Brilinta

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE BRILINTA (BRILINTA™)

Composizione:

Principio attivo: ticagrelor (ticagrelor);

1 compressa rivestita con film contiene 90 mg di ticagrelor;

Eccipienti: mannitolo (E 421), fosfato di calcio dibasico, amido glicolato sodico (tipo A), idrossipropilcellulosa, magnesio stearato, ipromellosa 2910, biossido di titanio (E 171), talco, polietilenglicole 400, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, gialle, rivestite con film, con incisione su un lato e liscie sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agente antitrombotico. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, eccetto l'eparina. Codice ATC B01A C24.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il medicinale Brilinta contiene ticagrelor, appartenente alla classe chimica dei ciclopentiltriazolopirimidini (CTTP) ed è un antagonista orale, selettivo e reversibile diretto dei recettori P2Y12, che previene l'attivazione e l'aggregazione piastrinica mediata dall'adenosina difosfato (ADP) dipendente dal recettore P2Y12. Ticagrelor non impedisce il legame dell'ADP, ma legandosi al recettore P2Y12, blocca la trasmissione del segnale indotto dall'ADP. Poiché le piastrine partecipano all'insorgenza e/o allo sviluppo delle complicanze trombotiche dell'aterosclerosi, l'inibizione della funzione piastrinica, come dimostrato, riduce il rischio di eventi cardiovascolari (CV), come morte, infarto del miocardio (IM) o ictus.

Ticagrelor aumenta inoltre i livelli locali di adenosina endogena inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo di sottotipo 1 (ENT-1).

Ticagrelor potenzia gli effetti indotti dall'adenosina in soggetti sani e in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA): vasodilatazione (evidenziata dall'aumento del flusso ematico coronarico in volontari sani e pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione piastrinica (in sangue intero umano in vitro) e dispnea. Tuttavia, la relazione tra l'aumento osservato dei livelli di adenosina e i risultati clinici (ad esempio, morbosità, mortalità) non è stata chiaramente stabilita.

Effetti farmacodinamici

Insorgenza dell'effetto

In pazienti con cardiopatia ischemica stabile (CIS) in trattamento con acido acetilsalicilico (AAS), l'effetto farmacologico di ticagrelor si manifesta rapidamente: 0,5 ore dopo la somministrazione della dose di carico di 180 mg, l'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IAP) indotta da ticagrelor era di circa il 41%. L'effetto massimo di IAP, pari all'89%, veniva raggiunto entro 2-4 ore dalla somministrazione della dose e si manteneva per 2-8 ore. Nel 90% dei pazienti, il valore finale di IAP a 2 ore dalla somministrazione della dose era >70%.

Fine dell'effetto

Se prevista una procedura di bypass aortocoronarico (CABG), il rischio di emorragia nei pazienti che assumono ticagrelor è aumentato rispetto a quelli che assumono clopidogrel, qualora la terapia venga interrotta meno di 96 ore prima della procedura.

Dati sul passaggio da un medicinale all'altro

Il passaggio da clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento assoluto dell'IAP del 26,4%, mentre il passaggio da ticagrelor a clopidogrel determina una riduzione assoluta dell'IAP del 24,5%. I pazienti possono essere passati da clopidogrel a ticagrelor senza interruzione dell'effetto antitrombotico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Efficacia e sicurezza clinica

Le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza dell'uso di ticagrelor sono state ottenute in due studi di Fase III:

• Studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Inibizione piastrinica e risultati nei pazienti], in cui ticagrelor è stato confrontato con clopidogrel in combinazione con AAS e terapia standard.
• Studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Prevenzione di eventi trombotici secondari in pazienti con SCA ad alto rischio mediante ticagrelor], in cui ticagrelor in combinazione con AAS è stato confrontato con il solo trattamento con AAS.

Studio PLATO (sindrome coronarica acuta)

Nello studio PLATO sono stati arruolati 18.624 pazienti con sintomi di angina instabile (AI), infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (IM senza STE) o infarto miocardico con elevazione del tratto ST (IM con STE) negli ultimi 24 ore, trattati con terapia farmacologica, intervento coronarico percutaneo (PCI) o CABG.

Efficacia clinica

In aggiunta all'assunzione quotidiana di AAS, l'uso di ticagrelor 90 mg due volte al giorno si è dimostrato più efficace rispetto a clopidogrel 75 mg una volta al giorno nella prevenzione dell'endpoint primario combinato (EPC), comprendente morte CV, infarto miocardico (IM) o ictus, con una riduzione del rischio CV di morte e IM. I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (in caso di PCI, 600 mg) o 180 mg di ticagrelor.

L'effetto è stato rapido, con una riduzione del rischio assoluto (RA) del 0,6% e una riduzione del rischio relativo (RR) del 12% a 30 giorni, mantenendosi per tutto il periodo di trattamento di 12 mesi, con una riduzione assoluta del rischio del 1,9% all'anno e una riduzione relativa del 16%. Ciò dimostra l'utilità del trattamento con ticagrelor alla dose di 90 mg due volte al giorno per 12 mesi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il trattamento di 54 pazienti con SCA con ticagrelor invece che con clopidogrel permette di prevenire un evento aterotrombotico; il trattamento di 91 pazienti con ticagrelor permette di prevenire una morte CV (vedi Figura 1 e Tabella 4).

La maggiore efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non dipendeva dal peso corporeo o dal sesso del paziente, dalla presenza di diabete mellito, attacco ischemico transitorio (AIT) o ictus non emorragico, rivascolarizzazione, terapia concomitante con farmaci, inclusi eparine, inibitori del GpIIb/IIIa e inibitori della pompa protonica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'efficacia non dipendeva dal tipo di trattamento scelto al momento della randomizzazione (invasivo o farmacologico), sia nei pazienti con AI e IM senza STE, sia in quelli con IM con STE.

Il rapporto dei rischi (RR) per l'EPC ha mostrato un vantaggio a favore di ticagrelor in altri paesi del mondo rispetto al Nord America, che rappresentava circa il 10% dell'intera popolazione dello studio (p-valore = 0,045). Un'analisi esplorativa suggerisce una possibile interazione con la dose di AAS, poiché un aumento della dose di AAS era associato a una riduzione dell'efficacia di ticagrelor. Le dosi di AAS per l'uso quotidiano concomitante con ticagrelor devono essere comprese tra 75 e 150 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nella Figura 1 è riportata la stima del rischio del primo evento nell'endpoint combinato primario di efficacia.

Fig. 1. Analisi dell'endpoint primario combinato clinico di morte CV, IM e ictus (studio PLATO)

Ticagrelor riduce la frequenza degli eventi dell'endpoint primario combinato rispetto a clopidogrel sia nella popolazione con angina instabile/infarto miocardico senza elevazione del tratto ST, sia in quella con infarto miocardico con elevazione del tratto ST (Tabella 1). Pertanto, il medicinale Brilinta 90 mg due volte al giorno in associazione con basse dosi di AAS può essere utilizzato nei pazienti con SCA (angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del tratto ST [NSTEMI] o infarto miocardico con elevazione del tratto ST [STEMI]), inclusi pazienti sottoposti a terapia farmacologica standard, intervento coronarico percutaneo (PCI) o bypass aortocoronarico (CABG).

Tabella 1. Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (studio PLATO)

aRRA – riduzione assoluta del rischio; RRR – riduzione relativa del rischio = (1-rapporto dei rischi) × 100%. Un valore negativo di RRR indica un aumento del rischio relativo.

b Esclusa la forma asintomatica di IM.

c SRI – ischemia ricorrente grave; RI – ischemia ricorrente; TIA – attacco ischemico transitorio; TEP – evento trombotico arterioso. Il numero totale di casi di IM include i casi di IM asintomatici; la data dell’evento segnalato è stata stabilita come data dell’evento.

d Livello di significatività nominale; tutti gli altri risultati statisticamente significativi in base a un test gerarchico prestabilito.

Studio genetico aggiuntivo PLATO

Il genotipaggio di 10285 pazienti per CYP2C19 e ABCB1 nello studio PLATO ha dimostrato un’associazione tra gruppi genotipici e risultati dello studio PLATO. I vantaggi di ticagrelor rispetto a clopidogrel nella riduzione degli eventi CV seri non sono stati sostanzialmente influenzati dal genotipo CYP2C19 o ABCB1 dei pazienti. La frequenza complessiva di sanguinamenti maggiori nello studio PLATO non differiva tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel, indipendentemente dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frequenza di sanguinamenti maggiori non correlati a CPT era aumentata con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti privi di uno o più alleli funzionali CYP2C19, ma simile a quella osservata con clopidogrel nei pazienti senza perdita di alleli funzionali.

Composito integrato di efficacia e sicurezza

Il composito integrato di efficacia e sicurezza (decesso CV, IM, ictus o sanguinamenti maggiori totali secondo la definizione dello studio PLATO) indica che i vantaggi di efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non sono stati annullati dagli eventi di sanguinamento maggiore (ARR – 1,4%, RRR – 8%, HR – 0,92; p = 0,0257) entro 12 mesi dal trattamento con ACS.

Sicurezza clinica

Studio aggiuntivo con monitoraggio Holter

Per valutare l’insorgenza di asistolia ventricolare ed altri episodi aritmici nello studio PLATO, è stato effettuato un monitoraggio Holter in un sottogruppo di circa 3000 pazienti, di cui circa 2000 avevano registrazioni sia nella fase acuta di ACS che a un mese. La variabile primaria era la comparsa di asistolia ventricolare ≥ 3 secondi. Secondo i dati del monitoraggio Holter, il numero di pazienti con episodi di asistolia ventricolare ≥ 3 secondi nella fase acuta di ACS era maggiore nel gruppo ticagrelor (6,0%) rispetto al gruppo clopidogrel (3,5%), e rispettivamente del 2,2% e 1,6% a un mese (vedi sezione «Informazioni importanti di utilizzo»); nel gruppo ticagrelor, tali episodi erano più frequenti nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) (9,2% vs 5,4% nei pazienti senza ICC anamnestica; per i pazienti nel gruppo clopidogrel: 4,0% vs 3,6% rispettivamente), tuttavia non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel a un mese (2,0% vs 2,1% per i pazienti trattati con ticagrelor con e senza ICC rispettivamente; e 3,8% vs 1,4% nel gruppo clopidogrel). Non sono stati osservati effetti avversi clinici (inclusi síncope o necessità di impianto di pacemaker) attribuibili a questa differenza in questa popolazione di pazienti.

Studio PEGASUS (infarto miocardico anamnestico)

Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in gruppi paralleli, internazionale, multicentrico di tipo caso-controllo, che ha coinvolto 21162 pazienti ed è stato condotto per valutare la prevenzione degli eventi aterotrombotici con ticagrelor, somministrato in due dosi (90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno) in combinazione con basse dosi di ASA (75–150 mg), rispetto alla sola terapia con ASA in pazienti con anamnesi di IM e ulteriori fattori di rischio per aterotrombosi.

Criteri di inclusione nello studio: età ≥ 50 anni, anamnesi di IM (1–3 anni prima della randomizzazione) e almeno uno dei seguenti fattori di rischio per aterotrombosi: età ≥ 65 anni, diabete mellito con necessità di trattamento farmacologico, secondo episodio di IM in anamnesi, segni di CAD con malattia multivascolare o insufficienza renale cronica (IRC) non in stadio terminale.

I criteri di esclusione comprendevano l’intenzione di utilizzare un antagonista dei recettori P2Y12, dipiridamolo, cilostazolo o terapia anticoagulante durante il periodo dello studio; alterazioni della coagulazione, ictus ischemico o emorragia intracerebrale (ICH) in anamnesi, tumore del sistema nervoso centrale o anomalie dei vasi intracranici; emorragia gastrointestinale negli ultimi 6 mesi o intervento chirurgico maggiore negli ultimi 30 giorni.

Efficacia clinica

Fig. 2. Analisi del punto finale clinico primario composito di morte CV, IM e ictus (studio PEGASUS)

Tabella 2. Analisi dei punti finali primari e secondari di efficacia (studio PEGASUS)

Il rapporto di rischio e il valore p sono stati calcolati separatamente per ticagreloro e per la terapia con solo ASA utilizzando un modello di rischio proporzionale di Cox con il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa.

Percentuale stimata con il metodo Kaplan-Meier calcolata a 36 mesi.

Nota: il numero di eventi primari per i componenti morte CV, IM e ictus corrisponde effettivamente al numero di eventi primari per ciascun componente e non si somma al numero di eventi nel punto finale combinato.

(z) Indica significatività statistica.

IC – intervallo di confidenza; CV – cardiovascolare; RR – rapporto di rischio; KM – metodo Kaplan-Meier; IM – infarto miocardico; N – numero di pazienti.

L’uso di ticagreloro alle dosi di 60 mg due volte al giorno e 90 mg due volte al giorno in combinazione con ASA è risultato più efficace rispetto all’uso di solo ASA (punto finale combinato: morte CV, IM e ictus) con un effetto di trattamento stabile per tutta la durata dello studio, una RID del 16 % e una RIDA dell’1,27 % con ticagreloro alla dose di 60 mg e del 15 % e dell’1,19 % rispettivamente con ticagreloro alla dose di 90 mg.

Nonostante la simile efficacia delle dosi da 90 mg e 60 mg, la dose inferiore ha mostrato un profilo di sicurezza migliore riguardo al rischio di emorragia e dispnea. Pertanto, solo il medicinale Brilinta alla dose di 60 mg due volte al giorno in combinazione con ASA è raccomandato per la prevenzione di eventi aterotrombotici (morti CV, IM e ictus) nei pazienti con anamnesi di IM e alto rischio di eventi aterotrombotici.

Rispetto alla monoterapia con ASA, ticagreloro alla dose di 60 mg due volte al giorno ha ridotto significativamente la frequenza del punto finale clinico primario (morte CV, IM e ictus). La riduzione della frequenza del punto finale clinico primario è stata determinata dalla riduzione della frequenza di ciascun componente (RID del 17 % per morte CV, RID del 16 % per IM e RID del 25 % per ictus).

La RID del punto finale combinato dal giorno 1 al giorno 360 (RID del 17 %) e dal giorno 361 in poi (RID del 16 %) è stata praticamente simile. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di ticagreloro oltre i 3 anni di trattamento sono limitati.

Non sono stati ottenuti dati a sostegno di un vantaggio (assenza di riduzione della frequenza del punto finale clinico primario [morte CV, IM e ictus] e aumento della frequenza di emorragie maggiori) dell’uso di ticagreloro alla dose di 60 mg due volte al giorno in pazienti clinicamente stabili oltre i 2 anni dopo un IM o oltre 1 anno dopo l’interruzione del precedente trattamento con un inibitore del recettore P2Y12 (vedere anche la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Sicurezza clinica

La frequenza di interruzione prematura di ticagreloro alla dose di 60 mg a causa di emorragia e dispnea è stata più alta nei pazienti di età > 75 anni (42 %), rispetto ai pazienti più giovani (intervallo: 23–31 %), con una differenza rispetto al placebo superiore al 10 % (42 % contro 29 %) nei pazienti di età > 75 anni.

Popolazione pediatrica

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli di Fase III (HESTIA 3), 193 pazienti pediatrici (dai 2 ai 18 anni) con anemia falciforme sono stati randomizzati al gruppo placebo o a ticagreloro in dosi da 15 mg a 45 mg due volte al giorno in base alla massa corporea. Nel gruppo trattato con ticagreloro, la mediana di inibizione piastrinica era del 35 % prima della somministrazione del farmaco e del 56 % due ore dopo la somministrazione a stato stazionario.

Rispetto al placebo, non è stato osservato alcun vantaggio di ticagreloro sull’incidenza di crisi vaso-occlusive.

L’Agenzia europea per i medicinali ha esonerato dall’obbligo di presentare i risultati degli studi del medicinale Brilinta in tutte le sottopopolazioni pediatriche con sindrome coronarica acuta (SCA) e infarto miocardico (IM) in anamnesi (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione» per informazioni sull’uso in pediatria).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di ticagreloro è lineare e l’esposizione a ticagreloro e al suo metabolita attivo (AR-C124910XX) è approssimativamente proporzionale alla dose fino a 1260 mg.

Assorbimento

Ticagreloro viene rapidamente assorbito con una tmax mediana di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante di ticagreloro, AR-C124910XX (anch’esso attivo), avviene rapidamente, con una tmax mediana di circa 2,5 ore. Dopo la somministrazione orale singola di 90 mg di ticagreloro a digiuno in volontari sani, la Cmax era di 529 ng/ml e l’AUC di 3451 ng*ore/ml. Il rapporto metabolita/composto originale è 0,28 per la Cmax e 0,42 per l’AUC.

La farmacocinetica di ticagreloro e AR-C124910XX nei pazienti con anamnesi di IM è stata in generale simile a quella osservata nella popolazione di pazienti con SCA. Secondo i risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione dello studio PEGASUS, la Cmax mediana di ticagreloro era di 391 ng/ml e l’AUC di 3801 ng*ore/ml a stato stazionario con la dose di 60 mg. Per ticagreloro alla dose di 90 mg, la Cmax era di 627 ng/ml e l’AUC di 6255 ng*ore/ml a stato stazionario.

È stato calcolato che la biodisponibilità assoluta media di ticagreloro è del 36 %. L’assunzione di un pasto ricco di grassi ha determinato un aumento dell’AUC di ticagreloro del 21 % e una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 22 %, ma non ha influenzato la Cmax di ticagreloro né l’AUC del metabolita attivo. Queste variazioni hanno un significato clinico minimo; pertanto, ticagreloro può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Ticagreloro e il suo metabolita attivo sono substrati del P-gp.

Ticagreloro somministrato come compresse frantumate mescolate con acqua, per via orale o tramite sonda nasogastrica nello stomaco, ha una biodisponibilità comparabile a quella delle compresse intere riguardo all’AUC e alla Cmax di ticagreloro e del suo metabolita attivo. L’esposizione iniziale (0,5 e 1 ora dopo la somministrazione) con compresse frantumate e mescolate con acqua è stata più alta rispetto all’assunzione di compresse intere, con un profilo di concentrazione generalmente simile successivamente (2–48 ore).

Distribuzione

Il volume di distribuzione a stato stazionario di ticagreloro è di 87,5 l. Ticagreloro e il suo metabolita attivo si legano in misura elevata alle proteine plasmatiche umane (> 99,0 %).

Biotrasformazione

CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo di ticagreloro e della formazione del metabolita attivo, e le sue interazioni con altri substrati del CYP3A vanno dall’attivazione all’inibizione.

Il principale metabolita di ticagreloro è AR-C124910XX, anch’esso attivo, come dimostrato dal legame in vitro ai recettori piastrinici P2Y12 dell’ADP. L’esposizione sistemica al metabolita attivo è di circa il 30–40 % rispetto all’esposizione sistemica a ticagreloro.

Eliminazione

La via principale di eliminazione di ticagreloro è il metabolismo epatico. Dopo somministrazione di ticagreloro marcato con isotopo radioattivo, la percentuale media di radioattività eliminata è stata di circa l’84 % (57,8 % nelle feci e 26,5 % nelle urine). Il contenuto di ticagreloro e del metabolita attivo nelle urine è stato inferiore all’1 % della dose. La via principale di eliminazione del metabolita attivo è probabilmente la secrezione biliare. L’emivita media (t1/2) di ticagreloro è di circa 7 ore e di circa 8,5 ore per il metabolita attivo.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Dall’analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti anziani (età ≥ 75 anni) con SCA, sono stati osservati livelli di esposizione a ticagreloro (circa il 25 % in più sia per Cmax che per AUC) e al metabolita attivo più elevati rispetto ai pazienti più giovani. Queste differenze non sono considerate clinicamente rilevanti (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Popolazione pediatrica

I dati sull’uso di ticagreloro in bambini con anemia falciforme sono limitati (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacodinamica»).

Nello studio HESTIA 3, pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con massa corporea da ≥ 12 a ≤ 24 kg, da > 24 a ≤ 48 kg e > 48 kg hanno ricevuto ticagreloro in compresse pediatriche orodispersibili da 15 mg alle dosi di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno rispettivamente. Secondo i risultati dell’analisi farmacocinetica in questa popolazione, il valore medio dell’AUC di ticagreloro variava da 1095 a 1458 ng*ore/ml e il valore medio della Cmax da 143 a 206 ng/ml a stato stazionario.

Sesso

Nelle donne sono stati osservati livelli di esposizione a ticagreloro e al metabolita attivo più elevati rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente rilevanti.

Compromissione renale

L’esposizione a ticagreloro era circa il 20 % più bassa, e l’esposizione al metabolita attivo circa il 17 % più alta nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Nei pazienti con malattia renale terminale in emodialisi, i valori di AUC e Cmax di ticagreloro 90 mg, dopo somministrazione del medicinale nel giorno senza emodialisi, erano rispettivamente del 38 % e 51 % più elevati rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Un aumento simile dell’esposizione è stato osservato dopo somministrazione di ticagreloro immediatamente prima della dialisi (49 % e 61 % rispettivamente), indicando che ticagreloro non viene eliminato con la dialisi. L’aumento dell’esposizione al metabolita attivo è stato minore (AUC 13–14 % e Cmax 17–36 %). L’inibizione dell’aggregazione piastrinica (IAP) da parte di ticagreloro non dipendeva dalla dialisi nei pazienti con malattia renale terminale ed era simile a quella dei pazienti con funzione renale normale (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Compromissione epatica

La Cmax e l’AUC di ticagreloro erano rispettivamente del 12 % e 23 % più elevate nei pazienti con compromissione epatica lieve rispetto ai volontari sani, ma l’effetto antiaggregante di ticagreloro era simile nei due gruppi. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione epatica lieve. L’uso di ticagreloro nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato; non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti con aumento moderato o marcato di uno o più parametri di funzionalità epatica al basale, le concentrazioni plasmatiche di ticagreloro sono state in media simili o leggermente più elevate rispetto ai pazienti senza alterazioni al basale. Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze speciali»).

Appartenenza etnica

Nei pazienti di origine asiatica, la biodisponibilità media è del 39 % superiore rispetto ai pazienti di razza caucasica. Nei pazienti di razza afrodiscendente, la biodisponibilità di ticagreloro è dell’18 % inferiore rispetto ai pazienti di razza caucasica; in uno studio di farmacologia clinica, l’esposizione (Cmax e AUC) a ticagreloro nei giapponesi era di circa il 40 % (20 % dopo aggiustamento per massa corporea) superiore rispetto ai caucasici. L’esposizione al farmaco nei pazienti di origine ispanica o latinoamericana è simile a quella nei pazienti di razza caucasica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'uso del medicinale Brilinta in associazione con l'acido acetilsalicilico (AAS) è indicato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici negli adulti con:

• sindrome coronarica acuta (SCA) oppure
• infarto miocardico (IM) anamnestico e alto rischio di sviluppare eventi aterotrombotici (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
• Emorragia patologica attiva.
• Emorragia intracranica anamnestica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
• Insufficienza epatica grave (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).
• L’associazione di ticagrelor con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) è controindicata poiché tale associazione può portare a un aumento significativo dell’esposizione al ticagrelor (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 e un inibitore moderato del CYP3A4. Il ticagrelor è inoltre un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e un debole inibitore della P-gp e può aumentare l’esposizione ai substrati della P-gp.

Effetto di altri medicinali e sostanze sul ticagrelor

Inibitori del CYP3A4

• Potenti inibitori del CYP3A4: la somministrazione concomitante di ketoconazolo e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC del ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte. La Cmax e l’AUC del metabolita attivo sono diminuite rispettivamente dell’89% e del 56%. Si prevede che altri potenti inibitori del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) esercitino un effetto simile; pertanto, l’associazione di potenti inibitori del CYP3A4 con il ticagrelor è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).
• Inibitori moderati del CYP3A4: la somministrazione concomitante di diltiazem e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax del ticagrelor del 69% e dell’AUC di 2,7 volte, nonché una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 38%, mentre l’AUC è rimasta invariata. Non è stato osservato alcun effetto del ticagrelor sui livelli plasmatici di diltiazem. Si prevede che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) esercitino un effetto simile e pertanto possono essere somministrati concomitantemente al ticagrelor.
• Dopo un consumo giornaliero elevato di succo di pompelmo (3×200 ml) è stato osservato un aumento dell’esposizione al ticagrelor di 2 volte. Non si prevede che tale aumento dell’esposizione abbia rilevanza clinica per la maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rifampicina e ticagrelor ha determinato una riduzione della Cmax e dell’AUC del ticagrelor rispettivamente del 73% e dell’86%. La Cmax del metabolita attivo è rimasta invariata, mentre l’AUC è diminuita del 46%. Si prevede che altri induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) determinino anch’essi una riduzione dell’esposizione al ticagrelor. L’associazione di ticagrelor con potenti induttori del CYP3A può portare a una riduzione dell’esposizione e dell’efficacia del ticagrelor e pertanto non è raccomandata.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A)

La somministrazione concomitante di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC del ticagrelor rispettivamente di 2,3 e 2,8 volte. In presenza di ciclosporina, l’AUC del metabolita attivo è aumentata del 32%, mentre la Cmax è diminuita del 15%.

Non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di ticagrelor con altre sostanze attive che sono potenti inibitori della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio verapamil, chinidina) e che potrebbero determinare un aumento dell’esposizione al ticagrelor. Se non è possibile evitare tale associazione, la somministrazione concomitante di questi medicinali deve essere effettuata con cautela.

Altri

Gli studi di farmacologia clinica sull’interazione hanno mostrato che la somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina e AAS o desmopressina non influenza la farmacocinetica del ticagrelor o del suo metabolita attivo, né l’aggregazione piastrinica indotta da ADP, rispetto alla somministrazione di ticagrelor da solo. In presenza di indicazioni cliniche, i medicinali che influenzano l’emostasi devono essere somministrati con cautela in associazione con ticagrelor.

Nei pazienti con SCA che ricevevano morfina, è stata osservata una riduzione e un ritardo nell’esposizione degli inibitori orali del P2Y12, inclusi ticagrelor e i suoi metaboliti attivi (riduzione dell’effetto del ticagrelor del 35%). Questa interazione può essere legata a una ridotta motilità gastrointestinale (GI) e può estendersi ad altri oppioidi. La rilevanza clinica di tale interazione non è nota, ma i dati indicano una possibile riduzione dell’efficacia del ticagrelor nei pazienti che ricevono contemporaneamente ticagrelor e morfina. Nei pazienti con SCA nei quali non è possibile rinviare la somministrazione di morfina e un rapido inibizione del P2Y12 è considerata vitale, si può prendere in considerazione l’uso di un inibitore del P2Y12 somministrato per via parenterale.

Effetto del ticagrelor su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

• Simvastatina: la somministrazione concomitante di ticagrelor e simvastatina ha aumentato la Cmax della simvastatina dell’81% e l’AUC del 56%, nonché la Cmax dell’acido simvastatinico del 64% e l’AUC del 52% (in singoli casi è stato osservato un aumento di 2–3 volte). La somministrazione concomitante di ticagrelor con simvastatina in dosi superiori a 40 mg al giorno può causare effetti indesiderati della simvastatina, da valutare rispetto al beneficio atteso. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. Il ticagrelor può avere un effetto simile sulla lovastatina. La somministrazione concomitante di ticagrelor con simvastatina o lovastatina in dosi superiori a 40 mg non è raccomandata.
• Atorvastatina: la somministrazione concomitante di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la Cmax dell’acido atorvastatinico del 23% e l’AUC del 36%. Un aumento simile di AUC e Cmax è stato osservato per tutti i metaboliti dell’acido atorvastatinico. Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante.
• Non si può escludere un effetto simile su altri statini metabolizzati dal CYP3A4. Nei partecipanti allo studio PLATO che assumevano ticagrelor, sono stati assunti diversi statini e nel 93% di questi pazienti non sono stati osservati problemi di sicurezza legati agli statini.

Il ticagrelor è un debole inibitore del CYP3A4. La somministrazione concomitante di ticagrelor e substrati del CYP3A4 con indice terapeutico stretto (ad esempio cisapride o alcaloidi del vischio) non è raccomandata, poiché il ticagrelor può aumentare l’esposizione a questi medicinali.

Substrati della P-gp (inclusi digossina e ciclosporina)

La somministrazione concomitante di ticagrelor ha aumentato la Cmax della digossina del 75% e l’AUC del 28%. I livelli minimi medi di digossina sono aumentati di circa il 30% con la somministrazione concomitante di ticagrelor e in alcuni casi è stato osservato un aumento massimo di 2 volte. In presenza di digossina, la Cmax e l’AUC del ticagrelor e del suo metabolita attivo sono rimaste invariate. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di medicinali dipendenti dalla P-gp con indice terapeutico stretto, come digossina e ticagrelor, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico e/o di laboratorio.

Non è stato osservato alcun effetto del ticagrelor sulla concentrazione ematica di ciclosporina. L’effetto del ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9

La somministrazione concomitante di ticagrelor e tolbutamide non ha modificato i livelli plasmatici di entrambi i medicinali, indicando che il ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 e quindi è improbabile che influisca sul metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come warfarin e tolbutamide.

Rosuvastatina

Il ticagrelor può influenzare l’eliminazione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di quest’ultima. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi la somministrazione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a un peggioramento della funzionalità renale, un aumento dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK) e rabdomiolisi.

Contraccettivi orali

La somministrazione concomitante di ticagrelor con levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l’esposizione all’etinilestradiolo di circa il 20%, ma non ha modificato la farmacocinetica del levonorgestrel. Non si prevede un effetto clinicamente significativo sull’efficacia del contraccettivo orale con la somministrazione concomitante di levonorgestrel ed etinilestradiolo con ticagrelor.

Medicinali in grado di causare bradicardia

Poiché sono stati osservati casi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica e bradicardia, il ticagrelor deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali in grado di causare bradicardia (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative (RA) dopo la somministrazione concomitante di uno o più medicinali in grado di causare bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva contemporaneamente beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio diltiazem e verapamil e il 4% digossina).

Altra terapia concomitante

Negli studi clinici, il ticagrelor è stato spesso somministrato concomitantemente ad AAS, inibitori della pompa protonica (IPP), statine, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e antagonisti recettoriali dell’angiotensina (ARA) per periodi prolungati, come richiesto dalle condizioni cliniche associate dei pazienti; nonché con eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori intravenosi di GpIIb/IIIa per periodi brevi (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Non sono state osservate evidenze di interazioni indesiderate clinicamente significative con questi medicinali.

La somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha influenzato il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT) o i risultati della determinazione quantitativa del fattore Xa. Tuttavia, a causa della possibile interazione farmacodinamica, il ticagrelor deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali in grado di influenzare l’emostasi.

A causa di segnalazioni di emorragie cutanee patologiche con l’uso di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (ad esempio paroxetina, sertralina e citalopram), si raccomanda di somministrare gli SSRI con cautela in associazione con ticagrelor, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia.

Caratteristiche di impiego.

Rischio di emorragia

L'uso di ticagreloro in pazienti con noto aumento del rischio di emorragia deve essere attentamente valutato in base al beneficio del farmaco nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). In presenza di indicazioni cliniche, ticagreloro deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• Pazienti con tendenza all’emorragia (ad esempio, in seguito a traumi recenti o interventi chirurgici, disturbi della coagulazione, emorragia gastrointestinale attiva o recente); oppure con aumentato rischio di trauma. L’uso di ticagreloro è controindicato nei pazienti con emorragia patologica attiva, con anamnesi di emorragia cerebrale (EC) e nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere la sezione «Controindicazioni»).
• Pazienti che assumono contemporaneamente (entro 24 ore dall’assunzione di ticagreloro) medicinali in grado di aumentare il rischio di emorragia (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o agenti fibrinolitici).

In due studi clinici randomizzati controllati (TICO e TWILIGHT) condotti su pazienti con SCA che avevano subito un’angioplastica coronarica primaria con impianto di stent farmaco-ricoperto, è stato dimostrato che la sospensione dell’ASA dopo 3 mesi di terapia antiaggregante doppia con ticagreloro e ASA, seguita dal proseguimento di ticagreloro in monoterapia per ulteriori 9 o 12 mesi, determina una riduzione del rischio di emorragia senza un aumento osservato del rischio di eventi avversi cardiovascolari gravi, rispetto al proseguimento della terapia antiaggregante doppia. La decisione di sospendere l’ASA dopo 3 mesi e di proseguire con monoterapia antiaggregante a base di ticagreloro per 9 mesi nei pazienti con aumentato rischio di emorragia deve essere basata su una valutazione clinica che tenga conto del rischio di emorragia rispetto al rischio di complicanze trombotiche (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

La trasfusione di concentrato di piastrine non ha annullato l’effetto antiaggregante di ticagreloro in volontari sani e probabilmente non sarà efficace nel trattamento dei pazienti con emorragia. Poiché l’associazione contemporanea di ticagreloro con desmopressina non ha ridotto il tempo di sanguinamento misurato con il metodo del cerotto, è improbabile che la desmopressina sia efficace nel trattamento dell’emorragia clinica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso di agenti antifibrinolitici (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o del fattore VIIa ricombinante può favorire l’emostasi. L’assunzione di ticagreloro può essere ripresa una volta identificata e controllata la causa dell’emorragia.

Intervento chirurgico

Ai pazienti deve essere raccomandato di informare i medici e gli odontoiatri che stanno assumendo ticagreloro, prima di qualsiasi intervento chirurgico programmato e prima di assumere qualsiasi nuovo farmaco.

Nello studio PLATO, nei pazienti sottoposti a by-pass aortocoronarico (BAC), il gruppo trattato con ticagreloro ha presentato un numero maggiore di emorragie rispetto al gruppo trattato con clopidogrel, quando la terapia era stata sospesa 1 giorno prima dell’intervento; tuttavia, le emorragie maggiori si sono verificate con la stessa frequenza nel gruppo clopidogrel quando la terapia era stata sospesa 2 o più giorni prima dell’intervento chirurgico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente necessita di un intervento chirurgico programmato e l’effetto antiaggregante è indesiderato, l’assunzione di ticagreloro deve essere sospesa 5 giorni prima dell’intervento (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con ictus ischemico pregresso

I pazienti con SCA che hanno avuto un ictus ischemico possono essere trattati con ticagreloro fino a 12 mesi (studio PLATO).

Lo studio PEGASUS non ha incluso pazienti con infarto miocardico (IM) in anamnesi che avevano avuto un ictus ischemico. Pertanto, in assenza di dati, non è raccomandato il trattamento oltre l’anno per questi pazienti.

Compromissione epatica

L’uso di ticagreloro è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Controindicazioni»). L’esperienza con ticagreloro in pazienti con compromissione epatica moderata è limitata; pertanto, si raccomanda di usare il medicinale con cautela in questi pazienti (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con rischio di bradicardia

Il monitoraggio ECG Holter ha evidenziato un aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica durante il trattamento con ticagreloro rispetto a clopidogrel. I pazienti con rischio aumentato di bradicardia (ad esempio, pazienti senza stimolatore cardiaco con sindrome da insufficienza del nodo del seno, blocco atrioventricolare di II o III grado o síncope da bradicardia) non sono stati inclusi negli studi principali che hanno valutato la sicurezza ed efficacia di ticagreloro. Pertanto, a causa dell’esperienza clinica limitata, ticagreloro deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

È necessaria cautela nell’associazione di ticagreloro con medicinali che possono causare bradicardia. Tuttavia, nello studio PLATO non sono stati osservati segni di effetti indesiderati clinicamente rilevanti (EI) dopo l’uso concomitante di uno o più medicinali in grado di causare bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva beta-bloccanti, il 33% bloccanti del canale del calcio come diltiazem e verapamil, e il 4% digossina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante un’analisi Holter supplementare nello studio PLATO, episodi di asistolia ventricolare di durata ≥ 3 secondi si sono verificati più frequentemente con ticagreloro rispetto a clopidogrel durante la fase acuta dell’SCA. L’aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare rilevati con il monitoraggio Holter durante il trattamento con ticagreloro è stato più marcato nei pazienti con scompenso cardiaco (SC) rispetto alla popolazione generale dello studio durante la fase acuta dell’SCA, ma questa differenza non è stata osservata dopo un mese di trattamento con ticagreloro o rispetto a clopidogrel. Non sono stati osservati effetti clinici avversi correlati a questa differenza (inclusi síncope o necessità di impianto di stimolatore cardiaco) in questa popolazione di pazienti (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Nel periodo post-marketing, sono stati riportati casi di bradiaritmia e blocco atrioventricolare in pazienti che assumevano ticagreloro (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), prevalentemente in pazienti con SCA, nei quali l’ischemia cardiaca e l’assunzione concomitante di medicinali che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca rappresentano fattori potenzialmente aggravanti. Prima di correggere il trattamento, è necessario valutare lo stato clinico del paziente e i medicinali concomitanti come possibili cause.

Dispnea

Nei pazienti trattati con ticagreloro è stata osservata dispnea. La dispnea era generalmente di grado lieve o moderato e spesso si risolveva senza necessità di interrompere il trattamento. Nei pazienti con asma bronchiale (AB)/broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), il rischio assoluto di sviluppare dispnea con ticagreloro può essere aumentato. Ticagreloro deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di AB e/o BPCO. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. Se un paziente riferisce comparsa, aumento della durata o intensificazione della dispnea, è necessario effettuare un esame completo e, in caso di intolleranza al farmaco, interrompere il trattamento con ticagreloro. Per informazioni dettagliate, vedere la sezione «Effetti indesiderati».

Apnea centrale nel sonno

Sono stati riportati casi di apnea centrale nel sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, nel periodo post-marketing in pazienti che assumevano ticagreloro. In caso di sospetto di apnea centrale nel sonno, si deve considerare la possibilità di ulteriori indagini cliniche.

Aumento dei livelli di creatinina

Durante il trattamento con ticagreloro, i livelli di creatinina possono aumentare. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. La funzionalità renale deve essere valutata secondo le pratiche cliniche standard. Nei pazienti con SCA si raccomanda di controllare la funzionalità renale un mese dopo l’inizio del trattamento con ticagreloro, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥ 75 anni, a quelli con compromissione renale di grado moderato/grave e a coloro che assumono contemporaneamente inibitori del recettore dell’angiotensina II (BRA).

Aumento dei livelli di acido urico

Durante il trattamento con ticagreloro può verificarsi iperuricemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve usare cautela nel trattare pazienti con iperuricemia o artrite gottaica in anamnesi. L’uso di ticagreloro in pazienti con nefropatia da acido urico non è raccomandato.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

Durante l’uso di ticagreloro sono stati riportati molto raramente casi di purpura trombotica trombocitopenica (PTT), caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, associata a sintomi neurologici, compromissione renale o febbre. La PTT è una condizione potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato con plasmaferesi.

Effetto sui risultati dell’analisi della funzionalità piastrinica per la diagnosi della trombocitopenia indotta da eparina (TIE)

Nel test di attivazione piastrinica indotta da eparina (TIE), utilizzato per diagnosticare la TIE, gli anticorpi contro il complesso fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina.

In pazienti che assumevano ticagreloro sono stati riportati risultati falsamente negativi nei test di funzionalità piastrinica (in particolare, il test TIE e altri) per la diagnosi della TIE. Questo è dovuto all’inibizione da parte di ticagreloro dei recettori P2Y12 delle piastrine del donatore sano nel test con siero/plasma del paziente. Per l’interpretazione dei risultati dei test di funzionalità piastrinica nella diagnosi della TIE è necessaria l’informazione riguardo all’eventuale trattamento concomitante con ticagreloro.

Nei pazienti nei quali si sviluppa TIE, è necessario valutare il rapporto rischio/beneficio del proseguimento del trattamento con ticagreloro, considerando sia lo stato protrombotico della TIE sia l’aumentato rischio di emorragia dovuto al trattamento concomitante con anticoagulanti e ticagreloro.

Altre informazioni

A causa della dipendenza osservata nello studio PLATO tra la dose di mantenimento di ASA e l’efficacia relativa di ticagreloro rispetto a clopidogrel, l’uso concomitante di ticagreloro e dosi elevate di ASA (> 300 mg) non è raccomandato (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Il medicinale Brilinta contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Interruzione prematura del trattamento

L’interruzione prematura di qualsiasi agente antiaggregante, incluso il medicinale Brilinta, può aumentare il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus a causa della patologia di base del paziente. Pertanto, si deve evitare l’interruzione prematura del trattamento.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi adeguati per evitare la gravidanza durante il trattamento con ticagreloro.

Gravidanza

I dati sull’uso di ticagreloro in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Ticagreloro non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

I dati degli studi farmacodinamici/toxicologici sugli animali indicano che ticagreloro e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Non è possibile escludere un rischio per il neonato/lattante. La decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento o alla sospensione/astensione dal trattamento con ticagreloro deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento per il bambino e quelli della terapia per la madre.

Funzione riproduttiva

Ticagreloro non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine negli studi sugli animali.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari

Ticagreloro non ha effetti oppure ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono stati riportati casi di capogiri e confusione mentale durante il trattamento con ticagreloro. I pazienti che sviluppano tali sintomi devono essere cauti quando guidano veicoli o usano macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio

Ai pazienti che assumono il medicinale Brilinta dovrebbe essere somministrato anche acido acetilsalicilico (ASA) in dose di mantenimento giornaliera di 75–150 mg, salvo specifiche controindicazioni.

Sindrome coronarica acuta

Il trattamento con il medicinale Brilinta deve essere iniziato con una dose di carico singola di 180 mg (due compresse da 90 mg) seguita da una dose di mantenimento di 90 mg due volte al giorno. La durata raccomandata del trattamento con Brilinta alla dose di 90 mg nei pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) è di 12 mesi, in assenza di motivi clinici per interrompere precocemente il trattamento (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

L’interruzione del trattamento con ASA può essere presa in considerazione dopo 3 mesi nei pazienti con SCA sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea (PCI) e con elevato rischio di sanguinamento. In questo caso, la monoterapia antipiastrinica con ticagrelor deve essere continuata per ulteriori 9 mesi (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Infarto miocardico pregresso

La dose raccomandata del medicinale Brilinta nei pazienti con infarto miocardico (IM) pregresso, verificatosi almeno un anno prima, e con alto rischio di eventi aterotrombotici, qualora sia indicato un trattamento a lungo termine, è di 60 mg due volte al giorno (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Nei pazienti con SCA e alto rischio di eventi aterotrombotici, il trattamento può essere iniziato senza interruzione, come prosecuzione della terapia dopo il trattamento iniziale con Brilinta 90 mg o con un altro inibitore del recettore dell’adenosindifosfato (ADP), protrattosi per un anno. Il trattamento può essere iniziato anche entro un periodo di 2 anni dall’infarto miocardico o entro un anno dalla fine del precedente trattamento con un inibitore del recettore dell’ADP. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento prolungato sono limitati.

In caso di passaggio da un altro medicinale al medicinale Brilinta, la prima dose di Brilinta deve essere assunta 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose del precedente farmaco antiaggregante.

Compensazione della dose dimenticata

Si deve evitare di saltare le assunzioni del medicinale. Se un paziente dimentica una dose di Brilinta, deve assumere una sola compressa (la dose successiva) all’orario previsto.

Popolazioni particolari di pazienti

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica

L’uso di ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato; pertanto, l’uso del medicinale in questi pazienti è controindicato (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). I dati sull’uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati. Non è raccomandata alcuna modifica della dose, ma ticagrelor deve essere usato con cautela (vedere i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Il medicinale Brilinta può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Nei pazienti che non possono deglutire la compressa intera, la compressa può essere frantumata in polvere, mescolata con mezza tazza d’acqua e assunta immediatamente. Il bicchiere deve essere risciacquato con altra mezza tazza d’acqua e il contenuto bevuto. La sospensione può anche essere somministrata attraverso un sondino nasogastrico (dimensione minima SN8 o superiore). È importante risciacquare il sondino nasogastrico con acqua dopo la somministrazione della sospensione.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia di ticagrelor nei bambini (sotto i 18 anni di età) non sono state stabilite.

Non vi sono dati pertinenti sull’uso di ticagrelor nei bambini con anemia falciforme (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Ticagrelor è stato ben tollerato in dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata il limite dose-dipendente nello studio con dosi singole crescenti. Altri effetti indesiderati clinicamente rilevanti che possono verificarsi in caso di sovradosaggio includono dispnea ed episodi di asistolia ventricolare (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi gli effetti indesiderati sopra menzionati; pertanto, si dovrebbe considerare il monitoraggio ECG.

Attualmente non è noto alcun antidoto specifico per ticagrelor; ticagrelor non viene eliminato mediante emodialisi (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Il trattamento del sovradosaggio deve essere effettuato secondo le pratiche mediche locali standard. L’effetto atteso di un’eccessiva somministrazione di ticagrelor è un prolungato rischio di sanguinamento dovuto all’inibizione piastrinica. È improbabile che la trasfusione di concentrati piastrinici sia un metodo efficace per il trattamento dei pazienti con sanguinamento (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). In caso di sanguinamento, devono essere adottate altre misure di supporto appropriate.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del ticagrelor è stato valutato in due studi clinici di fase III su larga scala, condotti per esaminare gli esiti del trattamento (studio PLATO e studio PEGASUS), ai quali hanno partecipato oltre 39.000 pazienti (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Nello studio PLATO, nei pazienti trattati con ticagrelor la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di effetti indesiderati è risultata superiore rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (7,4% contro 5,4%). Nello studio PEGASUS, la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di effetti indesiderati è risultata più elevata nei pazienti trattati con ticagrelor rispetto ai pazienti trattati solo con ASA (16,1% con ticagrelor 60 mg più ASA contro 8,5% con ASA da sola). Gli effetti indesiderati più comuni nei pazienti trattati con ticagrelor sono stati emorragia e dispnea (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni d'impiego»).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati durante studi clinici o segnalati durante l'uso post-marketing del ticagrelor (tabella 3).

Gli effetti indesiderati sono elencati per classi di sistemi organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). All'interno di ciascuna classe di sistemi organi, gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3. Effetti indesiderati per frequenza e classi di sistemi organi

a Ad esempio emorragia da tumore maligno della vescica, dello stomaco, del colon.

b Ad esempio tendenza aumentata alla formazione di ecchimosi, ematoma spontaneo, diatesi emorragica.

c Rilevato nel periodo post-marketing.

d La frequenza è basata su dati di laboratorio (aumento dell'acido urico > limite superiore della norma rispetto al valore basale, che era inferiore o pari al range normale; aumento della creatinina > 50% rispetto al valore basale) e non riflette la frequenza delle segnalazioni di reazioni avverse.

e Ad esempio emorragia congiuntivale, emorragia retinica, emorragia intraoculare.

f Ad esempio epistassi, emottisi.

g Ad esempio emorragia gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica.

h Ad esempio ecchimosi, emorragia cutanea, petecchie.

i Ad esempio emartrosi, emorragia muscolare.

l Ad esempio ematuria, cistite emorragica.

m Ad esempio emorragia vaginale, ematospermia, emorragia post-menopausale.

n Ad esempio contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica.

o Cioè emorragie intracraniche spontanee, legate a procedure o traumatiche.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Emorragie

Casi di emorragia nello studio PLATO

I risultati complessivi sulla frequenza di emorragie nello studio PLATO sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4. Analisi del numero totale di episodi emorragici, valutazione secondo il metodo Kaplan-Meier a 12 mesi (PLATO)

Definizione dei tipi di emorragia:

Emorragie maggiori letali/minaccia per la vita: emorragie clinicamente evidenti, con riduzione del livello di emoglobina > 50 g/l o trasfusione di ≥ 4 unità di emazie concentrate o emorragie letali, oppure emorragie intracraniche, emorragie intracardiache con tamponamento cardiaco, o emorragie associate a shock ipovolemico o grave ipotensione arteriosa che richiedono l’uso di farmaci vasopressori o intervento chirurgico.

Altre emorragie maggiori: emorragie clinicamente evidenti, con riduzione del livello di emoglobina di 30–50 g/l o trasfusione di 2–3 unità di emazie concentrate oppure emorragie che portano a una perdita permanente della capacità lavorativa.

Emorragie minori: emorragie che richiedono un intervento medico per essere fermate o trattate.

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie clinicamente evidenti, con riduzione del livello di emoglobina > 50 g/l oppure emorragie intracraniche (ICH).

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: emorragie clinicamente evidenti, con riduzione del livello di emoglobina di 30–50 g/l.

* Valore p calcolato mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, con il trattamento come unico fattore di studio.

Ticagrelor e clopidogrel non differivano per la frequenza di emorragie maggiori letali/minaccia per la vita secondo i criteri PLATO, per il numero totale di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, né per la frequenza di emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI. Tuttavia, la frequenza di emorragie maggiori e minori combinate secondo i criteri PLATO è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel. Alcuni pazienti nello studio PLATO hanno avuto emorragie letali: 20 (0,2 %) nel gruppo ticagrelor e 23 (0,3 %) nel gruppo clopidogrel (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Età, sesso, peso corporeo, razza del paziente, area geografica di residenza, patologie concomitanti, terapie associate e anamnesi medica, inclusi precedenti ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), non si sono rivelati fattori prognostici per la frequenza complessiva di emorragie o per la frequenza di emorragie maggiori nello studio PLATO non correlate a procedure. Pertanto, nessun gruppo è stato identificato come gruppo a rischio aumentato di emorragia di un certo tipo.

Emorragie correlate all’ACVB: nello studio PLATO, il 42 % dei 1584 pazienti (12 % della coorte) sottoposti ad angioplastica coronarica con bypass aortocoronarico (ACVB) ha avuto un’emorragia maggiore letale/minaccia per la vita secondo i criteri dello studio PLATO, senza differenza statistica significativa tra i gruppi terapeutici. In ciascun gruppo di trattamento si sono verificate 6 emorragie letali correlate all’ACVB (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Emorragie non correlate all’ACVB ed emorragie non correlate a procedure: ticagrelor e clopidogrel non differivano per la frequenza di emorragie maggiori letali/minaccia per la vita non correlate all’ACVB secondo i criteri dello studio PLATO, ma la frequenza complessiva di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, la frequenza di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI e la frequenza complessiva di emorragie maggiori e minori secondo i criteri TIMI sono risultate più elevate nel gruppo ticagrelor. Analogamente, escludendo tutte le emorragie correlate a procedure, la loro frequenza è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel (tabella 5). L’interruzione del trattamento a causa di emorragie non correlate a procedure si è verificata più frequentemente nel gruppo ticagrelor (2,9 %) rispetto al gruppo clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Emorragia intracerebrale (ICH): con ticagrelor si sono verificate più emorragie intracerebrali non correlate a procedure (n = 27 emorragie in 26 pazienti, 0,3 %) rispetto a clopidogrel (n = 14 emorragie, 0,2 %), di cui 11 emorragie nel gruppo ticagrelor e 1 nel gruppo clopidogrel sono state letali. Non vi è stata differenza nella frequenza complessiva di emorragie letali.

Casi di emorragia nello studio PEGASUS

I risultati complessivi sulla frequenza di emorragie nello studio PEGASUS sono riportati nella tabella 5.

Tabella 5. Analisi del numero totale di eventi emorragici, valutazione con metodo Kaplan-Meier a 36 mesi (PEGASUS)

Definizione del tipo di emorragia:

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragia fatale o qualsiasi tipo di emorragia intracerebrale (ICH), o emorragia associata a manifestazioni cliniche, correlata a una riduzione del livello di emoglobina (Hb) ≥ 50 g/l; oppure, se i valori di Hb non sono disponibili, con una riduzione dell'ematocrito (Ht) del 15%.

Emorragie letali: caso di emorragia che ha direttamente causato la morte entro 7 giorni.

ICH: emorragia intracerebrale.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie maggiori non letali non correlate a ICH, secondo i criteri TIMI.

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti, con riduzione del livello di Hb di 30–50 g/l.

Emorragie che richiedono assistenza medica secondo i criteri TIMI: richiedono intervento, portano all’ospedalizzazione o richiedono indagini diagnostiche.

Emorragie maggiori letali o potenzialmente letali secondo i criteri PLATO: emorragie letali o qualsiasi tipo di ICH, o emorragie intracardiache con tamponamento cardiaco o con ipovolemia acuta o ipotensione arteriosa acuta che richiedono l’uso di farmaci vasopressori/inotropi o intervento chirurgico, oppure clinicamente evidenti con riduzione del livello di Hb di 50 g/l o trasfusione di ≥ 4 unità di emazie concentrate.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri PLATO: che portano a una perdita permanente di capacità lavorativa, o clinicamente evidenti con riduzione del livello di Hb di 30–50 g/l, o trasfusione di 2–3 unità di emazie concentrate.

Emorragie minori secondo i criteri PLATO: richiedono intervento medico per arrestare o gestire l’emorragia.

Nello studio PEGASUS, le emorragie maggiori (TIMI) si sono verificate più frequentemente nel gruppo trattato con ticagrelor 60 mg due volte al giorno rispetto al gruppo trattato solo con ASA. Non è stato osservato un aumento del rischio di emorragie letali; inoltre, si è osservato solo un lieve aumento della frequenza di ICH rispetto al trattamento con ASA soltanto. Sono stati registrati alcuni casi di emorragie letali nello studio: 11 (0,3%) con ticagrelor 60 mg e 12 (0,3%) con ASA soltanto. L’aumento osservato del rischio di emorragie maggiori (TIMI) con ticagrelor 60 mg era dovuto principalmente alla maggiore frequenza di altre emorragie maggiori (TIMI), tra cui predominavano i casi attribuiti a disturbi gastrointestinali.

Una tendenza all’aumento della frequenza di emorragie, simile a quella osservata per le emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, è stata osservata anche per emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori secondo i criteri PLATO e per emorragie maggiori o minori secondo i criteri PLATO (vedi tabella 5). L’interruzione prematura del trattamento a causa di emorragie si è verificata più frequentemente con ticagrelor 60 mg rispetto all’ASA soltanto (6,2% e 1,5% rispettivamente). La maggior parte di queste emorragie era meno grave (classificate secondo TIMI come quelle che richiedono assistenza medica), ad esempio: epistassi, formazione di ematomi e lividi.

Il profilo emorragico con ticagrelor 60 mg è stato simile in tutti i sottogruppi predefiniti (ad esempio per età, sesso, peso corporeo, razza del paziente, regione geografica di residenza, condizioni concomitanti, trattamento concomitante con altri farmaci e anamnesi medica) per quanto riguarda emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI ed emorragie maggiori secondo i criteri PLATO.

Emorragia intracerebrale (ICH): emorragie ICH spontanee con ticagrelor 60 mg e con ASA soltanto si sono verificate con frequenza simile (n = 13, 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). Emorragie ICH traumatiche o correlate a procedure si sono verificate leggermente più frequentemente con ticagrelor 60 mg (n = 15, 0,2%) rispetto all’ASA soltanto (n = 10, 0,1%). Sono stati osservati 6 casi di ICH letali con ticagrelor 60 mg e 5 casi di ICH letali con ASA soltanto. La frequenza di ICH è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, considerando la significativa comorbilità e i fattori di rischio cardiovascolari nella popolazione studiata.

Dispnea

I pazienti trattati con il medicinale Brilinta hanno riportato dispnea e sensazione di mancanza di respiro. Nello studio PLATO, questa reazione avversa (RA), inclusa la dispnea (dispnea, dispnea a riposo, dispnea da sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna), si è verificata complessivamente nel 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e nel 7,8% dei pazienti trattati con clopidogrel. Nello studio PLATO, nel 2,2% dei pazienti trattati con ticagrelor e nell’0,6% di quelli trattati con clopidogrel, gli investigatori hanno considerato la dispnea correlata al trattamento; alcuni di questi casi sono stati gravi (0,14% nel gruppo ticagrelor; 0,02% nel gruppo clopidogrel) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). I sintomi di dispnea erano nella maggior parte dei casi lievi o moderati; nella maggior parte dei casi si trattava di episodi singoli insorti poco dopo l’inizio del trattamento.

Rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel, i pazienti con BPCO/asma possono avere un rischio aumentato di sviluppare episodi di dispnea non gravi (3,29% con ticagrelor e 0,53% con clopidogrel) e gravi (0,38% con ticagrelor e 0,00% con clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio era più elevato rispetto alla popolazione generale dello studio PLATO. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di BPCO e/o asma (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Circa il 30% degli episodi di dispnea si è risolto entro 7 giorni. Lo studio PLATO ha incluso pazienti con condizioni come scompenso cardiaco congestizio, BPCO o asma bronchiale al basale; questi pazienti, così come i pazienti anziani, avevano una maggiore predisposizione allo sviluppo di dispnea. Lo 0,9% dei pazienti trattati con ticagrelor ha interrotto prematuramente il trattamento a causa di dispnea, rispetto allo 0,1% dei pazienti trattati con clopidogrel. L’aumentata frequenza di dispnea con ticagrelor non è correlata allo sviluppo di una nuova malattia cardiaca o polmonare o al peggioramento di una patologia preesistente (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Ticagrelor non influenza i risultati dei test di funzionalità polmonare.

Nello studio PEGASUS, la dispnea si è verificata nel 14,2% dei pazienti trattati con ticagrelor 60 mg due volte al giorno e nel 5,5% dei pazienti trattati con ASA soltanto. Come nello studio PLATO, nella maggior parte dei casi la dispnea era lieve o moderata (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). I pazienti che hanno manifestato dispnea erano generalmente anziani e avevano dispnea, BPCO o asma bronchiale al basale.

Dati di laboratorio

Aumento dell’acido urico: nello studio PLATO, la concentrazione di acido urico è aumentata oltre il limite superiore della norma nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor, rispetto al 13% di quelli trattati con clopidogrel. I corrispondenti dati nello studio PEGASUS erano 9,1%, 8,8% e 5,5% con ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo rispettivamente. Il livello medio di acido urico nel siero è aumentato di circa il 15% con ticagrelor rispetto a circa il 7,5% con clopidogrel; dopo l’interruzione del trattamento, si è ridotto di circa il 7% con ticagrelor, ma non si è ridotto con clopidogrel. Nello studio PEGASUS, un aumento reversibile del livello medio di acido urico nel siero del 6,3% e del 5,6% è stato osservato con ticagrelor 90 mg e 60 mg rispettivamente, rispetto a una riduzione del 1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, la frequenza di artrite gottaica è stata dello 0,2% con ticagrelor e dello 0,1% con clopidogrel. I corrispondenti dati per gotta/artrite gottaica nello studio PEGASUS sono stati 1,6%, 1,5% e 1,1% nei gruppi ticagrelor 90 mg, 60 mg e placebo rispettivamente.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

14 compresse in blister. 1 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Svezia/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.