemu (PZPK), obejmującej śmierć sercowo-naczyniową, zawał mięśnia serca (ZM) lub udar mózgu, z różnicą w częstości występowania śmierci sercowo-naczyniowej i ZM. Pacjenci otrzymywali dawkę załadunkową 300 mg klopidogrelu (w przypadku PCI – możliwe 600 mg) lub 180 mg tykagreloru.

Efekt osiągany był szybko, z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka (BZR) o 0,6% po 30 dniach i względnym zmniejszeniem ryzyka (WZR) o 12% po tym czasie, utrzymując się przez cały 12-miesięczny okres leczenia, przy czym bezwzględne ryzyko zmniejszyło się o 1,9% w ciągu roku, a względne – o 16%. Wskazuje to na korzyści z leczenia tykagrelorem w dawce 90 mg dwa razy dziennie przez 12 miesięcy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Leczenie 54 pacjentów z OZW tykagrelorem zamiast klopidogrelem pozwala zapobiec jednemu zdarzeniu aterotrombotycznemu; leczenie tykagrelorem 91 pacjentów pozwala zapobiec jednej śmierci sercowo-naczyniowej (patrz rysunek 1 i tabela 4).

Większa skuteczność tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie zależała od masy ciała czy płci pacjenta, obecności cukrzycy, przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA) lub niekrwotocznego udaru mózgu, rewaskularyzacji ani współlekowania lekami, w tym heparynami, inhibitorami GpIIb/IIIa i inhibitorami pompy protonowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Skuteczność nie zależała od wybranej metody leczenia w momencie randomizacji (inwazyjnej czy lekowej), zarówno u pacjentów z NDP i ZM bez uniesienia ST, jak i u pacjentów z ZM z uniesieniem ST.

Stosunek ryzyka (SR) dla PZPK wskazywał na korzyści z tykagreloru w innych krajach świata poza Ameryką Północną, która stanowiła około 10% całej populacji badawczej (p-wartość = 0,045). Analiza poszukująca sugeruje możliwą interakcję z dawką ASA, ponieważ zwiększenie dawki ASA wiązało się ze zmniejszeniem skuteczności tykagreloru. Dawkę ASA do stałego codziennego stosowania w połączeniu z tykagrelorem należy ustalić w zakresie 75–150 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Na rysunku 1 przedstawiono oszacowanie ryzyka pierwszego wystąpienia dowolnego zdarzenia w złożonej punktowi końcowej skuteczności.

Rys. 1. Analiza pierwotnej klinicznej złożonej punkty końcowej skuteczności obejmującej śmierć sercowo-naczyniową, ZM i udar mózgu (badanie PLATO)

Tykagrelor zmniejszał częstość występowania zdarzeń w pierwotnej złożonej punkcie końcowej w porównaniu z klopidogrelem zarówno w populacji NDP/ZM bez uniesienia ST, jak i w populacji ZM z uniesieniem ST (tabela 1). W związku z tym lek Alminda w dawce 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z niskimi dawkami ASA można stosować pacjentom z OZW (niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST [NSTEMI] lub zawał mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST [STEMI]), w tym pacjentom otrzymującym standardowe leczenie farmakologiczne oraz tym, u których wykonano inwazyjną interwencję wieńcową (PCI) lub operację aortalno-wieńcową (CABG).

Tabela 1. Analiza pierwotnej i wtórnej punkty końcowej skuteczności (badanie PLATO)

aARR – zmniejszenie ryzyka absolutnego; RRR – zmniejszenie ryzyka względnego = (1-stosunek ryzyka) × 100 %. Ujemna wartość RRR wskazuje na zwiększenie wskaźnika ryzyka względnego.

b Z wyłączeniem postaci bezobjawowej zawału serca (ZS).

cSRI – poważna nawracająca ischemia; RI – nawracająca ischemia; TIA – przemijające ataki niedokrwienne; ATP – zdarzenie tętnicze trombotyczne. Całkowita liczba przypadków ZS obejmuje przypadki bezobjawowego ZS; data zgłoszenia zdarzenia ustalona jako data wystąpienia zdarzenia.

d Poziom istotności nominalnej; wszystkie inne formalnie istotne statystycznie wyniki zgodnie z wcześniej ustalonym testowaniem wielostopniowym.

Dodatek genetyczny badania PLATO

Genotypowanie 10285 pacjentów pod kątem CYP2C19 i ABCB1 w badaniu PLATO potwierdziło związek między grupami genotypowymi a wynikami badania PLATO. Korzyści tycagreloru w porównaniu z klopidogrelem w redukcji częstości poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ZSN) nie zależały w istotnym stopniu od genotypu CYP2C19 ani ABCB1 pacjentów. Całkowita częstość dużych krwawień w badaniu PLATO nie różniła się między grupami tycagreloru i klopidogrelu niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Częstość dużych krwawień niezwiązanych z CABG zdefiniowanych w badaniu PLATO była zwiększona przy stosowaniu tycagreloru w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów bez jednego lub kilku funkcjonalnych alleli CYP2C19, ale podobna do tej przy klopidogrelu u pacjentów bez utraty funkcjonalnych alleli.

Składnik złożony skuteczności i bezpieczeństwa

Składnik złożony skuteczności i bezpieczeństwa (ZSN, zawał serca, udar mózgu lub całkowita liczba dużych krwawień zgodnie z definicją badania PLATO) wskazuje, że korzyści skuteczności tycagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie są znoszone przypadkami dużych krwawień (ARR – 1,4 %, RRR – 8 %, HR – 0,92; p = 0,0257) w ciągu 12 miesięcy po ZKZ.

Bezpieczeństwo kliniczne

Dodatek badania Holtera

W celu zbadania występowania asystolii komorowej i innych epizodów arytmii w ramach badania PLATO, badacze przeprowadzili monitorowanie Holtera u podgrupy około 3000 pacjentów, z których około 2000 miało zapisy zarówno w ostrym okresie ZKZ, jak i po jednym miesiącu. Główną zmienną badaną była występowanie asystolii komorowej ≥ 3 sekundy. Zgodnie z danymi monitorowania Holtera, więcej pacjentów z epizodami asystolii komorowej ≥ 3 sekundy obserwowano w ostrym okresie ZKZ w grupie tycagreloru (6,0 %) niż w grupie klopidogrelu (3,5 %), a po 1 miesiącu odpowiednio 2,2 % i 1,6 % (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”); w grupie tycagreloru takie epizody występowały częściej u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (PNS) (9,2 % vs 5,4 % u pacjentów bez PNS w wywiadzie; dla pacjentów w grupie klopidogrelu – 4,0 % vs 3,6 % odpowiednio), jednak różnica statystycznie istotna między grupami tycagreloru i klopidogrelu po 1 miesiącu nie była obserwowana (2,0 % vs 2,1 % dla pacjentów przyjmujących tycagrelor z PNS i bez PNS odpowiednio; oraz 3,8 % vs 1,4 % w grupie klopidogrelu). Nie obserwowano niepożądanych konsekwencji klinicznych (w tym synkop czy potrzeby wszczepienia stymulatora serca) spowodowanych taką rozbieżnością w tej populacji pacjentów.

Badanie PEGASUS (zawał serca w wywiadzie)

Badanie PEGASUS TIMI-54 – randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane, wieloośrodkowe badanie międzynarodowe z równoległymi grupami typu „przypadek-kontrola” z udziałem 21162 pacjentów, przeprowadzone w celu oceny zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym przy użyciu tycagreloru stosowanego w dwóch dawkach (90 mg dwa razy dziennie lub 60 mg dwa razy dziennie) w połączeniu z niskimi dawkami ASA (75–150 mg), w porównaniu z terapią tylko ASA u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i obecnością dodatkowych czynników ryzyka aterotrombozy.

Kryteria włączenia do badania: wiek ≥ 50 lat, zawał serca w wywiadzie (1–3 lata przed randomizacją) oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka aterotrombozy: wiek ≥ 65 lat, cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego, drugi zawał serca w wywiadzie, objawy choroby wieńcowej (CHS) z wielonaczyniowym założeniem lub przewlekła niewydolność nerek (PNN) nie w stadium końcowym.

Kryteriami wykluczenia były planowane stosowanie antagonistów receptora P2Y12, dipyrydamolu, cyklostadolu lub terapii przeciwkrzepliwej w okresie badania; zaburzenia krzepnięcia krwi, udar niedokrwienny lub krwawienie wewnątrzczaszkowe (KWC) w wywiadzie, nowotwór układu nerwowego środkowego lub wada naczyń wewnątrzczaszkowych; krwawienie przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub duża interwencja chirurgiczna w ciągu ostatnich 30 dni.

Skuteczność kliniczna

Rys. 2. Analiza pierwotnego punktu końcowego klinicznego złożonego: zgonu sercowo-naczyniowego, zawału serca i udaru mózgu (badanie PEGASUS)

Tabela 2. Analiza pierwotnych i wtórnych punktów końcowych skuteczności (badanie PEGASUS)

Stosunek ryzyka i wartość p obliczono osobno dla tikagreloru i terapii tylko ASA za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa z grupą leczenia jako jedyną zmienną wyjaśniającą.

Odsetek metodą Kaplana-Meiera obliczony po 36 miesiącach.

Uwaga: liczba pierwszych zdarzeń dla składowych ZZW śmierci, zawału serca i udaru mózgu to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się do liczby zdarzeń w połączonej punktach końcowych.

(z) Wskazuje na istotność statystyczną.

DW – przedział ufności; ZZW – zespół sercowo-ząbny; SR – stosunek ryzyka; KM – metoda Kaplana-Meiera; ZS – zawał serca; N – liczba pacjentów.

Zastosowanie tikagreloru w dawkach 60 mg dwa razy dziennie i 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z ASA było bardziej skuteczne w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym w porównaniu z monoterapią tylko ASA (złożony punkt końcowy: ZZW śmierć, ZS i udar mózgu) z trwałym efektem leczenia przez cały okres badania, WZR 16 % i WZAR 1,27 % przy stosowaniu tikagrelolu w dawce 60 mg oraz odpowiednio 15 % i 1,19 % przy stosowaniu tikagrelolu w dawce 90 mg.

Przy podobnych profilach skuteczności dawek 90 mg i 60 mg niższa dawka wykazała lepszy profil bezpieczeństwa pod względem ryzyka krwawień i duszności. Dlatego tylko lek Alminda w dawce 60 mg dwa razy dziennie w połączeniu z ASA jest zalecany w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym (ZZW śmierci, ZS i udarów mózgu) u pacjentów z ZS w wywiadzie i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych.

W porównaniu z monoterapią ASA tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy dziennie istotnie zmniejszał częstość PKKT (ZZW śmierć, ZS i udar mózgu). Zmniejszenie częstości PKKT wynikało ze zmniejszenia częstości każdej ze składowych (WZR ZZW śmierci o 17 %, WZR ZS o 16 % i WZR udaru mózgu o 25 %).

WZR złożonego punktu końcowego od 1. do 360. dnia (WZR 17 %) oraz od 361. dnia i dalej (WZR 16 %) był praktycznie taki sam. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagrelolu w przypadku kontynuacji leczenia ponad 3 lata są ograniczone.

Nie uzyskano dowodów na korzyści (brak zmniejszenia częstości PKKT (ZZW śmierć, ZS i udar mózgu) i wzrost częstości dużych krwawień) stosowania tikagrelolu w dawce 60 mg dwa razy dziennie u klinicznie stabilnych pacjentów ponad 2 lata po przebytym ZS lub ponad 1 rok po zakończeniu poprzedniego leczenia inhibitorem receptora ADP (patrz także sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bezpieczeństwo kliniczne

Częstość przedwczesnego zakończenia stosowania tikagrelolu w dawce 60 mg z powodu krwawienia i duszności była wyższa u pacjentów w wieku > 75 lat (42 %) w porównaniu z pacjentami młodszej grupy wiekowej (zakres: 23–31%), z różnicą w porównaniu z placebo ponad 10 % (42 % vs. 29 %) u pacjentów w wieku > 75 lat.

Dzieci

W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu fazy III z równoległymi grupami (HESTIA 3) 193 pacjentów w wieku dziecięcym (od 2 do 18 lat) z anemią sierpowatą zostało zrandomizowanych do grupy placebo lub tikagrelolu w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy dziennie w zależności od masy ciała. W grupie stosowania tikagrelolu mediana inhibicji płytek wynosiła 35 % przed podaniem leku i 56 % dwa godziny po podaniu leku w stanie stacjonarnym.

W porównaniu z placebo nie stwierdzono korzyści tikagrelolu w zakresie wpływu na częstość występowania kryzów wazookluzyjnych.

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań leku Alminda we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i zawałem serca (ZS) w wywiadzie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, aby uzyskać informacje na temat stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka tikagrelolu ma charakter liniowy, a ekspozycja tikagrelolu i jego aktywnego metabolitu (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki do 1260 mg.

Absorpcja

Tikagrelol jest szybko wchłaniany z medianą tmax około 1,5 godziny. Tworzenie się głównego krążącego metabolitu tikagrelolu AR-C124910XX (również aktywnego) następuje szybko, mediana tmax – około 2,5 godziny. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 90 mg tikagrelolu na czczo zdrowym ochotnikom Cmax wynosiła 529 ng/ml, a AUC – 3451 ng*godziny/ml. Stosunek metabolitu do związku wyjściowego wynosi 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC.

Farmakokinetyka tikagrelolu i AR-C124910XX u pacjentów z ZS w wywiadzie była ogólnie podobna do tej obserwowanej w populacji pacjentów z OZW. Według wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej badania PEGASUS mediana Cmax tikagrelolu wynosiła 391 ng/ml, a AUC – 3801 ng*godziny/ml w stanie stacjonarnym przy stosowaniu w dawce 60 mg. Dla tikagrelolu w dawce 90 mg Cmax wynosiła 627 ng/ml, a AUC – 6255 ng*godziny/ml w stanie stacjonarnym.

Obliczono, że średnia absolutna biodostępność tikagrelolu wynosi 36 %. Spożycie pokarmu bogatego w tłuszcze prowadziło do wzrostu AUC tikagrelolu o 21 % i zmniejszenia Cmax aktywnego metabolitu o 22 %, ale nie wpływało na Cmax tikagrelolu ani AUC aktywnego metabolitu. Te zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego tikagrelol można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Tikagrelol i jego aktywny metabolit są substratami P-gp.

Tikagrelol w postaci rozdrobnionych tabletek zmieszanych z wodą, w przypadku doustnego stosowania lub podania przez sondę nosowo-żołądkową do żołądka, ma biodostępność porównywalną do biodostępności tikagrelolu w postaci całych tabletek pod względem AUC i Cmax tikagrelolu i jego aktywnego metabolitu. Początkowa ekspozycja (0,5 i 1 godzina po podaniu dawki) przy przyjmowaniu rozdrobnionych i zmieszanych z wodą tabletek tikagrelolu była wyższa niż początkowa ekspozycja przy przyjmowaniu całych tabletek, z zazwyczaj podobnym profilem stężeń w dalszym ciągu (2–48 godzin).

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym tikagrelolu wynosi 87,5 l. Tikagrelol i jego aktywny metabolit silnie wiążą się z białkami osocza krwi ludzkiej (> 99,0 %).

Biotransformacja

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagrelolu i tworzenie aktywnego metabolitu, a ich interakcja z innymi substratami CYP3A waha się od aktywacji do hamowania.

Głównym metabolitem tikagrelolu jest AR-C124910XX, również aktywny, o czym świadczy wiązanie in vitro z płytkowymi receptorami ADP P2Y12. Ekspozycja systemowa aktywnego metabolitu wynosi około 30–40 % ekspozycji systemowej tikagrelolu.

Wydalanie

Główną drogą wydalenia tikagrelolu jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu tikagrelolu znakowanego izotopem radioaktywnym średni poziom wydalonej aktywności radioaktywnej wynosił około 84 % (57,8 % w kale i 26,5 % w moczu). Zawartość tikagrelolu i aktywnego metabolitu w moczu wynosiła mniej niż 1 % dawki. Główną drogą wydalenia aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej sekrecja z żółcią. Średni t1/2 tikagrelolu wynosił około 7 godzin, aktywnego metabolitu – 8,5 godziny.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci starsi

Według danych populacyjnej analizy farmakokinetycznej u pacjentów starszych (w wieku ≥ 75 lat) z OZW obserwowano wyższe wartości ekspozycji tikagrelolu (około o 25 % zarówno dla Cmax, jak i AUC) i aktywnego metabolitu niż u pacjentów młodszych. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Dane dotyczące stosowania tikagrelolu u dzieci z anemią sierpowatą są ograniczone (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakodynamika”).

W badaniu HESTIA 3 pacjenci w wieku od 2 do 18 lat z masą ciała od ≥ 12 do ≤ 24 kg, od > 24 do ≤ 48 kg i > 48 kg otrzymywali tikagrelol w postaci dziecięcych tabletek do ssania po 15 mg w dawkach odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy dziennie. Według wyników analizy farmakokinetycznej w tej populacji średnia wartość AUC tikagrelolu wahała się w zakresie od 1095 ng*godz/ml do 1458 ng*godz/ml, a średnia wartość Cmax – od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.

Płeć

U kobiet stwierdzono wyższą ekspozycję tikagrelolu i aktywnego metabolitu niż u mężczyzn. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

Zaburzenia funkcji nerek

Ekspozycja tikagrelolu była około o 20 % niższa, a ekspozycja aktywnego metabolitu – około o 17 % wyższa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) niż u pacjentów z normalną funkcją nerek.

U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek poddawanych hemodializie wartości AUC i Cmax tikagrelolu 90 mg, po podaniu leku w dniu, w którym hemodializa nie była przeprowadzana, były o 38 % i 51 % wyższe w porównaniu z wartościami u pacjentów z normalną funkcją nerek. Podobny wzrost ekspozycji obserwowano po podaniu tikagrelolu bezpośrednio przed dializą (odpowiednio 49 % i 61 %), co wskazuje, że tikagrelol nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy. Ekspozycja aktywnego metabolitu wzrastała w mniejszym stopniu (AUC 13–14 % i Cmax 17–36 %). Inhibicja agregacji płytek (IAP) przez tikagrelol nie zależała od dializy u pacjentów z końcowym stadium choroby nerek i była podobna u pacjentów z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Cmax i AUC tikagrelolu były odpowiednio o 12 % i 23 % wyższe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ochotników, jednak efekt PAP tikagrelolu był podobny dla obu grup. Korekta dawkowania dla pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana. Stosowanie tikagrelolu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie było badane; brak informacji dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanym lub wyraźnym podwyższeniem jednego lub kilku laboratoryjnych wskaźników funkcji wątroby na poziomie wyjściowym stężenia plazmatyczne tikagrelolu były średnio podobne lub nieco wyższe w porównaniu z pacjentami bez odchyleń na poziomie wyjściowym. Korekta dawkowania dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przynależność etniczna

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność była o 39 % wyższa niż u pacjentów rasy europejskiej. U pacjentów rasy czarnej biodostępność tikagrelolu była o 18 % niższa niż u pacjentów rasy europejskiej; w trakcie badania farmakologii klinicznej ekspozycja (Cmax i AUC) tikagrelolu u Japończyków była około o 40 % (o 20 % po skorygowaniu o masę ciała) wyższa niż u przedstawicieli rasy europejskiej. Ekspozycja leku u pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego była podobna do ekspozycji u pacjentów rasy europejskiej.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Zastosowanie leku Alminda w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) wskazane jest w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z:

• ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub
• zawałem mięśnia sercowego (ZMS) w wywiadzie i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy (patrz punkt „Działania niepożądane”).
• Aktywna krwawotoka patologiczna.
• Wewnątrzczaszkowe krwawienie w wywiadzie (patrz punkt „Działania niepożądane”).
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).
• Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, klaritromycyną, nefazodonem, rytonawirem i atazanawirem) jest przeciwwskazane, ponieważ ich jednoczesne stosowanie może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Tikagrelor jest głównie substytutem CYP3A4 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor jest również substytutem białka glikoproteiny P (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp oraz może zwiększać ekspozycję na substancje będące substratami P-gp. Tikagrelor jest inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP).

Wpływ leków i innych środków na tikagrelor

Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie ketokonazolu i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,4 i 7,3 raza. Cmax i AUC aktywnego metabolitu zmniejszyły się odpowiednio o 89% i 56%. Oczekuje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klaritromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir) będą wywierać podobny wpływ, a zatem jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”).
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie dyltiazemu z tikagrelorem prowadziło do wzrostu Cmax tikagreloru o 69% i AUC 2,7 raza oraz do zmniejszenia Cmax aktywnego metabolitu o 38%, podczas gdy jego AUC pozostawała niezmieniona. Nie obserwowano wpływu tikagreloru na stężenia dyltiazemu w osoczu. Oczekuje się, że inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i fluconazol) będą wywierać podobny wpływ, a zatem mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.
• Codzienne spożycie dużych ilości soku grejpfrutowego (3 × 200 ml) prowadziło do podwojenia ekspozycji na tikagrelor. Nie oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji będzie miało znaczenie kliniczne u większości pacjentów.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem prowadziło do zmniejszenia Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Cmax aktywnego metabolitu pozostawała niezmieniona, natomiast AUC zmniejszyła się o 46%. Oczekuje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również będą prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji i skuteczności tikagreloru, a zatem ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem nie jest zalecane.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,3 i 2,8 raza. W obecności cyklosporyny AUC aktywnego metabolitu wzrastała o 32%, natomiast Cmax zmniejszała się o 15%.

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami czynnymi, które są silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. z werapamylem, chinidyną), które mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, jednoczesne stosowanie tych leków należy prowadzić z ostrożnością.

Inne

Badania kliniczne dotyczące interakcji farmakologicznej wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego aktywnego metabolitu ani na ADP-indukowaną agregację płytek krwi w porównaniu z monoterapią tikagrelorem. W przypadku wskazań klinicznych leki wpływające na hemostazę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z tikagrelorem.

U pacjentów z OZW, którzy otrzymywali morfinę, obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji doustnych inhibitorów P2Y12, w tym tikagreloru i jego aktywnych metabolitów (zmniejszenie wpływu tikagreloru o 35%). Ta interakcja może być związana ze zmniejszoną motoryką przewodu pokarmowego (GI) i może dotyczyć innych opioidów. Znaczenie kliniczne tej interakcji jest nieznane, ale dane wskazują na możliwą redukcję skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można odroczyć podania morfiny, a szybkie hamowanie P2Y12 jest uznawane za krytyczne, można rozważyć możliwość stosowania inhibitora P2Y12 o działaniu pozajelitowym.

Wpływ tikagreloru na inne leki

Leki metabolizowane przez CYP3A4

• Sywastatyna: jednoczesne stosowanie tikagreloru z sywastatyną zwiększało Cmax sywastatyny o 81% i AUC o 56%, a także zwiększało Cmax kwasu sywastatynowego o 64% i AUC o 52% (w pojedynczych przypadkach obserwowano wzrost 2–3 razy). Jednoczesne stosowanie tikagreloru z sywastatyną w dawkach powyżej 40 mg dziennie może powodować działania niepożądane sywastatyny, co należy porównać z oczekiwaną korzyścią. Nie obserwowano wpływu sywastatyny na stężenia tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może wywierać podobny wpływ na lawastatynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z sywastatyną lub lawastatyną w dawkach powyżej 40 mg dziennie.
• Atorwastatyna: jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru zwiększało Cmax kwasu atorwastatynowego o 23% i AUC o 36%. Podobny wzrost AUC i Cmax obserwowano we wszystkich metabolitach kwasu atorwastatynowego. Takiego wzrostu nie uważa się za klinicznie istotny.
• Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. Uczestnicy badania PLATO, którzy otrzymywali tikagrelor, przyjmowali różne statyny, a u 93% takich pacjentów nie zaobserwowano żadnych problemów z bezpieczeństwem stosowania statyn.

Tikagrelor jest słabym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzaprydu lub alkaloidów sporzynu), ponieważ tikagrelor może zwiększać ekspozycję na te leki.

Substraty P-gp (w tym cyklosporyna i dychowina)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększało Cmax dychowiny o 75% i AUC o 28%. Średnie minimalne stężenia dychowiny wzrastały o około 30% przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru, a w niektórych przypadkach obserwowano maksymalny wzrost dwukrotny. W obecności dychowiny Cmax i AUC tikagreloru i jego aktywnego metabolitu pozostawały niezmienione. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania leków zależnych od P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak dychowina i tikagrelor, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub laboratoryjną.

Nie obserwowano wpływu tikagreloru na stężenie cyklosporyny we krwi. Wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp nie był badany.

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z tolbutamidem nie zmieniało stężeń w osoczu obu leków, co wskazuje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9, a zatem mało prawdopodobne jest, że wpływa na metabolizm leków zależny od CYP2C9, takich jak warfaryna i tolbutamid.

Rozuwastatyna (substrat BCRP)

Wykazano, że tikagrelor zwiększa stężenie rozuwastatyny, co z kolei może prowadzić do zwiększenia ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy. Przy stosowaniu rozuwastatyny należy rozważyć korzyści wynikające z zapobiegania poważnym niekorzystnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym w porównaniu z ryzykami związanymi ze zwiększonym stężeniem rozuwastatyny we krwi.

Środki zapobiegające przedwczesnej ciąży

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrem i etynylestradiolem zwiększało ekspozycję na etynylestradiol o około 20%, ale nie zmieniało farmakokinetyki lewonorgestru. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych przy jednoczesnym stosowaniu lewonorgestru i etynylestradiolu z tikagrelorem.

Leki mogące powodować bradykardię

Ponieważ obserwowano przypadki przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej i bradykardii, należy stosować tikagrelor z ostrożnością w połączeniu z lekami mogące powodować bradykardię (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak w badaniu PLATO nie obserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych (DN) po jednoczesnym stosowaniu jednego lub kilku leków mogących powodować bradykardię (np. 96% pacjentów otrzymywało jednocześnie leki beta-blokujące, 33% – blokery kanałów wapniowych dyltiazem i werapamil oraz 4% – dychowinę).

Inna terapia towarzysząca

W trakcie badań klinicznych tikagrelor często stosowano razem z ASA, inhibitorami pompy protonowej (IPP), statynami, beta-blokatorami, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEC) i blokerami receptora angiotensyny (BRA) przez dłuższy czas, zgodnie z potrzebami stanów towarzyszących pacjentów; a także z heparyną, heparyną o niskiej masie cząsteczkowej i wlewem dożylnym inhibitorów GpIIb/IIIa przez krótki okres czasu (patrz punkt „Farmakodynamika”). Nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych niepożądanych interakcji z tymi lekami.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na czas częściowego tromboplastynowego (aPTT), czas krzepnięcia aktywowanego (ACT) ani wyniki oznaczenia ilościowego czynnika Xa. Jednak z uwagi na możliwe interakcje farmakodynamiczne należy stosować tikagrelor z ostrożnością w połączeniu z lekami wpływającymi na hemostazę.

Z powodu doniesień o patologicznych krwotokach skórnych podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) (np. paroksetyny, sertaliny i cytalopramu) zaleca się stosowanie SSRI z tikagrelorem z ostrożnością, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwotoków.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Ryzyko krwawienia

Stosowanie tikagreloru u pacjentów z znanym zwiększeniem ryzyka krwawienia należy rozważyć, biorąc pod uwagę korzyści płynące z leku w zapobieganiu zdarzeniom zatamowanym (patrz punkty „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). W przypadku wskazań klinicznych tikagrelor należy stosować ostrożnie u następujących grup pacjentów:

• Pacjentów z tendencją do krwawienia (np. z powodu niedawnich urazów lub zabiegów chirurgicznych, zaburzeń krzepnięcia krwi, aktywnego lub niedawno przebywanego krwawienia z przewodu pokarmowego) lub z zwiększonym ryzykiem urazu. Tikagrelor jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnym patologicznym krwawieniem, z wywiadem krwawienia z przewodu pokarmowego oraz u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu ciężkim (patrz punkt „Przeciwwskazania”).
• Pacjentów, którzy jednocześnie (w ciągu 24 godzin po podaniu tikagreloru) stosują leki mogące zwiększać ryzyko krwawienia (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), doustne leki przeciwkrzepnące i/lub leki fibrynolityczne).

W dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych (TICO i TWILIGHT) z udziałem pacjentów z ACS, którzy poddali się zabiegowi PTCA z implantacją stentu pokrytego lekiem, wykazano, że odstawienie ASA po 3 miesiącach podwójnej terapii przeciwkrzepnej tikagrelorem i ASA oraz kontynuowanie stosowania tikagreloru jako monoterapii przez odpowiednio 9 i 12 miesięcy prowadzi do zmniejszenia ryzyka krwawienia bez obserwowanego wzrostu ryzyka poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z ryzykiem przy kontynuowaniu podwójnej terapii przeciwkrzepnej. Decyzja o odstawieniu ASA po 3 miesiącach i kontynuowaniu monoterapii przeciwkrzepnej tikagrelorem przez 9 miesięcy u pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia powinna opierać się na ocenie klinicznej z uwzględnieniem ryzyka krwawienia w porównaniu z ryzykiem powikłań zakrzepowych (patrz punkt „Sposób dawkowania i dawka”).

Przetaczanie masy płytek nie znosiło działania przeciwkrzepnego tikagreloru u zdrowych ochotników i prawdopodobnie nie będzie skuteczne w leczeniu pacjentów z krwawieniem. Ponieważ jednoczesne stosowanie tikagreloru z desmopresyną nie prowadziło do skrócenia czasu krwawienia w teście szablonowym, mało prawdopodobne, że desmopresyna będzie skuteczna w leczeniu krwawienia klinicznego (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie leków przeciwfibrynolitycznych (kwasu aminokapronowego lub kwasu traneksamowego) i/lub rekombinowanego czynnika VIIa może poprawić hemostazę. Stosowanie tikagreloru można wznowić po ustaleniu i skontrolowaniu przyczyny krwawienia.

Zabiegi chirurgiczne

Pacjentom należy zalecić informowanie lekarzy i dentystów o przyjmowaniu tikagreloru przed planowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed podaniem jakiegokolwiek nowego leku.

W badaniu PLATO u pacjentów poddawanych CABG, w grupie tikagreloru zaobserwowano więcej przypadków krwawienia niż w grupie klopidogrelu, gdy terapię przerwano 1 dzień przed operacją, ale duże krwawienia występowały z taką samą częstością jak w grupie klopidogrelu, gdy terapię przerwano 2 lub więcej dni przed zabiegiem (patrz punkt „Działania niepożądane”). Jeśli pacjent wymaga planowanego zabiegu chirurgicznego i działanie przeciwkrzepne jest niepożądane, stosowanie tikagreloru należy przerwać 5 dni przed operacją (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Pacjenci, którzy przebyli udar niedokrwienny

Pacjentów z ACS, którzy przebyli udar niedokrwienny, można leczyć tikagrelorem do 12 miesięcy (badanie PLATO).

W badaniu PEGASUS nie włączano pacjentów z wywiadem zawału mięśnia sercowego, którzy przebyli udar niedokrwienny. Z tego powodu, ze względu na brak danych, leczenie dłuższe niż rok nie jest zalecane tym pacjentom.

Zaburzenia funkcji wątroby

Tikagrelor jest przeciwwskazany u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu ciężkim (patrz punkty „Sposób dawkowania i dawka” i „Przeciwwskazania”). Doświadczenie w stosowaniu tikagreloru u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu umiarkowanym jest ograniczone, dlatego lek należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkty „Sposób dawkowania i dawka” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z ryzykiem bradykardii

Na podstawie monitorowania EKG metodą Holtera stwierdzono zwiększoną częstość epizodów przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjentów z zwiększonym ryzykiem bradykardii (np. pacjentów bez stymulatora serca z zespołem słabości węzła zatokowego, blokadą przedsionkowo-komorową II lub III stopnia lub synkopą spowodowaną bradykardią) nie włączano do głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru. Z tego powodu, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, tikagrelor należy stosować ostrożnie u tych pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lekami mogącymi powodować bradykardię wymaga ostrożności. Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych działań niepożądanych (DN) po jednoczesnym stosowaniu jednego lub więcej leków mogących powodować bradykardię (np. 96% pacjentów przyjmowało beta-blokery, 33% – blokery kanałów wapniowych dyltiazem i werapamil oraz 4% – cyfrostyna) (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podczas dodatkowego badania Holtera w ramach badania PLATO epizody asystolii komorowej trwające ≥ 3 sekundy w ostrym okresie ACS występowały częściej przy stosowaniu tikagreloru niż klopidogrelu. Zwiększenie częstości epizodów asystolii komorowej wykrywanych metodą Holtera przy stosowaniu tikagreloru było bardziej wyrażone u pacjentów z niewydolnością serca niż w ogólnej populacji badania w ostrym okresie ACS, ale tej różnicy nie obserwowano już po jednym miesiącu leczenia tikagrelorem ani w porównaniu z klopidogrelem. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych związanych z tą różnicą (w tym synkop, konieczności wszczepienia stymulatora serca) u tej populacji pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”).

W okresie po rejestracji u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki bradyarytmii i blokady przedsionkowo-komorowej (patrz punkt „Działania niepożądane”), głównie u pacjentów z ACS, u których niedokrwienie serca i stosowanie leków towarzyszących obniżających częstość skurczów serca lub wpływających na przewodnictwo serca są potencjalnymi czynnikami komplikującymi przebieg choroby. Przed korektą leczenia należy ocenić stan kliniczny pacjenta i leki towarzyszące jako potencjalne przyczyny.

Utrudnione oddychanie

U pacjentów przyjmujących tikagrelor obserwowano duszność. Duszność była zazwyczaj łagodna lub umiarkowana i często ustępowała bez potrzeby odstawienia leczenia. U pacjentów z astmą oskrzelową (BA)/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (COPD) bezwzględne ryzyko rozwoju duszności przy stosowaniu tikagreloru może być zwiększone. Tikagrelor należy stosować ostrożnie u pacjentów z wywiadem BA i/lub COPD. Mechanizm rozwoju tego zjawiska nie został wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłasza pojawienie się, przedłużenie się lub nasilenie duszności, należy przeprowadzić pełne badanie, a w przypadku nietolerancji leku należy przerwać leczenie tikagrelorem. Szczegółowe informacje patrz w punkcie „Działania niepożądane”.

Centralne bezdechowe drzemki

W okresie po rejestracji u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki centralnego bezdechu podczas snu, w tym oddechów typu Cheyne’a-Stokesa. Jeśli podejrzewa się centralny bezdech podczas snu, należy rozważyć możliwość dalszego badania klinicznego.

Zwiększony poziom kreatyniny

Podczas leczenia tikagrelorem może dochodzić do podwyższenia poziomu kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Należy sprawdzać funkcję nerek zgodnie z zasadami praktyki medycznej. U pacjentów z ACS zaleca się również sprawdzenie funkcji nerek miesiąc po rozpoczęciu leczenia tikagrelorem, z szczególnym uwzględnieniem pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu umiarkowanym/ciężkim oraz tych, którzy jednocześnie stosują leki BZK.

Zwiększony poziom kwasu moczowego

Podczas leczenia tikagrelorem może wystąpić hiperurykemia (patrz punkt „Działania niepożądane”). Przy leczeniu pacjentów z hiperurykemią lub z wywiadem artretyzmu podagrycznego należy zachować ostrożność. Stosowanie tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczokwasową nie jest zalecane.

Zwyrodniałe zakrzepowe zapalenie naczyń (TTP)

Podczas stosowania tikagreloru bardzo rzadko zgłaszano przypadki zakrzepowego zapalenia naczyń (TTP), charakteryzującego się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną, związaną z wynikami badania neurologicznego, zaburzeniami funkcji nerek lub gorączką. TTP to stan potencjalnie śmiertelny, wymagający natychmiastowego leczenia metodą plazmaferezy.

Wpływ na wyniki analizy funkcji płytek do diagnostyki trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT)

W teście aktywacji płytek indukowanej heparyną (HIA), stosowanym do diagnostyki HIT, przeciwciała do kompleksu czynnik płytkowy 4/heparyna w surowicy pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny.

U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki analizy funkcji płytek (w tym test HIA i inne) do diagnostyki HIT. Jest to spowodowane hamowaniem przez tikagrelor receptorów P2Y12 płytek krwi zdrowego dawcy w teście surowicy/plazmy pacjenta. Do interpretacji wyników analizy funkcji płytek w diagnostyce HIT niezbędna jest informacja o jednoczesnym leczeniu tikagrelorem.

U pacjentów, u których rozwinęła się HIT, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno stan protrombotyczny HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym leczeniu lekami przeciwkrzepnymi i tikagrelorem.

Inne

Ze względu na zależność między dawką utrzymującą ASA a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem, zaobserwowaną w badaniu PLATO, jednoczesne stosowanie tikagreloru i wysokich dawek utrzymujących ASA (> 300 mg) nie jest zalecane (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Lek Alminda zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Przedwczesne zakończenie leczenia

Przedwczesne zakończenie stosowania jakiegokolwiek leku przeciwkrzepnego, w tym leku Alminda, może prowadzić do zwiększenia ryzyka śmierci sercowo-naczyniowej, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu z powodu podstawowej choroby pacjenta. Dlatego należy unikać przedwczesnego odstawienia leczenia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, aby zapobiec ciąży podczas leczenia tikagrelorem.

Ciąża

Brakuje danych lub są one ograniczone dotyczące stosowania tikagreloru u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną. Tikagrelor nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Dane badań farmakodynamiki/toxikologii na zwierzętach wskazują, że tikagrelor i jego aktywny metabolit wydzielają się do mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Decyzję o odstawieniu karmienia piersią lub o przerwaniu/odrzuceniu leczenia tikagrelorem należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Funkcja rozrodcza

Tikagrelor nie wpływał na płodność samców i samic zwierząt.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń

Tikagrelor nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność do prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji podczas leczenia tikagrelorem. Pacjentom, u których pojawiają się te objawy, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Pacjentom przyjmującym lek Alminda należy również codziennie przyjmować ASA w dawce wspomagającej 75–150 mg, chyba że istnieją szczególne przeciwwskazania.

Ostre zespoły wieńcowe

Leczenie lekiem Alminda należy rozpocząć od dawki załadunkowej 180 mg (dwie tabletki po 90 mg), a następnie stosować dawkę 90 mg dwa razy dziennie. Zalecana długość leczenia lekiem Alminda w dawce 90 mg u pacjentów z OZW wynosi 12 miesięcy, o ile nie ma klinicznych wskazań do wcześniejszego przerwania leczenia (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Przerwanie leczenia za pomocą ASA można rozważyć po 3 miesiącach u pacjentów z OZW, którzy przeszli inwazyjne leczenie wieńcowe (PCI) i mają zwiększony ryzyko krwawienia. W takim przypadku antyagregacyjną monoterapię tikagrelorem należy kontynuować przez 9 miesięcy (patrz punkt „Szczególne wskazania”).

Przebyty zawał serca

Zalecaną dawką leku Alminda u pacjentów z przebytym zawałem serca (ZS) co najmniej rok wcześniej i z wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie, jest 60 mg dwa razy dziennie (patrz punkt „Farmakodynamika”). U pacjentów z OZW i wysokim ryzykiem zdarzeń aterotrombotycznych leczenie można rozpocząć bez przerwy – jako kontynuację terapii po pierwotnym leczeniu lekiem Alminda w dawce 90 mg lub innym inhibitorem receptorów adenozynodifosfatu (ADP), trwającym przez rok. Leczenie można również rozpocząć w ciągu 2 lat od przebytego ZS lub w ciągu roku od zakończenia poprzedniego cyklu leczenia inhibitorem receptorów ADP. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagreloru przy przedłużeniu leczenia ponad 3 lata są ograniczone.

W razie potrzeby zmiany innego leku na lek Alminda, pierwszą dawkę leku Alminda należy przyjąć 24 godziny po ostatniej dawce innego leku przeciwpłytkowego.

Pominięcie dawki

Należy unikać pomijania dawek leku. Jeśli pacjent pominie dawkę leku Alminda, powinien przyjąć tylko jedną tabletę (następną dawkę) w zaplanowanym czasie.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie należy stosować (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie należy stosować (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Stosowanie tikagreloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie było badane, dlatego stosowanie leku u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”). Informacje dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone. Korekty dawki nie zaleca się, jednak tikagrelor należy stosować z ostrożnością (patrz punkty „Szczególne wskazania” i „Farmakokinetyka”). Korekty dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy stosować (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Lek Alminda można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletu w całości, tablet można rozdrobnić na proszek, zmieszać z połową szklanki wody i od razu wypić. Należy przepłukać szklankę, używając kolejnych pół szklanki wody i wypić zawartość szklanki. Mieszaninę można również podawać przez sondę nosowo-żołądkową (SN8 lub większą). Ważne jest, aby po podaniu mieszaniny przepłukać sondę nosowo-żołądkową wodą.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Brak istotnych danych dotyczących stosowania tikagreloru u dzieci z anemią sierpowatą (patrz punkt „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Tikagrelor jest dobrze tolerowany w dawkach pojedynczych do 900 mg. Toksyczność przewodu pokarmowego była dawką ograniczającą w badaniu z rosnącymi dawkami pojedynczymi. Innymi klinicznie istotnymi niepożądanych reakcjach (NP), które mogą wystąpić w przypadku przedawkowania, są duszność oraz epizody asystolii komorowej (patrz punkt „Działania niepożądane”).

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne NP, dlatego należy rozważyć możliwość monitorowania EKG.

Dotychczas antydota na tikagrelor nie znane; tikagrelor nie jest usuwany za pomocą dializy (patrz punkt „Farmakokinetyka”). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodnie z lokalnymi standardami praktyki medycznej. Oczekiwanym skutkiem nadmiernego dawkowania tikagreloru jest przedłużenie czasu ryzyka krwawienia z powodu hamowania płytek krwi. Przetaszczenie masy płytkowej ma małe prawdopodobieństwo skuteczności w leczeniu pacjentów z krwawieniem (patrz punkt „Szczególne wskazania”). W przypadku wystąpienia krwawienia należy podjąć inne odpowiednie działania wspomagające.

Działania niepożądane.

Profil bezpieczeństwa tikagreloru oceniano w trakcie dwóch dużych badań klinicznych fazy III, przeprowadzonych w celu badania skutków leczenia (badanie PLATO i PEGASUS), w których wzięło udział ponad 39 000 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu PLATO częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu działań niepożądanych (DN) była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do pacjentów leczonych klopidogrelem (7,4 % vs 5,4 %). W badaniu PEGASUS częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu DN była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie ASA (16,1 % przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg z ASA vs 8,5 % przy stosowaniu samej tylko ASA). Najczęstsze działania niepożądane u pacjentów leczonych tikagrelorem to krwawienie i duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Poniżej wymienione działania niepożądane zostały wykryte podczas badań klinicznych lub zgłoszone podczas postmarketingowego stosowania tikagreloru (tabela 3).

Działania niepożądane są wymienione według klas układów narządów zgodnie z Medycznym Słownikiem działalności regulacyjnej (MedDRA). W ramach każdej klasy układu narządów działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania. Grupy częstości określono według następujących kryteriów: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3. Działania niepożądane według częstości i klas układów narządów

a Na przykład krwawienie z nowotworu pęcherza moczowego, żołądka, jelita grubego.

b Na przykład zwiększona skłonność do powstawania siniaków, samoistne krwiaki, diateza krwotoczna.

c Wykryto w okresie pogwarancyjnym.

d Częstość ustalono na podstawie danych laboratoryjnych (podwyższenie stężenia kwasu moczowego > górnej granicy normy w porównaniu z wartością wyjściową, która była niższa lub odpowiadała zakresowi normy; podwyższenie stężenia kreatyniny > 50% w stosunku do wartości wyjściowej). Nie odzwierciedla to częstości zgłoszeń działań niepożądanych.

e Na przykład krwawienie do spojówek, siatkówki, krwawienie wewnątrzgałkowe.

f Na przykład krwawienie z nosa, krwawienie z płuc.

g Na przykład krwawienie z dziąseł, krwawienie rektalne, krwawienie z owrzodzenia żołądka.

h Na przykład ekchymozy, krwawienie do skóry, plamica.

i Na przykład krwawienie do stawów, krwawienie do mięśni.

j Na przykład krwiomocz, krwawiący zapalenie pęcherza moczowego.

k Na przykład krwawienie pochwowe, krwawienie w nasienie, krwawienie popomenopauzalne.

l Na przykład siniaki, urazowe krwiaki, krwawienia pourazowe.

m Oznacza samoistne, związane z procedurą lub pourazowe krwotoki śródczaszkowe.

Opis wybranych działań niepożądanych

Krwawienia

Przypadki krwawień w badaniu PLATO

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera po 12 miesiącach (PLATO)

Określanie rodzaju krwawień:

Duże krwawienia śmiertelne/życiogroźne: klinicznie jawne, z obniżeniem stężenia hemoglobiny > 50 g/l lub przetoczeniem ≥ 4 jednostek masy krwinek czerwonych lub śmiertelne, lub wewnątrzczaszkowe, lub wewnątrzsercowe z tamponadą serca, lub z wstrząsem hipowolemicznym lub ciężką hipotensją tętniczą wymagającą stosowania leków wazopresyjnych lub interwencji chirurgicznej.

Inne duże krwawienia: klinicznie jawne, z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy krwinek czerwonych lub prowadzące do trwałej utraty sprawności.

Małe krwawienia: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

Duże krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie jawne, z obniżeniem stężenia hemoglobiny > 50 g/l lub WCK.

Małe krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie jawne, z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l.

* wartość p, obliczona za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, dla grupy leczenia jako wyłącznie badawczej zmiennej.

Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się częstością dużych krwawień śmiertelnych/życiogroźnych według kryteriów PLATO, ogólną liczbą dużych krwawień według kryteriów PLATO ani częstością dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI. Częstość łączonych dużych i małych krwawień według kryteriów PLATO była jednak wyższa w grupie tikagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu. W badaniu PLATO u kilku pacjentów wystąpiły krwawienia śmiertelne: 20 (0,2 %) w grupie tikagreloru i 23 (0,3 %) w grupie klopidogrelu (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Wiek, płeć, masa ciała, pochodzenie rasowe pacjenta, region geograficzny zamieszkania, stan współistniejący, leczenie współbieżne oraz wywiad medyczny, w tym przebyte udary lub TIA, nie były czynnikami prognostycznymi dla ogólnej częstości krwawień ani częstości dużych krwawień w badaniu PLATO, niezwiązanych z procedurami. W związku z tym żadna grupa nie została uznana za grupę z podwyższonym ryzykiem krwawień jakiegokolwiek rodzaju.

Krwawienia związane z AKSz: w badaniu PLATO 42 % spośród 1584 pacjentów (12 % kohorty), którzy przeszli zabieg aortalno-wieńcowego sztuczny (AKSz), doświadczyło dużego krwawienia śmiertelnego/życiogroźnego według kryteriów badania PLATO, przy czym nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupami terapeutycznymi. U 6 pacjentów w każdej z grup leczenia wystąpiło śmiertelne krwawienie związane z AKSz (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Krwawienia niezwiązane z AKSz oraz krwawienia niezwiązane z procedurami: tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem częstości niezwiązanych z AKSz dużych krwawień śmiertelnych/życiogroźnych według kryteriów badania PLATO, jednak ogólna częstość dużych krwawień według kryteriów PLATO, częstość dużych krwawień według kryteriów TIMI oraz ogólna częstość dużych i małych krwawień według kryteriów TIMI były wyższe w grupie leczonej tikagrelorem. Podobnie, po wykluczeniu wszystkich krwawień związanych z procedurami, ich częstość była wyższa w grupie tikagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu (tabela 5). Przerywanie leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z procedurami następowało częściej w grupie tikagreloru (2,9 %) niż w grupie klopidogrelu (1,2 %; p < 0,001).

Udar mózgu z krwotokiem: przy stosowaniu tikagreloru wystąpiło więcej WCK niezwiązanych z procedurami (n = 27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3 %) niż przy stosowaniu klopidogrelu (n = 14 krwawień, 0,2 %), z czego 11 krwawień w grupie tikagreloru i 1 krwawienie w grupie klopidogrelu było śmiertelnych. Różnicy w ogólnej częstości śmiertelnych krwawień nie stwierdzono.

Przypadki krwawień w badaniu PEGASUS

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PEGASUS przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera po 36 miesiącach (PEGASUS)

Określenie rodzaju krwawienia:

Krwawienia duże według kryteriów TIMI: krwawienie śmiertelne lub dowolny rodzaj krwawienia wewnątrzczaszkowego (ICH), lub krwotok towarzyszący objawom klinicznym, związany ze spadkiem stężenia hemoglobiny (Hb) ≥ 50 g/l, lub jeśli poziom Hb jest niedostępny, ze spadkiem hematokrytu (Hct) o 15 %.

Krwawienia śmiertelne: przypadek krwawienia, które bezpośrednio doprowadziło do śmierci w ciągu 7 dni.

ICH: krwawienie wewnątrzczaszkowe.

Inne krwawienia duże według kryteriów TIMI: niezwiązane z ICH, nieśmiertelne krwawienia duże według kryteriów TIMI.

Krwawienia małe według kryteriów TIMI: klinicznie wyrażone, ze spadkiem poziomu Hb o 30–50 g/l.

Wymagające pomocy medycznej według kryteriów TIMI: wymagające interwencji lub prowadzące do hospitalizacji, lub wymagające badań diagnostycznych.

Krwawienia duże śmiertelne/życiowo groźne według kryteriów PLATO: krwawienia śmiertelne lub dowolny rodzaj ICH, lub krwawienia wewnątrzsercowe z tamponadą serca lub z hipowolemijnym wstrząsem lub ostrą hipotensją tętniczą, wymagające stosowania leków wazopresyjnych/inotropowych lub interwencji chirurgicznej, lub klinicznie wyrażone, ze spadkiem poziomu Hb o 50 g/l lub przetoczeniem ≥ 4 jednostek masy czerwonych krwinek.

Inne krwawienia duże według kryteriów PLATO: prowadzące do trwałej utraty sprawności, lub klinicznie wyrażone, ze spadkiem poziomu Hb o 30–50 g/l, lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy czerwonych krwinek.

Krwawienia małe według kryteriów PLATO: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

W badaniu PEGASUS krwawienia duże (TIMI) występowały częściej w grupie leczonych tikagrelorą w dawce 60 mg dwa razy dziennie niż w grupie leczonej tylko ASA. Nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka krwawień śmiertelnych, a ponadto zaobserwowano jedynie nieznaczny wzrost częstości ICH w porównaniu z leczeniem tylko ASA. W badaniu odnotowano kilka przypadków krwawień śmiertelnych: 11 (0,3 %) przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg oraz 12 (0,3 %) przy stosowaniu tylko ASA. Obserwowany wzrost ryzyka krwawień dużych (TIMI) przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg był przede wszystkim spowodowany wyższą częstością innych krwawień dużych, wśród których dominowały przypadki związane z zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego.

Tendencja do zwiększenia częstości krwawień, podobna do tej dla krwawień dużych według kryteriów TIMI, obserwowano również dla krwawień dużych lub małych według kryteriów TIMI oraz dla krwawień dużych według kryteriów PLATO, a także dla krwawień dużych lub małych według kryteriów PLATO (patrz tabela 5). Przedwczesne zakończenie leczenia z powodu krwawień obserwowano częściej przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg niż przy stosowaniu tylko ASA (6,2 % i 1,5 % odpowiednio). Większość tych krwawień była mniej poważna (klasyfikowana zgodnie z TIMI jako wymagające pomocy medycznej), np. krwawienie z nosa, powstawanie siniaków i guzów krwiotocznych.

Profil krwawień przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg był podobny we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach (np. wiek, płeć, masa ciała, rasa pacjenta, region geograficzny zamieszkania, stany współistniejące, współlekowanie innymi lekami oraz wywiad medyczny) w odniesieniu do krwawień dużych według kryteriów TIMI, krwawień dużych lub małych według kryteriów TIMI oraz krwawień dużych według kryteriów PLATO.

Krwawienie wewnątrzczaszkowe (ICH): samoistne ICH przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg oraz przy stosowaniu tylko ASA obserwowano z podobną częstością (n = 13, 0,2 % w obu grupach leczenia). Krwawienia ICH związane z urazem lub procedurami występowały nieco częściej przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg (n = 15, 0,2 %) niż przy leczeniu tylko ASA (n = 10, 0,1 %). Zaobserwowano 6 śmiertelnych ICH przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg oraz 5 śmiertelnych ICH przy leczeniu tylko ASA. Częstość ICH była niska w obu grupach leczenia, biorąc pod uwagę znaczną współistniejącą chorobę oraz czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w badanej populacji.

Utrudnienie oddychania

Pacjenci leczeni lekiem Alminda zgłaszali duszność, uczucie niedoboru powietrza. W badaniu PLATO taka reakcja niepożądana jak duszność (duszność, duszność w spoczynku, duszność przy obciążeniu fizycznym, napadowa duszność nocna i duszność nocna) występowała ogólnie u 13,8 % pacjentów leczonych tikagrelorem oraz u 7,8 % pacjentów leczonych klopidogrelem. W badaniu PLATO u 2,2 % pacjentów przyjmujących tikagrelor oraz u 0,6 % pacjentów przyjmujących klopidogrel badacze uznali duszność za związaną z leczeniem, niektóre z tych przypadków były poważne (0,14 % w grupie tikagreloru; 0,02 % w grupie klopidogrelu) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Objawy duszności najczęściej były łagodne lub umiarkowane; w większości przypadków zgłaszano pojedynczy epizod, który pojawił się niedługo po rozpoczęciu leczenia.

W porównaniu z pacjentami stosującymi klopidogrel pacjenci z astmą/POChP otrzymujący tikagrelor mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia niepoważnych przypadków duszności (3,29 % przy stosowaniu tikagreloru oraz 0,53 % przy stosowaniu klopidogrelu) oraz poważnych przypadków duszności (0,38 % przy leczeniu tikagrelorem oraz 0,00 % przy leczeniu klopidogrelem). W wyrażeniu bezwzględnym ryzyko to było wyższe niż w populacji ogólnej badania PLATO. Tikagrelor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem astmy i/lub POChP (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Około 30 % epizodów duszności ustąpiło w ciągu 7 dni. Do badania PLATO włączono pacjentów z takimi chorobami w momencie rozpoczęcia badania, jak niewydolność serca, POChP lub astma oskrzelowa; ci pacjenci, a także osoby starsze miały większą skłonność do rozwoju duszności. 0,9 % pacjentów, którzy otrzymywali tikagrelor, przedwcześnie zakończyło leczenie z powodu pojawienia się duszności w porównaniu z 0,1 % pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel. Wyższa częstość duszności przy stosowaniu tikagreloru nie jest związana z rozwojem nowej lub pogorszeniem przebiegu istniejącej choroby serca lub płuc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Tikagrelor nie wpływa na wyniki badań funkcji płuc.

W badaniu PEGASUS duszność występowała u 14,2 % pacjentów, którzy otrzymywali tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy dziennie, oraz u 5,5 % pacjentów, którzy otrzymywali tylko ASA. Jak w badaniu PLATO, w większości przypadków duszność była łagodna lub umiarkowana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Pacjenci, u których występowała duszność, byli zazwyczaj osobami starszą grupą wiekową i mieli duszność, POChP lub astmę oskrzelową w momencie rozpoczęcia badania.

Dane badań laboratoryjnych

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO stężenie kwasu moczowego wzrosło powyżej górnej granicy normy u 22 % pacjentów przyjmujących tikagrelor w porównaniu z 13 % pacjentów przyjmujących klopidogrel. Odpowiednie wartości w badaniu PEGASUS wynosiły 9,1 %, 8,8 % i 5,5 % przy stosowaniu tikagreloru w dawce 90 mg, 60 mg i placebo odpowiednio. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15 % przy stosowaniu tikagreloru w porównaniu z około 7,5 % przy stosowaniu klopidogrelu, a po zakończeniu leczenia spadło o około 7 % przy stosowaniu tikagreloru, ale nie spadło przy stosowaniu klopidogrelu. W badaniu PEGASUS odwracalny wzrost średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 6,3 % i 5,6 % obserwowano przy stosowaniu tikagreloru w dawce 90 mg i 60 mg odpowiednio w porównaniu ze spadkiem o 1,5 % w grupie placebo. W badaniu PLATO częstość artretyzmu dny wynosiła 0,2 % przy stosowaniu tikagreloru i 0,1 % przy stosowaniu klopidogrelu. Odpowiednie wartości dla dny/dny artretyzmu w badaniu PEGASUS wynosiły 1,6 %, 1,5 % i 1,1 % w grupie stosowania tikagreloru w dawce 90 mg, 60 mg i grupie placebo odpowiednio.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

14 tabletek w blistrze. 1 lub 4 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Szwecja/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.