Brilinta

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU BRILINTA (BRILINTA™)

Skład:

substancja czynna: tikagrelor (ticagrelor);

1 tabletka powlekana zawiera 90 mg tikagreloru;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), wapnia hydrofosforan, sodu skrobioglikolanat (typ A), hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu, hydroksypropylometyloceluloza 2910, dwutlenek tytanu (E 171), talk, polietylenoglikol 400, żółty tlenek żelaza (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: okrągłe, dwuwypukłe, żółte tabletki powlekane z grawerunkiem po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środek przeciwzakrzepowy. Inhibitory agregacji płytek krwi, inne niż heparyna. Kod ATC B01A C24.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Lek Brilinta zawiera tykagrelor, który należy do klasy chemicznej cyklopentylotriazolopirymin (CPTP) i jest doustnym, selektywnym, odwracalnie wiążącym antagonistą receptorów P2Y12 działającym bezpośrednio, zapobiegając adenosynodifosforanowi (ADP) pośredniczonemu, zależnemu od P2Y12 aktywowaniu i agregacji płytek krwi. Tykagrelor nie zapobiega wiązaniu ADP, lecz wiążąc się z receptorem P2Y12, przeszkadza w przekazywaniu sygnału indukowanego przez ADP. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i/lub rozwoju powikłań tromboembolicznych miażdżycy, hamowanie ich funkcji, jak wykazano, zmniejsza ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (SN), takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego (ZM) lub udar mózgu.

Tykagrelor zwiększa również lokalne stężenia endogennego adenozyny, hamując równoważny transporter nukleozydów podtypu 1 (ENT-1).

Tykagrelor nasila efekty wywołane adenozyną u zdrowych osób oraz u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW): wazodylatację (ocenianą na podstawie zwiększenia przepływu krwi w naczyniach wieńcowych u zdrowych ochotników i pacjentów z OZW; ból głowy), hamowanie funkcji płytek krwi (we krwi pełnej człowieka in vitro) oraz duszność. Jednak związek pomiędzy obserwowanym wzrostem stężenia adenozyny a wynikami klinicznymi (np. zachorowalność, śmiertelność) nie został jednoznacznie ustalony.

Efekty farmakodynamiczne

Początek działania

U pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca (CNS), którzy otrzymywali kwas acetylosalicylowy (ASA), efekt farmakologiczny tykagreloru pojawiał się szybko – średni wskaźnik hamowania agregacji płytek krwi (HAP) po podaniu dawki załadunkowej 180 mg wynosił około 41% już po 0,5 godziny. Maksymalny efekt HAP na poziomie 89% osiągany był po 2–4 godzinach od podania dawki i utrzymywał się przez 2–8 godzin. U 90% pacjentów ostateczny wskaźnik HAP po 2 godzinach od podania dawki wynosił >70%.

Końcowy efekt

W przypadku planowanej procedury aorto-koronarnej (AKS), ryzyko krwawienia u pacjentów stosujących tykagrelor jest zwiększone w porównaniu z pacjentami otrzymującymi klopidogrel, jeśli leczenie zostało przerwane mniej niż 96 godzin przed zabiegiem.

Dane dotyczące przejścia z jednego leku na inny

Przejście z klopidogrelu w dawce 75 mg na tykagrelor w dawce 90 mg dwa razy dziennie prowadzi do absolutnego wzrostu HAP o 26,4%, natomiast przejście z tykagreloru na klopidogrel prowadzi do absolutnego spadku HAP o 24,5%. Pacjenci mogą być przełączani z klopidogrelu na tykagrelor bez przerwy w działaniu przeciwpłytkowym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tykagreloru pochodzą z dwóch badań klinicznych fazy III:

• Badanie PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – hamowanie płytek krwi i wyniki u pacjentów], w którym porównywano tykagrelor i klopidogrel w połączeniu z ASA i inną standardową terapią.
• Badanie PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Zapobieganie wtórnym zdarzeniom trombotycznym u pacjentów z OZW z wysokim ryzykiem za pomocą tykagreloru], w którym porównywano tykagrelor w połączeniu z ASA oraz leczenie samym ASA.

Badanie PLATO (ostry zespół wieńcowy)

W badaniu PLATO wzięło udział 18 624 pacjentów z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (NDP), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (ZM bez uniesienia ST) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (ZM z uniesieniem ST) w ciągu ostatnich 24 godzin, leczonych lekowo lub za pomocą percutannej interwencji wieńcowej (PIW), albo aorto-koronarnej (AKS).

Skuteczność kliniczna

Na tle codziennego przyjmowania ASA stosowanie tykagreloru w dawce 90 mg dwa razy dziennie okazało się bardziej skuteczne niż klopidogrel w dawce 75 mg raz dziennie w zapobieganiu pierwotnej złożonej punktowi końcowej (PZPK), obejmującej zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia sercowego (ZM) lub udar mózgu, z uwzględnieniem różnic w częstości występowania zgonów sercowo-naczyniowych i ZM. Pacjenci otrzymywali dawkę załadunkową 300 mg klopidogrelu (w przypadku PIW – możliwe 600 mg) lub 180 mg tykagreloru.

Efekt osiągany był szybko – po 30 dniach obserwowano absolutne zmniejszenie ryzyka (AZR) o 0,6% i względne zmniejszenie ryzyka (WZR) o 12%, a efekt utrzymywał się przez cały 12-miesięczny okres leczenia, przy czym ryzyko absolutne zmniejszyło się o 1,9% rocznie, a względne – o 16%. Wskazuje to na korzyści z leczenia tykagrelorem w dawce 90 mg dwa razy dziennie przez 12 miesięcy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Leczenie 54 pacjentów z OZW tykagrelorem zamiast klopidogrelem pozwala zapobiec jednemu zdarzeniu aterotrombotycznemu; leczenie tykagrelorem 91 pacjentów pozwala zapobiec jednemu zgonowi sercowo-naczyniowemu (patrz rysunek 1 i tabela 4).

Większa skuteczność tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie zależała od masy ciała czy płci pacjenta, obecności cukrzycy, przemijającego ataku niedokrwiennego (PAN), niekrwotocznego udaru mózgu, rewaskularyzacji ani terapii towarzyszącej lekami, w tym heparynami, inhibitorami GpIIb/IIIa i inhibitorami pompy protonowej (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Skuteczność nie zależała również od metody leczenia wybranej w momencie randomizacji (inwazyjna czy lekowa), zarówno u pacjentów z NDP i ZM bez uniesienia ST, jak i u pacjentów z ZM z uniesieniem ST.

Stosunek ryzyka (SR) dla PZPK był korzystny dla tykagreloru w innych krajach świata poza Ameryką Północną, która stanowiła około 10% całej populacji badawczej (p-wartość = 0,045). Analiza poszukująca sugeruje możliwą interakcję z dawką ASA, ponieważ zwiększenie dawki ASA wiązało się ze zmniejszeniem skuteczności tykagreloru. Dawki ASA do stałego codziennego stosowania w połączeniu z tykagrelorem powinny wynosić 75–150 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazania”).

Na rysunku 1 przedstawiono oszacowanie ryzyka pierwszego wystąpienia dowolnego zdarzenia w złożonym punkcie końcowym skuteczności.

Rys. 1. Analiza pierwotnego klinicznego złożonego punktu końcowego zgonu sercowo-naczyniowego, ZM i udaru mózgu (badanie PLATO)

Tykagrelor zmniejszał częstość występowania zdarzeń w pierwotnym złożonym punkcie końcowym zarówno w populacji NDP/ZM bez uniesienia ST, jak i w populacji ZM z uniesieniem ST (tabela 1). W związku z tym lek Brilinta w dawce 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z niskimi dawkami ASA może być stosowany u pacjentów z OZW (niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST [NSTEMI] lub zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST [STEMI]), w tym u pacjentów otrzymujących standardowe leczenie farmakologiczne oraz u tych, u których przeprowadzono percutaną interwencję wieńcową (PIW) lub aorto-koronarne sztuczniki (AKS).

Tabela 1. Analiza pierwotnych i wtórnych punktów końcowych skuteczności (badanie PLATO)

aARR – zmniejszenie ryzyka absolutnego; RRR – zmniejszenie ryzyka względnego = (1-stosunek ryzyka) × 100 %. Ujemna wartość RRR wskazuje na wzrost wskaźnika ryzyka względnego.

b Z wyjątkiem postaci bezobjawowej zawału serca.

c SRI – poważna nawracająca ischemia; RI – nawracająca ischemia; TIA – przemijające ataki niedokrwienne; ZTP – zdarzenie trombotyczne tętnicze. Całkowita liczba przypadków zawału serca obejmuje przypadki bezobjawowego zawału serca; data zgłoszenia zdarzenia ustalona jako data wystąpienia zdarzenia.

d Poziom istotności nominalnej; wszystkie inne formalnie istotne statystycznie wyniki zgodnie z z góry ustalonym testowaniem wielopoziomowym.

Dodatek genetyczny badania PLATO

Genotypowanie 10285 pacjentów pod względem CYP2C19 i ABCB1 w badaniu PLATO wykazało związek między grupami genotypowymi a wynikami badania PLATO. Korzyści ticagreloru w porównaniu do klopidogrelu w zakresie zmniejszenia częstości poważnych zdarzeń kardiologicznych nie zależały w istotnym stopniu od genotypu CYP2C19 ani ABCB1 pacjentów. Całkowita częstość dużych krwawień w badaniu PLATO nie różniła się między grupami ticagreloru i klopidogrelu niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Częstość dużych krwawień niezwiązanych z CABG, zgodnie z definicją badania PLATO, była zwiększona przy stosowaniu ticagreloru w porównaniu z klopidogrellem u pacjentów bez jednego lub kilku funkcjonalnych alleli CYP2C19, ale podobna do tej przy stosowaniu klopidogrelu u pacjentów bez utraty funkcjonalnych alleli.

Składnik złożony skuteczności i bezpieczeństwa

Składnik złożony skuteczności i bezpieczeństwa (SS śmierć, zawał serca, udar lub całkowita liczba dużych krwawień zgodnie z definicją badania PLATO) wskazuje, że korzyści skuteczności ticagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie są znoszone przypadkami dużych krwawień (ARR – 1,4 %, RRR – 8 %, HR – 0,92; p = 0,0257) w ciągu 12 miesięcy po IABG.

Bezpieczeństwo kliniczne

Dodatek badania Holtera

W celu zbadania występowania asystolii komorowej i innych epizodów arytmii w ramach badania PLATO, badacze przeprowadzili monitorowanie Holtera u podgrupy około 3000 pacjentów, z których około 2000 posiadało zapisy zarówno w fazie ostrej IABG, jak i po jednym miesiącu. Główną zmienną badaną była występowanie asystolii komorowej ≥ 3 sekundy. Według danych monitorowania Holtera, więcej pacjentów z epizodami asystolii komorowej ≥ 3 sekundy obserwowano w fazie ostrej IABG w grupie ticagreloru (6,0 %) niż w grupie klopidogrelu (3,5 %), a odpowiednio 2,2 % i 1,6 % po 1 miesiącu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”); w grupie ticagreloru takie epizody występowały częściej u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (PNS) (9,2 % vs 5,4 % u pacjentów bez PNS w wywiadzie; dla pacjentów w grupie klopidogrelu – odpowiednio 4,0 % vs 3,6 %), jednak nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy między grupami ticagreloru i klopidogrelu po 1 miesiącu (2,0 % vs 2,1 % dla pacjentów przyjmujących ticagrelor z PNS i bez PNS odpowiednio; oraz 3,8 % vs 1,4 % w grupie klopidogrelu). Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych (w tym synkop czy konieczności wszczepienia stymulatora serca) spowodowanych tą różnicą w tej populacji pacjentów.

Badanie PEGASUS (zawał serca w wywiadzie)

Badanie PEGASUS TIMI-54 – randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane, wieloośrodkowe badanie międzynarodowe typu „przypadek-kontrola” z udziałem 21162 pacjentów, przeprowadzone w celu oceny zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym przy użyciu ticagreloru stosowanego w dwóch dawkach (90 mg dwa razy dziennie lub 60 mg dwa razy dziennie) w połączeniu z niskimi dawkami ASA (75–150 mg), w porównaniu z terapią tylko ASA u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i obecnością dodatkowych czynników ryzyka aterotrombozy.

Kryteria włączenia do badania: wiek ≥ 50 lat, zawał serca w wywiadzie (1–3 lata przed randomizacją) oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka aterotrombozy: wiek ≥ 65 lat, cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego, drugi zawał serca w wywiadzie, objawy choroby wieńcowej z wielonaczyniowym zaangażowaniem lub przewlekła niewydolność nerek (PNN) nie w stadium końcowym.

Kryteriami wykluczenia były planowane stosowanie antagonisty receptora P2Y12, dipyrydamolu, cyklostatolu lub terapii przeciwzakrzepowej w okresie badania; zaburzenia krzepnięcia krwi, udar niedokrwienny lub krwawienie wewnątrzczaszkowe (KWC) w wywiadzie, nowotwór układu nerwowego środkowego lub wewnątrzczaszkowe anomalie naczyń; krwawienie przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub duża interwencja chirurgiczna w ciągu ostatnich 30 dni.

Skuteczność kliniczna

Rys. 2. Analiza pierwotnego punktu końcowego klinicznego złożonego: śmierć kardiologiczna, zawał serca i udar (badanie PEGASUS)

Tabela 2. Analiza pierwotnych i wtórnych punktów końcowych skuteczności (badanie PEGASUS)

Stosunek ryzyka i wartość p obliczano oddzielnie dla tikagreloru i terapii tylko ASA za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa z grupą leczenia jako jedyną zmienną objaśniającą.

Procentowy wskaźnik metodą Kaplana-Meiera obliczono po 36 miesiącach.

Uwaga: liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych ZZW, takich jak zgon sercowo-naczyniowy, zawał mięśnia serca i udar, to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się do liczby zdarzeń w połączonej punktowej końcowej.

(z) Wskazuje na istotność statystyczną.

CI – przedział ufności; ZZW – zdarzenia sercowo-naczyniowe; HR – stosunek ryzyka; KM – metoda Kaplana-Meiera; ZMS – zawał mięśnia serca; N – liczba pacjentów.

Zastosowanie tikagreloru w dawkach 60 mg dwa razy dziennie oraz 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z ASA było bardziej skuteczne w zapobieganiu zdarzeniom zatryjbotrombotycznym w porównaniu z monoterapią ASA (skomplikowany punkt końcowy: zgon ZZW, ZMS i udar) ze stałym efektem leczenia przez cały okres badania, z WZR o 16 % i ZAR o 1,27 % przy stosowaniu tikagrelolu w dawce 60 mg oraz odpowiednio o 15 % i 1,19 % przy stosowaniu tikagrelolu w dawce 90 mg.

Mimo podobnych profili skuteczności dawek 90 mg i 60 mg niższa dawka wykazała lepszy profil bezpieczeństwa pod względem ryzyka krwawień i duszności. Dlatego tylko lek Brilinta w dawce 60 mg dwa razy dziennie w połączeniu z ASA jest zalecany w zapobieganiu zdarzeniom zatryjbotrombotycznym (śmierciom ZZW, ZMS i udarom) u pacjentów z wywiadem ZMS i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń zatryjbotrombotycznych.

W porównaniu z monoterapią ASA tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy dziennie istotnie zmniejszał częstość PKKT (śmierć ZZW, ZMS i udar). Zmniejszenie częstości PKKT wynikało ze zmniejszenia częstości każdej ze składowych (WZR śmierci ZZW o 17 %, WZR ZMS o 16 % i WZR udaru o 25 %).

WZR skomplikowanego punktu końcowego od 1. do 360. dnia (WZR o 17 %) oraz od 361. dnia dalej (WZR o 16 %) był praktycznie taki sam. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagrelolu w przypadku kontynuacji leczenia ponad 3 lata są ograniczone.

Nie uzyskano dowodów na korzyści (brak zmniejszenia częstości PKKT (śmierć ZZW, ZMS i udar) i wzrost częstości dużych krwawień) z zastosowania tikagrelolu w dawce 60 mg dwa razy dziennie u klinicznie stabilnych pacjentów ponad 2 lata po przebytym ZMS lub ponad 1 rok po zakończeniu poprzedniego leczenia inhibitorem receptora ADP (patrz również sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kliniczna bezpieczeństwo

Częstość przedwczesnego zakończenia stosowania tikagrelolu w dawce 60 mg z powodu krwawienia i duszności była wyższa u pacjentów w wieku > 75 lat (42 %) w porównaniu z pacjentami młodszego wieku (zakres: 23–31%), z różnicą w porównaniu z placebo przekraczającą 10 % (42 % vs. 29 %) u pacjentów w wieku > 75 lat.

Dzieci

W randomizowanym, podwójnie ślepej próbie fazie III z równoległymi grupami (HESTIA 3) 193 dzieci i młodzież (od 2 do 18 lat) z anemią sierpowatą została zrandomizowana do grupy placebo lub tikagrelolu w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy dziennie w zależności od masy ciała. W grupie stosowania tikagrelolu mediana inhibicji płytek wynosiła 35 % przed podaniem leku i 56 % dwie godziny po podaniu leku w stanie stacjonarnym.

W porównaniu z placebo nie stwierdzono korzyści tikagrelolu w zakresie wpływu na częstość występowania kryzów wazookluzyjnych.

Europejska Agencja Leków zrzekła się obowiązku przedstawienia wyników badań leku Brilinta we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i wywiadem zawału mięśnia serca (ZMS) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, aby uzyskać informacje dotyczące stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka tikagrelolu ma charakter liniowy, a ekspozycja na tikagrelol i jego aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki do 1260 mg.

Absorpcja

Tikagrelol jest szybko wchłaniany, z medianą tmax wynoszącą około 1,5 godziny. Tworzenie się głównego krążącego metabolitu tikagrelolu AR-C124910XX (również aktywnego) następuje szybko, mediana tmax wynosi około 2,5 godziny. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 90 mg tikagrelolu na czczo u zdrowych ochotników Cmax wynosiła 529 ng/ml, a AUC – 3451 ng*godziny/ml. Stosunek metabolitu do związku wyjściowego wynosi 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC.

Farmakokinetyka tikagrelolu i AR-C124910XX u pacjentów z wywiadem ZMS była ogólnie podobna do tej obserwowanej w populacji pacjentów z OZW. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki badania PEGASUS mediana Cmax tikagrelolu wynosiła 391 ng/ml, a AUC – 3801 ng*godziny/ml w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg. Dla tikagrelolu w dawce 90 mg Cmax wynosiła 627 ng/ml, a AUC – 6255 ng*godziny/ml w stanie stacjonarnym.

Średnie wartości absolutnej biodostępności tikagrelolu oszacowano na 36 %. Spożycie pokarmu bogatego w tłuszcze prowadziło do wzrostu AUC tikagrelolu o 21 % i zmniejszenia Cmax aktywnego metabolitu o 22 %, ale nie wpływało na Cmax tikagrelolu ani AUC aktywnego metabolitu. Te zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego tikagrelol można stosować niezależnie od przyjęcia pokarmu. Tikagrelol i jego aktywny metabolit są substratami P-gp.

Tikagrelol w postaci rozdrobnionych tabletek zmieszanych z wodą, w przypadku doustnego podania lub podania przez zgłębnik nosowo-żołądkowy do żołądka, ma biodostępność porównywalną do biodostępności tikagrelolu w postaci tabletek całych pod względem AUC i Cmax tikagrelolu i jego aktywnego metabolitu. Początkowa ekspozycja (po 0,5 i 1 godzinie po podaniu dawki) w przypadku przyjmowania rozdrobnionych i zmieszanych z wodą tabletek tikagrelolu była wyższa niż początkowa ekspozycja przy przyjmowaniu tabletek całych, z zazwyczaj podobnym profilem stężenia dalej (po 2–48 godzinach).

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym tikagrelolu wynosi 87,5 l. Tikagrelol i jego aktywny metabolit silnie wiążą się z białkami osocza krwi człowieka (> 99,0 %).

Biotransformacja

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagrelolu i powstawanie aktywnego metabolitu, a ich interakcje z innymi substratami CYP3A wahają się od aktywacji do hamowania.

Głównym metabolitem tikagrelolu jest AR-C124910XX, który również jest aktywny, co potwierdza wiązanie in vitro z płytkowymi receptorami ADP P2Y12. Ekspozycja systemowa na aktywny metabolit wynosi około 30–40 % ekspozycji systemowej na tikagrelol.

Wydalanie

Główną drogą wydalania tikagrelolu jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu tikagrelolu znakowanego izotopem promieniotwórczym średnia wartość wydalonej aktywności promieniotwórczej wynosiła około 84 % (57,8 % w kale i 26,5 % w moczu). Zawartość tikagrelolu i aktywnego metabolitu w moczu była mniejsza niż 1 % dawki. Najprawdopodobniej główną drogą wydalania aktywnego metabolitu jest wydzielanie z żółcią. Średni t1/2 tikagrelolu wynosił około 7 godzin, a aktywnego metabolitu – 8,5 godziny.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (wiek ≥ 75 lat) z OZW obserwowano wyższe wartości ekspozycji tikagrelolu (około o 25 % zarówno dla Cmax, jak i AUC) i aktywnego metabolitu w porównaniu z pacjentami młodszego wieku. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Dane dotyczące stosowania tikagrelolu u dzieci z anemią sierpowatą są ograniczone (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakodynamika”).

W badaniu HESTIA 3 pacjenci w wieku od 2 do 18 lat z masą ciała od ≥ 12 do ≤ 24 kg, od > 24 do ≤ 48 kg oraz > 48 kg otrzymywali tikagrelol w postaci dziecięcych tabletek do rozpuszczania po 15 mg w dawkach odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy dziennie. Na podstawie analizy farmakokinetycznej w tej populacji średnia wartość AUC tikagrelolu wahała się od 1095 ng*godziny/ml do 1458 ng*godziny/ml, a średnia wartość Cmax – od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.

Płeć

U kobiet stwierdzono wyższe ekspozycje tikagrelolu i aktywnego metabolitu niż u mężczyzn. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

Zaburzenia funkcji nerek

Ekspozycja na tikagrelol była o około 20 % niższa, a ekspozycja na aktywny metabolit – o około 17 % wyższa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) niż u pacjentów z normalną funkcją nerek.

U pacjentów z nerek w końcowym stadium choroby nerek poddawanych hemodializie wartości AUC i Cmax tikagrelolu 90 mg po podaniu leku w dniu, w którym hemodializa nie była przeprowadzana, były o 38 % i 51 % wyższe w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano po podaniu tikagrelolu bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49 % i 61 %), co wskazuje, że tikagrelol nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy. Ekspozycja aktywnego metabolitu wzrastała w mniejszym stopniu (AUC 13–14 % i Cmax 17–36 %). Inhibicja agregacji płytek (IAP) przez tikagrelol nie zależała od dializy u pacjentów z nerek w końcowym stadium choroby nerek i była podobna do tej u pacjentów z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Cmax i AUC tikagrelolu były odpowiednio o 12 % i 23 % wyższe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników, jednak efekt farmakologiczny tikagrelolu był podobny w obu grupach. Korekta dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana. Stosowanie tikagrelolu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie zostało zbadane; brak informacji dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanym lub znacznym podwyższeniem jednego lub kilku laboratoryjnych wskaźników funkcji wątroby na poziomie wyjściowym, stężenia plazmatyczne tikagrelolu były średnio podobne lub nieco wyższe w porównaniu z pacjentami bez odchyleń na poziomie wyjściowym. Korekta dawki u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przynależność etniczna

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność była o 39 % wyższa niż u pacjentów rasy europejskiej. U pacjentów rasy czarnoskórej biodostępność tikagrelolu była o 18 % niższa niż u pacjentów rasy europejskiej; w trakcie badań klinicznej farmakologii ekspozycja (Cmax i AUC) tikagrelolu u Japończyków była o około 40 % (o 20 % po skorygowaniu względem masy ciała) wyższa niż u przedstawicieli rasy europejskiej. Ekspozycja na lek u pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego była podobna do tej u pacjentów rasy europejskiej.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Stosowanie leku Brilinta w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) wskazane jest w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z:

• ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub
• zawałem mięśnia serca (ZMS) w wywiadzie i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych (patrz sekcje „Sposób dawkowania i dawka” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).
• Aktywna patologiczna krwawica.
• Wewnątrzczaszkowe krwawienie w wywiadzie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób dawkowania i dawka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).
• Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, klaritromycyną, nefazodonem, rytonawirem i atazanawirem) jest przeciwwskazane, ponieważ ich jednoczesne stosowanie może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelol (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Tikagrelor jest głównie substancją podstawową CYP3A4 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor jest również substancją podstawową glikoproteiny P (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp oraz może zwiększać ekspozycję na substancje podstawowe P-gp.

Wpływ leków i innych środków na tikagrelor

Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie ketokonazolu i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,4 i 7,3 raza. Cmax i AUC aktywnego metabolitu obniżono odpowiednio o 89 % i 56 %. Oczekuje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir) będą wywierać podobny wpływ, a zatem jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie dyltiazemu z tikagrelorem prowadziło do wzrostu Cmax tikagreloru o 69 % i AUC 2,7 raza, a także do obniżenia Cmax aktywnego metabolitu o 38 %, przy jednoczesnym niezmienionym AUC. Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenia dyltiazemu w osoczu. Oczekuje się, że inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i fluconazol) będą wywierać podobny wpływ, a zatem mogą być stosowane jednoczesnie z tikagrelorem.
• Po codziennym spożyciu dużych ilości soku grejpfrutowego (3×200 ml) zaobserwowano podwojenie ekspozycji na tikagrelor. Nie oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji będzie miało znaczenie kliniczne dla większości pacjentów.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem prowadziło do obniżenia Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73 % i 86 %. Cmax aktywnego metabolitu pozostawała niezmieniona, natomiast AUC obniżono o 46 %. Oczekuje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również będą prowadzić do obniżenia ekspozycji na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A może prowadzić do obniżenia ekspozycji i skuteczności tikagreloru, a zatem ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem nie jest zalecane.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,3 i 2,8 raza. W obecności cyklosporyny AUC aktywnego metabolitu wzrastała o 32 %, a Cmax obniżała się o 15 %.

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami czynnymi, które są również silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. z werapamilem, chinidyną), które mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć połączenia, jednoczesne stosowanie tych leków należy prowadzić z ostrożnością.

Inne

Badania klinicznej farmakologicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego aktywnego metabolitu, ani na ADP-indukowaną agregację płytek krwi w porównaniu z samodzielnym stosowaniem tikagreloru. W przypadku istnienia wskazań klinicznych leki wpływające na hemostazę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z tikagrelorem.

U pacjentów z OZW, którzy otrzymywali morfinę, zaobserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji doustnych inhibitorów P2Y12, w tym tikagreloru i jego aktywnych metabolitów (zmniejszenie wpływu tikagreloru o 35 %). Ta interakcja może być związana z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego (PP) i może dotyczyć innych środków opioidowych. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane, ale dane wskazują na możliwą obniżoną skuteczność tikagreloru u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można odłożyć stosowania morfiny, a szybkie hamowanie P2Y12 jest uważane za krytyczne, można rozważyć możliwość stosowania inhibitora P2Y12 z podaniem dożylnej.

Wpływ tikagreloru na inne leki

Leki metabolizowane przez CYP3A4

• Sywastatyna: jednoczesne stosowanie tikagreloru z sywastatyną zwiększało Cmax sywastatyny o 81 % i AUC o 56 %, a także zwiększało Cmax kwasu sywastatynowego o 64 % i AUC o 52 % (w pojedynczych przypadkach zaobserwowano wzrost 2–3 razy). Jednoczesne stosowanie tikagreloru z sywastatyną w dawkach przekraczających 40 mg dziennie może powodować działania niepożądane sywastatyny, co należy porównać z oczekiwaną korzyścią. Nie zaobserwowano wpływu sywastatyny na stężenia tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na lowastatynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z sywastatyną lub lowastatyną w dawkach przekraczających 40 mg.
• Atorwastatyna: jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru zwiększało Cmax kwasu atorwastatynowego o 23 % i AUC o 36 %. Podobny wzrost AUC i Cmax zaobserwowano we wszystkich metabolitach kwasu atorwastatynowego. Nie uważa się, że takie zwiększenie ma znaczenie kliniczne.
• Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. Uczestnicy badania PLATO, którzy otrzymywali tikagrelor, przyjmowali różne statyny, a u 93 % takich pacjentów nie wystąpiły żadne problemy z bezpieczeństwem stosowania statyn.

Tikagrelor jest słabym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substancji podstawowych CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzaprydu lub alkaloidów szczonicy) ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na te leki przez tikagrelor.

Substancje podstawowe P-gp (w tym digoksyna i cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększało Cmax digoksyny o 75 %, a AUC – o 28 %. Średnie minimalne stężenia digoksyny wzrastały o około 30 % przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru, a w niektórych przypadkach zaobserwowano maksymalny wzrost dwukrotny. W obecności digoksyny Cmax i AUC tikagreloru i jego aktywnego metabolitu pozostawały niezmienione. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania leków zależnych od P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak digoksyna i tikagrelor, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub laboratoryjną.

Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenie cyklosporyny we krwi. Wpływ tikagreloru na inne substancje podstawowe P-gp nie był badany.

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z tolbutamidem nie zmieniało stężenia obu leków w osoczu, co wskazuje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9, a zatem mało prawdopodobne jest, że lek będzie wpływać na metabolizm CYP2C9 pośredniczony przez takie leki jak warfaryna i tolbutamid.

Rozuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, nasilając ryzyko jej gromadzenia się. Choć dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, wzrostu stężenia kreatynofosfokinazy (CK) i rabdomiolizy.

Środki antykoncepcyjne doustne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelą i etynylestradiolem zwiększało ekspozycję na etynylestradiol o około 20 %, ale nie zmieniało farmakokinetyki lewonorgestrelu. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność środka antykoncepcyjnego doustnego przy jednoczesnym stosowaniu lewonorgestrelu i etynylestradiolu z tikagrelorem.

Leki mogące powodować bradykardię

Ponieważ zaobserwowano przypadki przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej i bradykardii, należy stosować tikagrelor z ostrożnością jednoczesnie z lekami mogących powodować bradykardię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych (DN) po jednoczesnym stosowaniu jednego lub kilku leków mogących powodować bradykardię (np. 96 % pacjentów jednoczesnie otrzymywało beta-blokery, 33 % – blokery kanału wapniowego dyltiazem i werapamil oraz 4 % – digoksynę).

Inna terapia towarzysząca

W trakcie badań klinicznych tikagrelor często stosowano razem z ASA, inhibitorami pompy protonowej (IPP), statynami, beta-blokerami, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) i blokerami receptora angiotensyny (BRA) przez dłuższy czas, zgodnie z potrzebami stanów towarzyszących pacjentów; a także z heparyną, heparyną o niskiej masie cząsteczkowej i dożylne podawanie inhibitorów GpIIb/IIIa przez krótki okres (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie zaobserwowano oznak klinicznie istotnych niepożądanych interakcji z tymi lekami.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na wyniki ilościowego oznaczenia czynnika Xa. Jednak z powodu możliwych interakcji farmakodynamicznych należy stosować tikagrelor z ostrożnością jednoczesnie z lekami wpływającymi na hemostazę.

Z powodu doniesień o patologicznych krwawieniach skórnych podczas stosowania selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) (np. paroksetyny, sertaliny i cytalopramu) zaleca się stosowanie SSRI z tikagrelorem z ostrożnością, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Ryzyko krwawienia

Stosowanie tykagreloru u pacjentów z znanym zwiększeniem ryzyka krwawienia należy rozważyć, biorąc pod uwagę korzyści z leku w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym (patrz działy „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). W przypadku wskazań klinicznych tykagrelor należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów:

• Pacjentów z tendencją do krwawień (np. z powodu niedawnych urazów lub zabiegów chirurgicznych, zaburzeń krzepnięcia krwi, aktywnej lub niedawno przebytej krwawienia przewodu pokarmowego) lub z zwiększonym ryzykiem urazu. Stosowanie tykagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z aktywnym patologicznym krwawieniem, z historią krwawień z przewodu pokarmowego (WCK) oraz u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu ciężkim (patrz dział „Przeciwwskazania”).
• Pacjentów, którzy jednocześnie (w ciągu 24 godzin po podaniu tykagreloru) stosują leki mogące zwiększać ryzyko krwawienia (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), doustne leki przeciwkrzepne i/lub leki fibrynolityczne).

W dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych (TICO i TWILIGHT) z udziałem pacjentów z OZW, którzy przeszli zabieg PTCA z implantacją stentu lekowego, wykazano, że zaprzestanie stosowania ASA po 3 miesiącach podwójnej terapii przeciwpłytkowej tykagrelorem i ASA oraz kontynuowanie tykagreloru jako monoterapii przez kolejne 9 i 12 miesięcy prowadzi do zmniejszenia ryzyka krwawienia bez obserwowanego wzrostu ryzyka poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z kontynuacją podwójnej terapii przeciwpłytkowej. Decyzja o zaprzestaniu stosowania ASA po 3 miesiącach i kontynuowaniu monoterapii przeciwpłytkowej tykagrelorem przez 9 miesięcy u pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia powinna opierać się na ocenie klinicznej z uwzględnieniem ryzyka krwawienia w porównaniu z ryzykiem powikłań trombotycznych (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Przetaczanie masy płytek nie wyeliminowało działania przeciwpłytkowego tykagreloru u zdrowych ochotników i prawdopodobnie nie będzie skuteczne w leczeniu pacjentów z krwawieniem. Ponieważ jednoczesne stosowanie tykagreloru z desmopresyną nie prowadziło do skrócenia czasu krwawienia metodą szablonu, mało prawdopodobne jest, że desmopresyna będzie skuteczna w leczeniu krwawienia klinicznego (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie leków antyfibrynolitycznych (kwasu aminokapronowego lub kwasu traneksamowego) i/lub rekombinowanego czynnika VIIa może poprawić hemostazę. Stosowanie tykagreloru można wznowić po ustaleniu i skontrolowaniu przyczyny krwawienia.

Zabiegi chirurgiczne

Pacjentom należy zalecić informowanie lekarzy i dentystów o przyjmowaniu tykagreloru przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem jakiegokolwiek nowego leku.

W badaniu PLATO u pacjentów poddawanych operacji TKT częściej występowały krwawienia w grupie tykagreloru niż w grupie klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane 1 dobę przed operacją, natomiast większe krwawienia występowały z taką samą częstością jak w grupie klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane 2 lub więcej dni przed zabiegiem (patrz dział „Działania niepożądane”). Jeśli pacjent wymaga planowanego zabiegu chirurgicznego i działanie przeciwpłytkowe jest niepożądane, stosowanie tykagreloru należy przerwać 5 dni przed operacją (patrzy dział „Farmakodynamika”).

Pacjenci po przebytym udarze niedokrwiennym

Pacjentów z OZW, którzy przebyli udar niedokrwienny, można leczyć tykagrelorem do 12 miesięcy (badanie PLATO).

W badaniu PEGASUS nie włączano pacjentów z zawałem serca w wywiadzie, którzy przebyli udar niedokrwienny. Z tego powodu, ze względu na brak danych, leczenie dłuższe niż rok nie jest zalecane tym pacjentom.

Zaburzenia funkcji wątroby

Stosowanie tykagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu ciężkim (patrz działy „Sposób stosowania i dawki” i „Przeciwwskazania”). Doświadczenie stosowania tykagreloru u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczone, dlatego zaleca się ostrożne stosowanie leku tym pacjentom (patrz działy „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z ryzykiem bradykardii

W wynikach monitorowania EKG metodą Holtera stwierdzono zwiększoną częstość epizodów przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej podczas leczenia tykagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjentów z zwiększonym ryzykiem bradykardii (np. bez stymulatora serca z zespołem słabości węzła zatokowego, blokada przedsionkowo-komorowa II lub III stopnia lub synkopą spowodowaną bradykardią) nie włączano do głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tykagreloru. Z tego powodu ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne tykagrelor należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz dział „Farmakodynamika”).

Jednoczesne stosowanie tykagreloru z lekami mogącymi wywoływać bradykardię wymaga ostrożności. Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano oznak klinicznie istotnych działań niepożądanych (DN) po jednoczesnym stosowaniu jednego lub więcej leków mogących wywoływać bradykardię (np. 96% pacjentów przyjmowało leki beta-blokujące, 33% – blokery kanałów wapniowych diltiazem i werapamil oraz 4% – cyfrynę) (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podczas dodatkowego badania Holtera w ramach badania PLATO epizody asystolii komorowej trwające ≥ 3 sekundy w fazie ostrej OZW występowały częściej przy stosowaniu tykagreloru niż klopidogrelu. Zwiększenie częstości wykrywanych metodą Holtera epizodów asystolii komorowej przy stosowaniu tykagreloru było bardziej wyrażone u pacjentów z niewydolnością serca niż w ogólnej populacji badania w fazie ostrej OZW, ale różnica ta nie występowała już po jednym miesiącu leczenia tykagrelorem ani w porównaniu z klopidogrelem. Nie obserwowano niepożądanych klinicznych następstw związanych z tą rozbieżnością (w tym synkop, potrzeby wszczepienia stymulatora serca) u tej populacji pacjentów (patrz dział „Farmakodynamika”).

W okresie po rejestracji u pacjentów przyjmujących tykagrelor zgłaszano przypadki bradyarytmii i blokady przedsionkowo-komorowej (patrz dział „Działania niepożądane”), głównie u pacjentów z OZW, u których niedokrwienie serca i przyjmowanie współistniejących leków obniżających częstość skurczów serca lub wpływających na przewodnictwo serca są potencjalnymi czynnikami komplikującymi przebieg choroby. Przed korektą leczenia należy ocenić stan kliniczny pacjenta i współistniejące leki jako potencjalne przyczyny.

Duszność

U pacjentów przyjmujących tykagrelor obserwowano duszność. Duszność była zazwyczaj łagodna lub umiarkowana i często ustępowała bez potrzeby przerywania leczenia. U pacjentów z astmą oskrzelową (AO)/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) bezwzględne ryzyko rozwoju duszności przy stosowaniu tykagreloru może być zwiększone. Należy ostrożnie stosować tykagrelor u pacjentów z AO i/lub POChP w wywiadzie. Mechanizm rozwoju tego zjawiska nie został wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłasza pojawienie się, przedłużenie się lub nasilenie duszności, należy przeprowadzić pełne badanie, a w przypadku nietolerancji leku należy przerwać leczenie tykagrelorem. Szczegółowe informacje patrz w dziale „Działania niepożądane”.

Bezdech centralny podczas snu

W okresie po rejestracji u pacjentów przyjmujących tykagrelor zgłaszano bezdech centralny podczas snu, w tym oddech Cheyne’a-Stokesa. Jeśli podejrzewa się bezdech centralny podczas snu, należy rozważyć możliwość dalszego badania klinicznego.

Zwiększenie poziomu kreatyniny

Podczas leczenia tykagrelorem może dochodzić do wzrostu poziomu kreatyniny. Mechanizm rozwoju tego zjawiska nie został wyjaśniony. Należy sprawdzać czynność nerek zgodnie ze standardami praktyki medycznej. U pacjentów z OZW zaleca się również sprawdzenie czynności nerek miesiąc po rozpoczęciu leczenia tykagrelorem, zwracając szczególną uwagę na pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z umiarkowanym/ciężkim zaburzeniem czynności nerek oraz tych, którzy jednocześnie przyjmują leki IBP.

Zwiększenie poziomu kwasu moczowego

Podczas leczenia tykagrelorem może wystąpić hiperurykemia (patrz dział „Działania niepożądane”). Przy leczeniu pacjentów z hiperurikemią lub z wywiadem zapalenia stawów podagrycznych należy zachować ostrożność. Stosowanie tykagreloru u pacjentów z nefropatią kwasu moczowego nie jest zalecane.

Zwyrodnienie trombotyczne zrumienienie (TTP)

Podczas stosowania tykagreloru bardzo rzadko zgłaszano przypadki zwyrodnienia trombotycznego zrumienienia (TTP), charakteryzującego się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną, związanej z wynikami badania neurologicznego, zaburzeniem czynności nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie śmiertelnym, wymagającym natychmiastowego leczenia z zastosowaniem plazmaferezy.

Wpływ na wyniki analizy funkcji płytek krwi w diagnostyce trombocytopenii wywołanej heparyną (HIT)

W teście aktywacji płytek krwi wywołanej heparyną (HIA), używanym do diagnozowania HIT, przeciwciała do kompleksu czynnik przeciwzakrzepowy 4/heparyna w surowicy krwi pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny.

U pacjentów przyjmujących tykagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki analizy funkcji płytek krwi (w tym test HIA i inne) w diagnostyce HIT. Jest to spowodowane hamowaniem przez tykagrelor receptorów P2Y12 płytek krwi zdrowych dawców w teście surowicy/plazmy pacjenta. Do interpretacji wyników analizy funkcji płytek krwi w diagnostyce HIT niezbędna jest informacja o jednoczesnym leczeniu tykagrelorem.

U pacjentów, u których rozwinęła się HIT, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia tykagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno stan prokoagulacyjny HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym leczeniu lekami przeciwkrzepnymi i tykagrelorem.

Inne

Ze względu na zależność między dawką utrzymującą ASA a względną skutecznością tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem, zaobserwowaną w badaniu PLATO, jednoczesne stosowanie tykagreloru i wysokich dawek utrzymujących ASA (> 300 mg) nie jest zalecane (patrz dział „Farmakodynamika”).

Lek Brilinta zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Przedwczesne zaprzestanie leczenia

Przedwczesne zaprzestanie stosowania jakiegokolwiek leku przeciwpłytkowego, w tym leku Brilinta, może prowadzić do zwiększenia ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia serca lub udaru mózgu z powodu podstawowej choroby pacjenta. Dlatego należy unikać przedwczesnego zaprzestania leczenia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych, aby uniknąć ciąży podczas leczenia tykagrelorem.

Ciąża

Brakuje danych lub są one ograniczone co do stosowania tykagreloru u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną. Tykagrelor nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Dane badań farmakodynamicznych/toksykologicznych na zwierzętach wskazują, że tykagrelor i jego aktywny metabolit wydzielają się w mleku matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/wycofaniu leczenia tykagrelorem należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Funkcja rozrodcza

Tykagrelor nie wpływał na płodność samców i samic zwierząt.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Tykagrelor nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji podczas leczenia tykagrelorem. Pacjentom, u których występują te objawy, należy zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Pacjentom stosującym lek Brilinta należy również codziennie przyjmować ASA w dawce utrzymującej 75–150 mg, chyba że istnieją szczególne przeciwwskazania.

Zespół wieńcowy ostry

Leczenie lekiem Brilinta należy rozpocząć od dawki załadunkowej 180 mg (dwie tabletki po 90 mg), a następnie stosować dawkę 90 mg dwa razy dziennie. Zalecana długość leczenia lekiem Brilinta w dawce 90 mg u pacjentów z ZWO wynosi 12 miesięcy, o ile nie ma klinicznych wskazań do wcześniejszego przerwania leczenia (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przerwanie leczenia ASA może zostać rozważone po 3 miesiącach u pacjentów z ZWO, którzy przeszli inwazyjne wieńcowe leczenie interwencyjne (PCI) i mają zwiększony ryzyko krwawienia. W takim przypadku antyagregacyjną monoterapię tikagrelorem należy kontynuować przez 9 miesięcy (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Przebyty zawał mięśnia serca

Zalecaną dawką leku Brilinta dla pacjentów z przebytym zawałem mięśnia serca (ZM) co najmniej rok wcześniej i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie, jest 60 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Farmakodynamika”). U pacjentów z ZWO i wysokim ryzykiem zdarzeń aterotrombotycznych leczenie można rozpocząć bez przerwy – jako kontynuację terapii po pierwotnym leczeniu lekiem Brilinta 90 mg lub innym inhibitorem receptorów ADP, które trwało rok. Leczenie można również rozpocząć w okresie do 2 lat po przebytym ZM lub w ciągu jednego roku po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia inhibitorem receptorów ADP. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagreloru po dłuższym niż 3 lata leczeniu są ograniczone.

W razie potrzeby przejścia z innego leku na lek Brilinta, pierwszą dawkę leku Brilinta należy przyjąć 24 godziny po ostatnim przyjęciu innego leku przeciwpłytkowego.

Pominięcie dawki

Należy unikać pomijania dawek leku. Jeśli pacjent pominie dawkę leku Brilinta, powinien przyjąć tylko jedną tabletkę (następną dawkę) w zaplanowanym czasie.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie wymaga się (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie wymaga się (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Stosowanie tikagreloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie było badane, dlatego stosowanie leku u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Informacje dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone. Korekty dawki nie zaleca się, jednak tikagrelor należy stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Farmakokinetyka”). Korekty dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie wymaga się (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego.

Lek Brilinta można stosować niezależnie od posiłku.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletki całościowo, tabletkę można rozdrobnić na proszek, zmieszać z połową szklanki wody i od razu wypić. Należy przemyć szklankę, używając kolejnych pół szklanki wody, i wypić zawartość szklanki. Mieszankę można również podawać przez sondę nosowo-żołądkową (SN8 lub większą). Ważne jest, aby po podaniu mieszaniny przemyć sondę nosowo-żołądkową wodą.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Nie ma istotnych danych dotyczących stosowania tikagreloru u dzieci z anemią sierpowatą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Tikagrelor jest dobrze tolerowany w dawkach pojedynczych do 900 mg. Toksyczność przewodu pokarmowego była dawką ograniczającą w badaniu z rosnącymi dawkami pojedynczymi. Innymi klinicznie istotnymi niepożądane reakcjami, które mogą wystąpić w przypadku przedawkowania, są duszność oraz epizody asystolii komorowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne niepożądane reakcje, dlatego należy rozważyć możliwość monitorowania EKG.

Dotychczas nie znaleziono antidotum na tikagrelor; tikagrelor nie jest usuwany za pomocą dializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodnie z lokalnymi standardami praktyki medycznej. Oczekiwanym skutkiem nadmiernego dawkowania tikagreloru jest przedłużenie czasu trwania ryzyka krwawienia z powodu hamowania płytek krwi. Przetaczanie masy bogatej w płytki ma niewielkie prawdopodobieństwo skuteczności w leczeniu pacjentów z krwawieniem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). W przypadku wystąpienia krwawienia należy podjąć inne odpowiednie środki wspomagające.

Niepożądane reakcje.

Profil bezpieczeństwa tikagreloru oceniano w trakcie dwóch dużych badań klinicznych fazy III, przeprowadzonych w celu zbadania skutków leczenia (badanie PLATO i PEGASUS), w których wzięło udział ponad 39 000 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu PLATO częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu niepożądanych reakcji (NP) była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do pacjentów otrzymujących klopidogrel (7,4 % kontra 5,4 %). W badaniu PEGASUS częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu NP była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko ASA (16,1 % przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg z ASA kontra 8,5 % przy stosowaniu samej tylko ASA). Najczęstsze NP u pacjentów otrzymujących leczenie tikagrelorem to krwawienia i duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Poniżej wymienione NP wykryto podczas badań klinicznych lub zostały zgłoszone podczas stosowania tikagreloru po wprowadzeniu na rynek (tabela 3).

Niepożądane reakcje są wymienione według klas układów narządów zgodnie z Medycznym Słownikiem Działań Regulacyjnych (MedDRA). W ramach każdej klasy układu narządów NP sklasyfikowano według częstości występowania. Grupy częstości określono według następujących kryteriów: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3. Niepożądane reakcje według częstości i klas układów narządów

a Na przykład krwawienie z nowotworu złośliwego pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy.

b Na przykład zwiększona skłonność do powstawania siniaków, samoistna hematoma, hemoragiczny diateza.

c Wykryto w okresie pogwarancyjnym.

d Częstość ustalono na podstawie danych laboratoryjnych (wzrost stężenia kwasu moczowego > górnej granicy normy w porównaniu z poziomem wyjściowym, który był niższy lub odpowiadał zakresowi normy; wzrost stężenia kreatyniny > 50% w porównaniu z poziomem wyjściowym) i nie odzwierciedla częstości zgłaszania działań niepożądanych.

e Na przykład krwawienie do spojówki, siatkówki, krwawienie wewnątrzgałkowe.

f Na przykład krwawienie z nosa, krwawienie z płuc.

g Na przykład krwawienie z dziąseł, krwawienie z odbytu, krwawienie z owrzodzenia żołądka.

h Na przykład ekchymoza, krwawienie do skóry, plamica.

i Na przykład hemartroza, krwawienie do mięśnia.

j Na przykład hematuria, zapalenie pęcherza krwotoczne.

k Na przykład krwawienie pochwy, hematospermia, krwawienie pomenopauzalne.

l Na przykład uderzenie, urazowa hematoma, krwawienie pourazowe.

m Oznacza samoistne, związane z procedurą lub pourazowe krwawienia do wnętrza czaszki.

Opis wybranych działań niepożądanych

Krwawienia

Przypadki krwawień w badaniu PLATO

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera po 12 miesiącach (PLATO)

Określanie rodzaju krwawień:

Duże krwawienia zagrażające życiu/sące życiu: klinicznie wyraźne, z obniżeniem stężenia hemoglobiny > 50 g/l lub przetoczeniem ≥ 4 jednostek masy erytrocytarnej lub śmiertelne, lub wewnątrzczaszkowe, lub wewnątrzsercowe z tamponadą serca, lub z wstrząsem hipowolemicznym lub ciężką hipotensją tętniczą wymagającą stosowania leków wazopresyjnych lub interwencji chirurgicznej.

Inne duże krwawienia: klinicznie wyraźne, z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej lub prowadzące do trwałej utraty sprawności.

Małe krwawienia: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

Duże krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie wyraźne, z obniżeniem stężenia hemoglobiny > 50 g/l lub ICH.

Małe krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie wyraźne, z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l.

* wartość p, obliczona za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, dla grupy leczenia jako wyłączny parametr badawczy.

Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się częstością dużych śmiertelnych/ zagrażających życiu krwawień według kryteriów PLATO, całkowitą liczbą dużych krwawień według kryteriów PLATO, częstością dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI. Jednak częstość łączonych dużych i małych krwawień według kryteriów PLATO była wyższa w grupie tikagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu. W badaniu PLATO kilku pacjentów doświadczyło śmiertelnych krwawień: 20 (0,2%) w grupie tikagreloru i 23 (0,3%) w grupie klopidogrelu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wiek, płeć, masa ciała, pochodzenie rasowe pacjenta, region geograficzny zamieszkania, stany współistniejące, leczenie współbieżne oraz wywiad medyczny, w tym przebyte udary lub TIA, nie były czynnikami prognostycznymi dla ogólnej częstości krwawień lub częstości dużych krwawień w badaniu PLATO niezwiązanych z procedurami. W związku z tym żadna grupa nie została zdefiniowana jako grupa zwiększonych ryzykiem krwawienia jakiegokolwiek rodzaju.

Krwawienia związane z CABG: w badaniu PLATO 42% spośród 1584 pacjentów (12% kohorty), którzy przeszli zabieg aortokoronarnego wszczepienia mostka (CABG), doświadczyło dużego śmiertelnego/ zagrażającego życiu krwawienia według kryteriów badania PLATO, przy czym nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupami terapeutycznymi. W obu grupach leczenia śmiertelne krwawienie związane z CABG wystąpiło u 6 pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Krwawienia niezwiązane z CABG i krwawienia niezwiązane z procedurami: tikagrelor i klopidogrel nie różniły się częstością dużych śmiertelnych/ zagrażających życiu krwawień niezwiązanych z CABG według kryteriów badania PLATO, jednak ogólna częstość dużych krwawień według kryteriów PLATO, częstość dużych krwawień według kryteriów TIMI oraz ogólna częstość dużych i małych krwawień według kryteriów TIMI była wyższa w grupie leczenia tikagrelorem. Podobnie, po wykluczeniu wszystkich krwawień związanych z procedurami, częstość krwawień była wyższa w grupie tikagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu (tabela 5). Przerywanie leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z procedurami następowało częściej w grupie leczenia tikagrelorem (2,9%), niż w grupie klopidogrelu (1,2%; p < 0,001).

Intracranialne krwawienie (ICH): przy stosowaniu tikagreloru wystąpiło więcej ICH niezwiązanych z procedurami (n = 27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3%), niż przy stosowaniu klopidogrelu (n = 14 krwawień, 0,2%), z czego 11 krwawień w grupie tikagreloru i 1 krwawienie w grupie klopidogrelu było śmiertelnych. Różnica w ogólnej częstości śmiertelnych krwawień nie była istotna.

Przypadki krwawień w badaniu PEGASUS

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PEGASUS przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera po 36 miesiącach (PEGASUS)

Określenie rodzaju krwawienia:

Duże krwawienia według kryteriów TIMI: śmiertelne krwawienie lub dowolny rodzaj krwawienia wewnątrzczaszkowego (WCH), lub krwawienie towarzyszone objawami klinicznymi, związane ze spadkiem stężenia hemoglobiny (Hb) ≥ 50 g/l, lub jeśli wartości Hb są niedostępne, ze spadkiem hematokrytu (Hk) o 15 %.

Śmiertelne krwawienia: przypadek krwawienia, które bezpośrednio doprowadziło do śmierci w ciągu 7 dni.

WCH: krwawienie wewnątrzczaszkowe.

Inne duże krwawienia według kryteriów TIMI: niezwiązane z WCH, nieśmiertelne duże krwawienia według kryteriów TIMI.

Małe krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie wyraźne, ze spadkiem stężenia Hb o 30–50 g/l.

Takie wymagające pomocy medycznej według kryteriów TIMI: wymagające interwencji lub prowadzące do hospitalizacji, lub wymagające badań.

Duże śmiertelne/życiozagrożone krwawienia według kryteriów PLATO: śmiertelne krwawienia lub dowolny rodzaj WCH, lub krwawienia wewnątrzsercowe z tamponadą serca lub z hipowolemijnym wstrząsem lub ostrą hipotensją tętniczą, wymagające stosowania leków wazopresyjnych/inotropowych lub interwencji chirurgicznej, lub klinicznie wyraźne, ze spadkiem stężenia Hb o 50 g/l lub przetoczeniem ≥ 4 jednostek masy erytrocytarnej.

Inne duże krwawienia według kryteriów PLATO: prowadzące do trwałej utraty sprawności, lub klinicznie wyraźne, ze spadkiem stężenia Hb o 30–50 g/l, lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej.

Małe krwawienia według kryteriów PLATO: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

W badaniu PEGASUS duże krwawienia (TIMI) występowały częściej w grupie leczonej tikagrelonem w dawce 60 mg dwa razy dziennie niż w grupie leczonej tylko ASA. Nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka krwawień śmiertelnych, a ponadto zaobserwowano jedynie nieznaczny wzrost częstości WCH w porównaniu z leczeniem tylko ASA. W badaniu wystąpiło kilka przypadków śmiertelnych krwawień: 11 (0,3 %) przy stosowaniu tikagrelonu w dawce 60 mg oraz 12 (0,3 %) przy stosowaniu tylko ASA. Obserwowane zwiększenie ryzyka dużych krwawień (TIMI) przy stosowaniu tikagrelonu w dawce 60 mg było przede wszystkim spowodowane wyższą częstością innych dużych krwawień (TIMI), wśród których dominowały przypadki klasyfikowane jako zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Tendencja do zwiększenia częstości krwawień, podobna do tej dla dużych krwawień według kryteriów TIMI, obserwowana była również dla dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI oraz dużych krwawień według kryteriów PLATO, a także dla dużych lub małych krwawień według kryteriów PLATO (patrz tabela 5). Przedwczesne zakończenie leczenia z powodu krwawień obserwowano częściej przy stosowaniu tikagrelonu w dawce 60 mg niż przy stosowaniu tylko ASA (6,2 % i 1,5 % odpowiednio). Większość tych krwawień była mniej poważna (klasyfikowana zgodnie z TIMI jako wymagające pomocy medycznej), np. krwawienie z nosa, powstawanie siniaków i guzów krwiotocznych.

Profil krwawień przy stosowaniu tikagrelonu w dawce 60 mg był podobny we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach (np. według wieku, płci, masy ciała, pochodzenia rasowego pacjenta, regionu geograficznego zamieszkania, stanów współistniejących, współlekowania innymi lekami i wywiadu medycznego) w odniesieniu do dużych krwawień według kryteriów TIMI, dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI oraz dużych krwawień według kryteriów PLATO.

Krwawienie wewnątrzczaszkowe (WCH): samoistne WCH przy stosowaniu tikagrelonu w dawce 60 mg oraz przy stosowaniu tylko ASA obserwowano z podobną częstością (n = 13, 0,2 % w obu grupach leczenia). Traumatyczne i związane z procedurami WCH występowały nieco częściej przy stosowaniu tikagrelonu w dawce 60 mg (n = 15, 0,2 %) niż przy leczeniu tylko ASA (n = 10, 0,1 %). Zaobserwowano 6 śmiertelnych WCH przy stosowaniu tikagrelonu w dawce 60 mg oraz 5 śmiertelnych WCH przy leczeniu tylko ASA. Częstość WCH była niska w obu grupach leczenia, biorąc pod uwagę znaczną współistniejącą chorobę oraz czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w badanej populacji.

Utrudnienie oddychania

Pacjenci leczeni lekiem Brilinta zgłaszali duszność, uczucie niedoboru powietrza. W badaniu PLATO taka reakcja niepożądana jak duszność (duszność, duszność w spoczynku, duszność przy wysiłku, napadowa nocna duszność i nocna duszność) występowała ogólnie u 13,8 % pacjentów leczonych tikagrelonem oraz u 7,8 % pacjentów leczonych klopidogrelem. W badaniu PLATO u 2,2 % pacjentów otrzymujących tikagrelon oraz u 0,6 % pacjentów otrzymujących klopidogrel badacze uznali duszność za związaną z leczeniem, niektóre z tych przypadków były poważne (0,14 % w grupie tikagrelonu; 0,02 % w grupie klopidogrelu) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Najczęściej objawy duszności były lekkie lub umiarkowane; w większości przypadków zgłaszano pojedynczy napad, który pojawił się niedługo po rozpoczęciu leczenia.

W porównaniu z pacjentami stosującymi klopidogrel, pacjenci z CHAD/POChP otrzymujący tikagrelon mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia niepoważnych przypadków duszności (3,29 % przy stosowaniu tikagrelonu oraz 0,53 % przy stosowaniu klopidogrelu) oraz poważnych przypadków duszności (0,38 % przy leczeniu tikagrelonem oraz 0,00 % przy leczeniu klopidogrelem). W wyrażeniu absolutnym to ryzyko było wyższe niż w ogólnej populacji badania PLATO. Tikagrelon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem astmy lub POChP (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Około 30 % epizodów duszności ustąpiło w ciągu 7 dni. Do badania PLATO włączono pacjentów z takimi chorobami w stanach wyjściowych jak niewydolność serca, POChP lub astma oskrzelowa; ci pacjenci, jak również pacjenci starsi, mieli większe predyspozycje do rozwoju duszności. 0,9 % pacjentów otrzymujących tikagrelon przedwcześnie zakończyło leczenie badanym lekiem z powodu wystąpienia duszności w porównaniu z 0,1 % pacjentów otrzymujących klopidogrel. Wyższa częstość duszności przy stosowaniu tikagrelonu nie jest związana z rozwojem nowej lub pogorszeniem przebiegu istniejącej choroby serca lub płuc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Tikagrelon nie wpływa na wyniki badań funkcji płuc.

W badaniu PEGASUS duszność występowała u 14,2 % pacjentów otrzymujących tikagrelon w dawce 60 mg dwa razy dziennie oraz u 5,5 % pacjentów otrzymujących tylko ASA. Jak i w badaniu PLATO, w większości przypadków duszność była lekką lub umiarkowaną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Pacjenci, u których występowała duszność, byli zazwyczaj starsi i mieli duszność, POChP lub astmę oskrzelową w stanach wyjściowych.

Dane badań laboratoryjnych

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO stężenie kwasu moczowego wzrosło powyżej górnej granicy normy u 22 % pacjentów otrzymujących tikagrelon, w porównaniu z 13 % pacjentów otrzymujących klopidogrel. Odpowiednie wartości w badaniu PEGASUS wynosiły 9,1 %, 8,8 % i 5,5 % przy stosowaniu tikagrelonu w dawce 90 mg, 60 mg i placebo odpowiednio. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15 % przy stosowaniu tikagrelonu w porównaniu z około 7,5 % przy stosowaniu klopidogrelu, a po zakończeniu leczenia spadło o około 7 % przy stosowaniu tikagrelonu, ale nie spadło przy stosowaniu klopidogrelu. W badaniu PEGASUS odwracalne zwiększenie średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 6,3 % i 5,6 % obserwowano przy stosowaniu tikagrelonu w dawce 90 mg i 60 mg odpowiednio w porównaniu ze spadkiem o 1,5 % w grupie placebo. W badaniu PLATO częstość artretyzmu podagrycznego wynosiła 0,2 % przy stosowaniu tikagrelonu i 0,1 % przy stosowaniu klopidogrelu. Odpowiednie wartości dla podagry/artretyzmu podagrycznego w badaniu PEGASUS wynosiły 1,6 %, 1,5 % i 1,1 % w grupie stosowania tikagrelonu w dawce 90 mg, 60 mg i grupie placebo odpowiednio.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blisterze. Po 1 lub 4 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB.

Lokalizacja producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Szwecja/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.