Brilinta

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BRILINTA (BRILINTA™)

Composición:

Principio activo: ticagrelor;

Cada comprimido recubierto con película contiene 90 mg de ticagrelor;

Sustancias auxiliares: manitol (E 421), fosfato de calcio dihidrato, croscarmelosa sódica (tipo A), hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, hipromelosa 2910, dióxido de titanio (E 171), talco, polietilenglicol 400, óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características fisicoquímicas principales: comprimidos redondos, biconvexos, amarillos, recubiertos con película, con grabado en un lado y lisos en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agente antitrombótico. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto la heparina. Código ATC B01AC24.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El medicamento Brilinta contiene ticagrelor, que pertenece a la clase química de las ciclopropil-triazolo-pirimidinas (CPTP) y es un antagonista oral, selectivo y reversible directo de los receptores P2Y12, que previene la activación y agregación plaquetaria mediada por el ADP (adenosín difosfato) dependiente de P2Y12. Ticagrelor no impide la unión del ADP, pero al unirse al receptor P2Y12, interfiere con la señalización inducida por el ADP. Dado que las plaquetas participan en la iniciación y/o desarrollo de complicaciones trombóticas de la ateroesclerosis, la inhibición de la función plaquetaria, como se ha demostrado, reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (CV), tales como muerte, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV).

Ticagrelor también aumenta los niveles locales de adenosina endógena al inhibir el transportador equilibrativo de nucleósidos subtipo 1 (ENT-1).

Ticagrelor potencia los siguientes efectos inducidos por la adenosina en personas sanas y en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA): vasodilatación (determinada por el aumento del flujo sanguíneo coronario en voluntarios sanos y pacientes con SCA; cefalea), inhibición de la función plaquetaria (en sangre total humana in vitro) y disnea. Sin embargo, la relación entre el aumento observado en los niveles de adenosina y los resultados clínicos (por ejemplo, morbilidad, mortalidad) no está claramente establecida.

Efectos farmacodinámicos

Inicio de acción

En pacientes con enfermedad coronaria estable (EC), que recibían ácido acetilsalicílico (AAS), el efecto farmacológico de ticagrelor se manifestó rápidamente, con un porcentaje medio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) de aproximadamente el 41 % a los 0,5 horas tras la administración de la dosis de carga de 180 mg. El efecto máximo de IAP del 89 % se alcanzó entre 2 y 4 horas tras la dosis y se mantuvo entre 2 y 8 horas. En el 90 % de los pacientes, el valor final de IAP a las 2 horas tras la dosis fue > 70 %.

Fin de la acción

Si se planea una intervención de derivación aortocoronaria (CABG), el riesgo de hemorragia en pacientes que toman ticagrelor es mayor en comparación con aquellos que reciben clopidogrel, si se interrumpe el tratamiento menos de 96 horas antes del procedimiento.

Datos sobre el cambio de un medicamento a otro

El cambio de clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg dos veces al día provoca un aumento absoluto del IAP del 26,4 %, mientras que el cambio de ticagrelor a clopidogrel provoca una disminución absoluta del IAP del 24,5 %. Los pacientes pueden cambiarse de clopidogrel a ticagrelor sin interrupción del efecto antiplaquetario (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Eficacia y seguridad clínicas

Las evidencias clínicas de eficacia y seguridad del uso de ticagrelor se obtuvieron en dos estudios de Fase III:

• Estudio PLATO [PLATet Inhibition and Patient Outcomes – Inhibición de plaquetas y resultados en pacientes], en el que se comparó ticagrelor con clopidogrel cuando se usaron en combinación con AAS y otra terapia estándar.
• Estudio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Prevención de eventos trombóticos secundarios en pacientes con SCA de alto riesgo mediante ticagrelor], en el que se comparó ticagrelor en combinación con AAS frente al tratamiento solo con AAS.

Estudio PLATO (síndrome coronario agudo)

El estudio PLATO incluyó a 18624 pacientes con síntomas de angina inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSEST) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IMCEST) en las últimas 24 horas, tratados médicamente o mediante intervención coronaria percutánea (ICP) o derivación aortocoronaria (CABG).

Eficacia clínica

Con el fondo de tratamiento diario con AAS, el uso de ticagrelor 90 mg dos veces al día fue más eficaz que clopidogrel 75 mg al día para prevenir el punto final combinado primario (PECP), que incluía muerte cardiovascular (CV), infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV), con una diferencia en las tasas de muerte CV e IM. Los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (en caso de ICP, posiblemente 600 mg) o 180 mg de ticagrelor.

El efecto se alcanzó rápidamente, con una reducción absoluta del riesgo (RAR) del 0,6 % a los 30 días y una reducción del riesgo relativo (RRR) del 12 %, y se mantuvo durante todo el período de tratamiento de 12 meses, con una reducción absoluta del riesgo del 1,9 % al año y una reducción relativa del 16 %. Esto indica la conveniencia del tratamiento con ticagrelor a una dosis de 90 mg dos veces al día durante 12 meses (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). El tratamiento con ticagrelor de 54 pacientes con SCA en lugar de clopidogrel permitirá prevenir un evento aterotrombótico; el tratamiento con ticagrelor de 91 pacientes permitirá prevenir una muerte CV (véase la Figura 1 y la Tabla 4).

La mayor eficacia de ticagrelor en comparación con clopidogrel no dependió del peso corporal ni del sexo del paciente, ni de la presencia de diabetes mellitus, accidente isquémico transitorio (AIT) o ACV no hemorrágico, revascularización, terapia concomitante con medicamentos, incluyendo heparinas, inhibidores de GpIIb/IIIa e inhibidores de la bomba de protones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). La eficacia no dependió del tipo de tratamiento elegido en el momento de la aleatorización (invasivo o médico), tanto en pacientes con AI, IMSEST como en pacientes con IMCEST.

La razón de riesgos (RR) para el PECP favoreció a ticagrelor en otros países del mundo, excepto en América del Norte, que representaba aproximadamente el 10 % de la población total del estudio (p = 0,045). Un análisis exploratorio sugiere una posible interacción con la dosis de AAS, ya que un aumento en la dosis de AAS se asoció con una reducción en la eficacia de ticagrelor. Las dosis de AAS para uso diario continuo junto con ticagrelor deben estar entre 75 y 150 mg (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

En la Figura 1 se muestra la estimación del riesgo de aparición del primer evento en el punto final combinado de eficacia.

Fig. 1. Análisis del punto final combinado clínico primario de muerte CV, IM y ACV (estudio PLATO)

Ticagrelor redujo la frecuencia de eventos en el punto final combinado primario en comparación con clopidogrel tanto en la población de AI/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST como en la población de infarto de miocardio con elevación del segmento ST (Tabla 1). Por lo tanto, el medicamento Brilinta 90 mg dos veces al día en combinación con dosis bajas de AAS puede utilizarse en pacientes con SCA (angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [NSTEMI] o infarto de miocardio con elevación del segmento ST [STEMI]), incluyendo pacientes que reciben tratamiento médico estándar y aquellos sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) o derivación aortocoronaria (CABG).

Tabla 1. Análisis de los puntos finales primarios y secundarios de eficacia (estudio PLATO)

	Ticagrelor, 90 mg dos veces al día (% de pacientes con eventos) N = 9333	Clopidogrel, 75 mg una vez al día (% de pacientes con eventos) N = 9291	TARa (%/año)	RARa (%) (95 % IC)	Valor de p
Muerte CV, IAM (excepto IAM asintomático) o accidente cerebrovascular	9,3	10,9	1,9	16 (8; 23)	0,0003
Método invasivo	8,5	10,0	1,7	16 (6; 25)	0,0025
Método farmacológico	11,3	13,2	2,3	15 (0,3; 27)	0,0444g
Muerte CV	3,8	4,8	1,1	21 (9; 31)	0,0013
IAM (excepto IAM asintomático)b	5,4	6,4	1,1	16 (5; 25)	0,0045
Accidente cerebrovascular	1,3	1,1	-0,2	-17 (-52; 9)	0,2249
Muerte por cualquier causa, IAM (excepto IAM asintomático) o accidente cerebrovascular	9,7	11,5	2,1	16 (8; 23)	0,0001
Muerte CV, número total de IAM, reingreso por IAM, revascularización isquémica, AIT u otro procedimiento ATBc	13,8	15,7	2,1	12 (5; 19)	0,0006
Mortalidad por cualquier causa	4,3	5,4	1,4	22 (11; 31)	0,0003g
Trombosis de stent definida	1,2	1,7	0,6	32 (8; 49)	0,0123g

aRRA – reducción absoluta del riesgo; RRR – reducción relativa del riesgo = (1 - razón de riesgos) × 100 %. Un valor negativo de RRR indica un aumento del indicador de riesgo relativo.

b Excepto la forma asintomática del IM.

c RISC – isquemia recurrente grave; RIA – isquemia recurrente; AIT – ataque isquémico transitorio; EPA – evento trombótico arterial. El número total de casos de IM incluye casos de IM asintomáticos; la fecha del informe del evento se estableció como la fecha del evento.

d Nivel nominal de significancia; todos los demás son estadísticamente significativos formalmente según los resultados del análisis jerárquico previamente especificado.

Estudio genético complementario PLATO

La genotipificación de 10285 pacientes para CYP2C19 y ABCB1 en el estudio PLATO estableció una relación entre los grupos genotípicos y los resultados del estudio PLATO. Las ventajas de ticagrelor frente a clopidogrel en la reducción de la frecuencia de eventos CV graves no dependieron significativamente del genotipo CYP2C19 o ABCB1 de los pacientes. La frecuencia general de hemorragias mayores en el estudio PLATO no difirió entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel, independientemente del genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frecuencia de hemorragias mayores no relacionadas con la CAC según la definición del estudio PLATO fue mayor con ticagrelor en comparación con clopidogrel en pacientes sin uno o más alelos funcionales CYP2C19, pero similar a la observada con clopidogrel en pacientes sin pérdida de alelos funcionales.

Componente combinado de eficacia y seguridad

El componente combinado de eficacia y seguridad (muerte CV, IM, ictus o número total de hemorragias mayores según la definición del estudio PLATO) indica que las ventajas de eficacia de ticagrelor en comparación con clopidogrel no se ven anuladas por los casos de hemorragias mayores (RRA – 1,4 %, RRR – 8 %, HR – 0,92; p = 0,0257) durante los 12 meses posteriores a la ICP.

Seguridad clínica

Estudio complementario Holter

Para investigar la aparición de asistolias ventriculares y otros episodios de arritmia dentro del estudio PLATO, los investigadores realizaron un monitoreo Holter en un subgrupo de casi 3000 pacientes, de los cuales aproximadamente 2000 tenían registros tanto en la fase aguda de la ICP como a un mes. La variable principal evaluada fue la aparición de asistolias ventriculares ≥ 3 segundos. Según los datos del monitoreo Holter, hubo más pacientes con episodios de asistolias ventriculares ≥ 3 segundos en la fase aguda de la ICP en el grupo de ticagrelor (6,0 %) que en el grupo de clopidogrel (3,5 %), y del 2,2 % y 1,6 % respectivamente a un mes (véase la sección «Precauciones de uso»); en el grupo de ticagrelor, estos episodios fueron más frecuentes en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) (9,2 % frente a 5,4 % en pacientes sin antecedentes de ICC; para los pacientes en el grupo de clopidogrel fue 4,0 % frente a 3,6 % respectivamente), aunque no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel a un mes (2,0 % frente a 2,1 % para pacientes que tomaban ticagrelor con y sin ICC respectivamente; y 3,8 % frente a 1,4 % en el grupo de clopidogrel). No se observaron consecuencias clínicas adversas (incluyendo síncope o necesidad de implantación de marcapasos) atribuibles a esta diferencia en esta población de pacientes.

Estudio PEGASUS (infarto de miocardio previo)

El estudio PEGASUS TIMI-54 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos, internacional y multicéntrico tipo «caso-control» con 21162 pacientes, diseñado para evaluar la prevención de eventos aterotrombóticos con ticagrelor administrado en dos dosis (90 mg dos veces al día o 60 mg dos veces al día) en combinación con dosis bajas de AAS (75–150 mg), en comparación con la terapia con AAS sola en pacientes con antecedente de IM y presencia de factores de riesgo adicionales de aterotrombosis.

Criterios de inclusión en el estudio: edad ≥ 50 años, antecedente de IM (1–3 años antes de la aleatorización) y al menos uno de los siguientes factores de riesgo de aterotrombosis: edad ≥ 65 años, diabetes mellitus que requiera tratamiento medicamentoso, segundo IM previo, signos de EVC con enfermedad multivaso o insuficiencia renal crónica (IRC) no en etapa terminal.

Los criterios de exclusión fueron: tratamiento planificado con antagonistas del receptor P2Y12, dipiridamol, cilostazol o terapia anticoagulante durante el período del estudio; trastornos de la coagulación, ictus isquémico o hemorragia intracraneal (HIC) previos, tumor del sistema nervioso central o anomalía de los vasos intracraneales; hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses o cirugía mayor en los últimos 30 días.

Eficacia clínica

Fig. 2. Análisis del punto final combinado primario de muerte CV, IM e ictus (estudio PEGASUS)

Tabla 2. Análisis de los puntos finales primarios y secundarios de eficacia (estudio PEGASUS)

Característica	Ticagrelor, 60 mg dos veces al día + AAS N = 7045			Solo AAS N = 7067		p-valor
	Pacientes con eventos	% IC	HR (95 % IC)	Pacientes con eventos	% IC
Punto final primario
Punto final combinado de muerte CV/IM/ACV	487 (6,9%)	7,8%	0,84 (0,74; 0,95)	578 (8,2%)	9,0%	0,0043 (c)
Muerte CV	174 (2,5%)	2,9%	0,83 (0,68; 1,01)	210 (3,0%)	3,4%	0,0676
IM	285 (4,0%)	4,5%	0,84 (0,72; 0,98)	338 (4,8%)	5,2%	0,0314
ACV	91 (1,3%)	1,5%	0,75 (0,57; 0,98)	122 (1,7%)	1,9%	0,0337
Punto final secundario
Muerte CV	174 (2,5%)	2,9%	0,83 (0,68; 1,01)	210 (3,0%)	3,4%	-
Mortalidad por cualquier causa	289 (4,1%)	4,7%	0,89 (0,76; 1,04)	326 (4,6%)	5,2%	-

La relación de riesgos y el valor p se calcularon por separado para ticagrelor y la terapia con solo AAS mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el grupo de tratamiento como única variable explicativa.

Porcentaje calculado según el método Kaplan-Meier a los 36 meses.

Nota: El número de eventos primarios para los componentes de muerte CV, IAM e ictus es el número real de eventos primarios para cada componente y no se suma al número de eventos en el punto final combinado.

(z) Indica significación estadística.

IC – intervalo de confianza; CV – cardiovascular; SR – relación de riesgos; KM – método Kaplan-Meier; IAM – infarto de miocardio; N – número de pacientes.

La administración de ticagrelor en dosis de 60 mg dos veces al día y 90 mg dos veces al día en combinación con AAS fue más eficaz para la prevención de eventos aterotrombóticos en comparación con la administración de solo AAS (punto final combinado: muerte CV, IAM e ictus), con un efecto de tratamiento estable durante todo el período del estudio, una RAR del 16 % y una RRA del 1,27 % con la dosis de ticagrelor de 60 mg, y del 15 % y 1,19 % respectivamente con la dosis de 90 mg.

Dada la similitud en los perfiles de eficacia entre las dosis de 90 mg y 60 mg, la dosis más baja mostró un mejor perfil de seguridad respecto al riesgo de hemorragia y disnea. Por tanto, solo el medicamento Brilinta en dosis de 60 mg dos veces al día en combinación con AAS se recomienda para la prevención de eventos aterotrombóticos (muerte CV, IAM e ictus) en pacientes con antecedente de IAM y alto riesgo de eventos aterotrombóticos.

En comparación con la monoterapia con AAS, ticagrelor en dosis de 60 mg dos veces al día redujo significativamente la frecuencia del EPAC (muerte CV, IAM e ictus). La reducción en la frecuencia del EPAC se debió a una disminución en la frecuencia de cada uno de sus componentes (RAR del 17 % en muerte CV, RAR del 16 % en IAM y RAR del 25 % en ictus).

La RAR del punto final combinado desde el día 1 hasta el día 360 (RAR del 17 %) y desde el día 361 en adelante (RAR del 16 %) fue prácticamente similar. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de ticagrelor más allá de los 3 años de tratamiento son limitados.

No se obtuvieron pruebas de beneficio (ausencia de reducción en la frecuencia del EPAC (muerte CV, IAM e ictus) y aumento en la frecuencia de hemorragias mayores) con el uso de ticagrelor en dosis de 60 mg dos veces al día en pacientes clínicamente estables más de 2 años después de un IAM previo o más de 1 año después de la interrupción del tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP (véase también la sección «Posología y forma de administración»).

Seguridad clínica

La frecuencia de interrupción prematura del tratamiento con ticagrelor de 60 mg debido a hemorragia y disnea fue mayor en pacientes mayores de 75 años (42 %), en comparación con pacientes más jóvenes (rango: 23–31 %), con una diferencia respecto al placebo superior al 10 % (42 % frente a 29 %) en pacientes mayores de 75 años.

Población pediátrica

En un estudio aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos de Fase III (HESTIA 3), 193 pacientes pediátricos (de 2 a 18 años) con anemia de células falciformes fueron aleatorizados al grupo de placebo o ticagrelor en dosis de 15 mg a 45 mg dos veces al día según el peso corporal. En el grupo tratado con ticagrelor, la mediana de inhibición plaquetaria fue del 35 % antes de la administración del fármaco y del 56 % dos horas después de la administración en estado de equilibrio.

En comparación con placebo, no se observó beneficio con ticagrelor respecto a la frecuencia de crisis vasooclusivas.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de los estudios del medicamento Brilinta en todos los subgrupos de la población pediátrica con síndrome coronario agudo (SCA) e infarto de miocardio (IAM) en anamnesis (véase la sección «Posología y forma de administración» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética

La farmacocinética de ticagrelor es lineal, y la exposición a ticagrelor y a su metabolito activo (AR-C124910XX) es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 1260 mg.

Absorción

Ticagrelor es rápidamente absorbido, con una tmax mediana de aproximadamente 1,5 horas. La formación del principal metabolito circulante de ticagrelor, AR-C124910XX (también activo), ocurre rápidamente, con una tmax mediana de aproximadamente 2,5 horas. Tras la administración oral única de 90 mg de ticagrelor en ayunas a voluntarios sanos, la Cmax fue de 529 ng/ml y el AUC de 3451 ng*hora/ml. La relación metabolito-compuesto original es de 0,28 para Cmax y 0,42 para AUC.

La farmacocinética de ticagrelor y AR-C124910XX en pacientes con antecedente de IAM fue generalmente similar a la observada en la población de pacientes con SCA. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional del estudio PEGASUS, la Cmax mediana de ticagrelor fue de 391 ng/ml y el AUC de 3801 ng*hora/ml en estado de equilibrio con la dosis de 60 mg. Para ticagrelor en dosis de 90 mg, la Cmax fue de 627 ng/ml y el AUC de 6255 ng*hora/ml en estado de equilibrio.

Se calculó que la biodisponibilidad absoluta media de ticagrelor es del 36 %. La ingesta de una comida rica en grasas provocó un aumento del 21 % en el AUC de ticagrelor y una reducción del 22 % en la Cmax del metabolito activo, pero no afectó a la Cmax de ticagrelor ni al AUC del metabolito activo. Estos cambios tienen un significado clínico mínimo, por lo que ticagrelor puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. Ticagrelor y su metabolito activo son sustratos de la glicoproteína P (P-gp).

Ticagrelor en forma de comprimidos triturados y mezclados con agua, cuando se administra por vía oral o se introduce a través de una sonda nasogástrica al estómago, tiene una biodisponibilidad comparable a la de ticagrelor en forma de comprimidos enteros respecto al AUC y la Cmax de ticagrelor y su metabolito activo. La exposición inicial (a las 0,5 y 1 hora tras la dosis) con comprimidos triturados y mezclados con agua fue mayor que con comprimidos enteros, con un perfil de concentración generalmente similar posteriormente (entre 2 y 48 horas).

Reparto

El volumen de distribución en estado de equilibrio de ticagrelor es de 87,5 l. Ticagrelor y su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas plasmáticas humanas (> 99,0 %).

Biotransformación

CYP3A4 es la enzima principal responsable del metabolismo de ticagrelor y de la formación del metabolito activo, y su interacción con otros sustratos de CYP3A varía desde activación hasta inhibición.

El metabolito principal de ticagrelor es AR-C124910XX, también activo, como lo demuestra su unión in vitro a los receptores plaquetarios de ADP P2Y12. La exposición sistémica al metabolito activo representa aproximadamente entre el 30 % y el 40 % de la exposición sistémica a ticagrelor.

Eliminación

La vía principal de eliminación de ticagrelor es el metabolismo hepático. Tras la administración de ticagrelor marcado con isótopo radiactivo, la excreción media de la marca radiactiva fue de aproximadamente el 84 % (57,8 % en heces y 26,5 % en orina). El contenido de ticagrelor y del metabolito activo en orina fue inferior al 1 % de la dosis. La vía principal de eliminación del metabolito activo es probablemente la secreción biliar. El t1/2 medio de ticagrelor fue de aproximadamente 7 horas y el del metabolito activo de 8,5 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) con SCA se observaron niveles más altos de exposición a ticagrelor (aproximadamente un 25 % más tanto para Cmax como para AUC) y al metabolito activo en comparación con pacientes más jóvenes. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Población pediátrica

Los datos sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia de células falciformes son limitados (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinamia»).

En el estudio HESTIA 3, pacientes de 2 a 18 años con peso corporal ≥ 12 a ≤ 24 kg, > 24 a ≤ 48 kg y > 48 kg recibieron ticagrelor en forma de comprimidos masticables pediátricos de 15 mg en dosis de 15, 30 y 45 mg dos veces al día, respectivamente. Según los resultados del análisis farmacocinético en esta población, el valor medio del AUC de ticagrelor osciló entre 1095 ng*hora/ml y 1458 ng*hora/ml, y el valor medio de Cmax entre 143 ng/ml y 206 ng/ml en estado de equilibrio.

Sexo

Las mujeres presentaron exposiciones más altas a ticagrelor y al metabolito activo que los hombres. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes.

Alteraciones de la función renal

La exposición a ticagrelor fue aproximadamente un 20 % menor, y la exposición al metabolito activo aproximadamente un 17 % mayor en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), en comparación con pacientes con función renal normal.

En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que reciben hemodiálisis, los valores de AUC y Cmax de ticagrelor 90 mg tras la administración del medicamento en un día sin hemodiálisis fueron un 38 % y un 51 % más altos, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. Un aumento similar en la exposición se observó tras la administración de ticagrelor inmediatamente antes de la diálisis (49 % y 61 %, respectivamente), lo que indica que ticagrelor no se elimina mediante diálisis. La exposición al metabolito activo aumentó en menor medida (AUC 13–14 % y Cmax 17–36 %). La inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) por ticagrelor no dependió de la diálisis en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal y fue similar a la de pacientes con función renal normal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática

La Cmax y el AUC de ticagrelor fueron un 12 % y un 23 % más altos, respectivamente, en pacientes con alteración hepática leve en comparación con voluntarios sanos, aunque el efecto antiplaquetario de ticagrelor fue similar en ambos grupos. No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración hepática leve. No se ha estudiado la administración de ticagrelor en pacientes con alteración hepática grave; no hay datos sobre farmacocinética en pacientes con alteración hepática moderada. En pacientes con elevación moderada o marcada de uno o más parámetros de función hepática en el valor basal, las concentraciones plasmáticas de ticagrelor fueron en promedio similares o ligeramente más altas en comparación con pacientes sin alteraciones basales. No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteración hepática moderada (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Pertenencia étnica

En pacientes de origen asiático, la biodisponibilidad media fue un 39 % mayor que en pacientes de raza caucásica. En pacientes de raza negra, la biodisponibilidad de ticagrelor fue un 18 % menor que en pacientes de raza caucásica; en un estudio de farmacología clínica, la exposición (Cmax y AUC) a ticagrelor en japoneses fue aproximadamente un 40 % mayor (un 20 % después de corregir por peso corporal) que en caucásicos. La exposición al medicamento en pacientes de origen hispano o latinoamericano fue similar a la de pacientes de raza caucásica.

Características clínicas.

Indicaciones.

El uso del medicamento Brilinta junto con ácido acetilsalicílico (AAS) está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con:

• síndrome coronario agudo (SCA) o
• infarto de miocardio (IM) en anamnesis y alto riesgo de eventos aterotrombóticos (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (véase la sección «Reacciones adversas»).
• Hemorragia patológica activa.
• Hemorragia intracraneal en anamnesis (véase la sección «Reacciones adversas»).
• Insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
• La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada, ya que su uso concomitante puede provocar un aumento significativo de la exposición al ticagrelor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Ticagrelor es principalmente sustrato del CYP3A4 y un inhibidor moderado del CYP3A4. Ticagrelor también es sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y un inhibidor débil de la P-gp, y puede aumentar la exposición a los sustratos de la P-gp.

Efecto de medicamentos y otros agentes sobre ticagrelor

Inhibidores de CYP3A4

• Inhibidores potentes de CYP3A4: la administración concomitante de ketoconazol y ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx y del AUC de ticagrelor en 2,4 y 7,3 veces, respectivamente. La Cmáx y el AUC del metabolito activo disminuyeron en un 89 % y un 56 %, respectivamente. Se espera que otros inhibidores potentes de CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) tengan un efecto similar, por lo que la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 con ticagrelor está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Inhibidores moderados de CYP3A4: la administración concomitante de diltiazem con ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx de ticagrelor en un 69 % y del AUC en 2,7 veces, así como una disminución de la Cmáx del metabolito activo en un 38 %, mientras que su AUC permaneció sin cambios. No se observó ningún efecto de ticagrelor sobre los niveles plasmáticos de diltiazem. Se espera que otros inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina y fluconazol) tengan un efecto similar, por lo que pueden administrarse concomitantemente con ticagrelor.
• Tras el consumo diario de grandes cantidades de zumo de pomelo (3 × 200 ml), se observó un aumento de la exposición a ticagrelor en un 200 %. No se espera que este aumento de la exposición tenga relevancia clínica para la mayoría de los pacientes.

Inductores de CYP3A4

La administración concomitante de rifampicina con ticagrelor provocó una disminución de la Cmáx y del AUC de ticagrelor en un 73 % y un 86 %, respectivamente. La Cmáx del metabolito activo permaneció sin cambios, mientras que el AUC disminuyó en un 46 %. Se espera que otros inductores de CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) también provoquen una disminución de la exposición a ticagrelor. La administración concomitante de ticagrelor con inductores potentes de CYP3A puede provocar una disminución de la exposición y eficacia de ticagrelor, por lo que no se recomienda su uso concomitante con ticagrelor.

Ciclosporina (inhibidor de P-gp y CYP3A)

La administración concomitante de ciclosporina (600 mg) y ticagrelor provocó un aumento de la Cmáx y del AUC de ticagrelor en 2,3 y 2,8 veces, respectivamente. En presencia de ciclosporina, el AUC del metabolito activo aumentó en un 32 %, mientras que la Cmáx disminuyó en un 15 %.

No existen datos sobre la administración concomitante de ticagrelor con otras sustancias activas que también sean inhibidores potentes de P-gp y moderados de CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, quinidina), que podrían provocar un aumento de la exposición a ticagrelor. Si no es posible evitar la combinación, la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse con precaución.

Otros

Los estudios de interacción farmacológica clínica mostraron que la administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina y AAS o desmopresina no afecta a la farmacocinética de ticagrelor ni de su metabolito activo, ni a la agregación plaquetaria inducida por ADP, en comparación con la administración de ticagrelor solo. Cuando existan indicaciones clínicas, los medicamentos que afectan la hemostasia deben administrarse con precaución en combinación con ticagrelor.

En pacientes con SCA que recibieron morfina, se observó un retraso y una disminución de la exposición a los inhibidores orales de P2Y12, incluyendo ticagrelor y sus metabolitos activos (reducción del efecto de ticagrelor en un 35 %). Esta interacción puede estar relacionada con una motilidad gastrointestinal reducida y podría aplicarse a otros opioides. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida, pero los datos indican una posible disminución de la eficacia de ticagrelor en pacientes que reciben ticagrelor y morfina simultáneamente. En pacientes con SCA a quienes no se puede posponer la administración de morfina y en quienes una inhibición rápida de P2Y12 es vital, puede considerarse el uso de un inhibidor de P2Y12 con administración parenteral.

Efecto de ticagrelor sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por CYP3A4

• Sinvastatina: la administración concomitante de ticagrelor con sinvastatina aumentó la Cmáx de sinvastatina en un 81 % y el AUC en un 56 %, así como la Cmáx del ácido sinvastatínico en un 64 % y el AUC en un 52 % (en casos individuales se observó un aumento de 2 a 3 veces). La administración concomitante de ticagrelor con sinvastatina en dosis superiores a 40 mg/día puede provocar efectos adversos de sinvastatina, lo que debe sopesarse frente al beneficio esperado. No se observó ningún efecto de sinvastatina sobre los niveles plasmáticos de ticagrelor. Ticagrelor puede tener un efecto similar sobre lovastatina. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con sinvastatina o lovastatina en dosis superiores a 40 mg.
• Atorvastatina: la administración concomitante de atorvastatina y ticagrelor aumentó la Cmáx del ácido atorvastatínico en un 23 % y el AUC en un 36 %. Un aumento similar de la Cmáx y del AUC se observó en todos los metabolitos del ácido atorvastatínico. Este aumento no se considera clínicamente significativo.
• No puede descartarse un efecto similar sobre otras estatinas metabolizadas por CYP3A4. Los participantes del estudio PLATO que recibieron ticagrelor tomaron diversas estatinas, y en el 93 % de estos pacientes no se observaron problemas de seguridad con el uso de estatinas.

Ticagrelor es un inhibidor débil de CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cisaprida o alcaloides del cornezuelo del centeno), ya que ticagrelor puede aumentar la exposición a estos medicamentos.

Sustratos de P-gp (incluyendo digoxina y ciclosporina)

La administración concomitante de ticagrelor aumentó la Cmáx de digoxina en un 75 % y el AUC en un 28 %. Los niveles mínimos medios de digoxina aumentaron aproximadamente en un 30 % con la administración concomitante de ticagrelor, y en algunos casos se observó un aumento máximo de hasta 2 veces. En presencia de digoxina, la Cmáx y el AUC de ticagrelor y su metabolito activo permanecieron sin cambios. Por lo tanto, cuando se administren concomitantemente medicamentos dependientes de P-gp con un índice terapéutico estrecho, como digoxina y ticagrelor, se recomienda un adecuado monitoreo clínico y/o de laboratorio.

No se observó ningún efecto de ticagrelor sobre la concentración sanguínea de ciclosporina. No se ha estudiado el efecto de ticagrelor sobre otros sustratos de P-gp.

Medicamentos metabolizados por CYP2C9

La administración concomitante de ticagrelor con tolbutamida no alteró los niveles plasmáticos de ambos medicamentos, lo que indica que ticagrelor no es un inhibidor de CYP2C9, por lo que es poco probable que el medicamento afecte al metabolismo mediado por CYP2C9 de fármacos como warfarina y tolbutamida.

Rosuvastatina

Ticagrelor puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de este último. Aunque el mecanismo exacto es desconocido, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina provocó un deterioro de la función renal, un aumento del nivel de creatinfosfocinasa (CK) y rabdomiólisis.

Anticonceptivos orales

La administración concomitante de ticagrelor con levonorgestrel y etinilestradiol aumentó la exposición a etinilestradiol en aproximadamente un 20 %, pero no alteró la farmacocinética de levonorgestrel. No se espera un efecto clínicamente significativo sobre la eficacia del anticonceptivo oral con la administración concomitante de levonorgestrel y etinilestradiol con ticagrelor.

Medicamentos que pueden provocar bradicardia

Dado que se han observado casos de asistolía ventricular predominantemente asintomática y bradicardia, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan provocar bradicardia (véase la sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron reacciones adversas (RA) clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que puedan provocar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes recibieron betabloqueadores, el 33 % bloqueadores de canales de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina).

Otra terapia concomitante

Durante los estudios clínicos, ticagrelor se administró frecuentemente junto con AAS, inhibidores de la bomba de protones (IBP), estatinas, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueadores de receptores de angiotensina (BRA) durante períodos prolongados, según lo requerido por las condiciones concomitantes de los pacientes; así como con heparina, heparina de bajo peso molecular y administración intravenosa de inhibidores de GpIIb/IIIa durante períodos breves (véase la sección «Farmacodinámica»). No se observaron signos de interacciones adversas clínicamente significativas con estos medicamentos.

La administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina o desmopresina no afectó al tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), al tiempo de coagulación activado (TCA) ni a los resultados de la determinación cuantitativa del factor Xa. Sin embargo, debido a posibles interacciones farmacodinámicas, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan afectar la hemostasia.

Debido a informes sobre hemorragias cutáneas patológicas durante el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, paroxetina, sertralina y citalopram), se recomienda administrar ISRS con precaución junto con ticagrelor, ya que esto podría aumentar el riesgo de hemorragia.

Características de uso.

Riesgo de hemorragia

La administración de ticagrelor a pacientes con riesgo conocido de hemorragia debe valorarse cuidadosamente, considerando el beneficio del fármaco en la prevención de eventos aterotrombóticos (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). Cuando existan indicaciones clínicas, ticagrelor debe administrarse con precaución en los siguientes grupos de pacientes:

• Pacientes con predisposición a hemorragia (por ejemplo, debido a traumatismos recientes o intervenciones quirúrgicas, trastornos de la coagulación sanguínea, hemorragia gastrointestinal activa o reciente) o con riesgo aumentado de traumatismos. La administración de ticagrelor está contraindicada en pacientes con hemorragia patológica activa, antecedentes de hemorragia gastrointestinal grave (HIG) y pacientes con disfunción hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).
• Pacientes que simultáneamente (dentro de las 24 horas posteriores a la administración de ticagrelor) reciben medicamentos capaces de aumentar el riesgo de hemorragia (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), anticoagulantes orales y/o agentes fibrinolíticos).

En dos estudios aleatorizados y controlados (TICO y TWILIGHT) con participación de pacientes con SCA que se sometieron a angioplastia coronaria percutánea (ACP) con implante de stent recubierto con fármaco, se demostró que la suspensión de ASA tras 3 meses de terapia antiagregante dual con ticagrelor y ASA, y la continuación del tratamiento con ticagrelor como monoterapia durante 9 y 12 meses respectivamente, conduce a una reducción del riesgo de hemorragia sin un aumento observado en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos graves en comparación con la continuación de la terapia antiagregante dual. La decisión de suspender ASA tras 3 meses y continuar con monoterapia antiagregante con ticagrelor durante 9 meses en pacientes con riesgo elevado de hemorragia debe basarse en una evaluación clínica que considere el riesgo de hemorragia frente al riesgo de complicaciones trombóticas (ver sección «Posología y forma de administración»).

La transfusión de concentrado de plaquetas no contrarrestó el efecto antiplaquetario de ticagrelor en voluntarios sanos y probablemente no será eficaz para tratar a pacientes con hemorragia. Dado que la administración concomitante de ticagrelor con desmopresina no redujo el tiempo de sangrado según el método del patrón, es poco probable que la desmopresina sea eficaz para tratar la hemorragia clínica (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración de agentes antifibrinolíticos (ácido aminocapróico o ácido tranexámico) y/o factor VIIa recombinante puede aumentar la hemostasia. La administración de ticagrelor puede reiniciarse una vez que se haya identificado y controlado la causa de la hemorragia.

Intervención quirúrgica

Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos y dentistas que están tomando ticagrelor antes de planificar cualquier intervención quirúrgica y antes de administrar cualquier nuevo medicamento.

En el estudio PLATO, en pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria (CABG), hubo más casos de hemorragia en el grupo de ticagrelor que en el grupo de clopidogrel cuando la terapia se suspendió 1 día antes de la cirugía, pero las hemorragias mayores se observaron con la misma frecuencia que en el grupo de clopidogrel cuando la terapia se suspendió 2 o más días antes de la cirugía (ver sección «Reacciones adversas»). Si un paciente requiere una intervención quirúrgica programada y el efecto antiplaquetario no es deseable, la administración de ticagrelor debe suspenderse 5 días antes de la cirugía (ver sección «Farmacodinámica»).

Pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico

Los pacientes con SCA que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico pueden ser tratados con ticagrelor hasta 12 meses (estudio PLATO).

El estudio PEGASUS no incluyó pacientes con infarto de miocardio (IM) previo que hubieran sufrido un accidente cerebrovascular isquémico. Por lo tanto, debido a la falta de datos, no se recomienda el tratamiento por más de un año en estos pacientes.

Alteración de la función hepática

La administración de ticagrelor está contraindicada en pacientes con disfunción hepática grave (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»). La experiencia con ticagrelor en pacientes con disfunción hepática moderada es limitada, por lo que se recomienda administrar el medicamento con precaución en estos pacientes (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Pacientes con riesgo de bradicardia

Mediante el monitoreo Holter de ECG, se observó un aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular predominantemente asintomática durante el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel. Los pacientes con riesgo elevado de bradicardia (por ejemplo, pacientes sin marcapasos con síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o síncope debido a bradicardia) no fueron incluidos en los estudios principales que evaluaron la seguridad y eficacia de ticagrelor. Por lo tanto, debido a la experiencia clínica limitada, ticagrelor debe administrarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Farmacodinámica»).

La administración concomitante de ticagrelor con medicamentos que pueden causar bradicardia requiere precaución. Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron signos de reacciones adversas (RA) clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que pueden causar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes tomaban betabloqueantes, el 33 % bloqueadores de canales de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Durante un estudio complementario Holter dentro del estudio PLATO, los episodios de asistolía ventricular de ≥ 3 segundos durante la fase aguda del SCA se observaron con mayor frecuencia con ticagrelor que con clopidogrel. El aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular detectados mediante monitoreo Holter con ticagrelor fue más pronunciado en pacientes con IC que en la población general del estudio durante la fase aguda del SCA, pero esta diferencia ya no se observó tras un mes de tratamiento con ticagrelor o en comparación con clopidogrel. No se observaron consecuencias clínicas adversas relacionadas con esta diferencia (incluyendo síncope o necesidad de implante de marcapasos) en esta población de pacientes (ver sección «Farmacodinámica»).

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de bradiarritmias y bloqueo auriculoventricular en pacientes que tomaban ticagrelor (ver sección «Reacciones adversas»), principalmente en pacientes con SCA, en quienes la isquemia miocárdica y el uso de medicamentos concomitantes que reducen la frecuencia cardíaca o afectan la conducción cardíaca son factores potenciales que complican la evolución de la enfermedad. Antes de corregir el tratamiento, debe evaluarse el estado clínico del paciente y los medicamentos concomitantes como posibles causas.

Disnea

En pacientes que recibieron ticagrelor se observó disnea. La disnea fue generalmente leve o moderada y muchas veces desapareció sin necesidad de interrumpir el tratamiento. En pacientes con asma bronquial (AB)/enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el riesgo absoluto de desarrollar disnea con ticagrelor puede estar aumentado. Se debe administrar ticagrelor con precaución a pacientes con antecedentes de AB y/o EPOC. El mecanismo de este fenómeno no está esclarecido. Si un paciente refiere aparición, mayor duración o empeoramiento de la disnea, se debe realizar un examen completo y, en caso de intolerancia al medicamento, debe interrumpirse el tratamiento con ticagrelor. Para información detallada, ver sección «Reacciones adversas».

Apnea central del sueño

Se han notificado casos de apnea central del sueño, incluyendo respiración de Cheyne-Stokes, durante el período poscomercialización en pacientes que tomaban ticagrelor. Si se sospecha apnea central del sueño, debe considerarse la posibilidad de realizar una evaluación clínica adicional.

Aumento de los niveles de creatinina

Durante el tratamiento con ticagrelor, pueden aumentar los niveles de creatinina. El mecanismo de este fenómeno no está esclarecido. Se debe evaluar la función renal según las normas de la práctica médica. En pacientes con SCA se recomienda también evaluar la función renal un mes después del inicio del tratamiento con ticagrelor, prestando especial atención a pacientes con ≥ 75 años, pacientes con disfunción renal moderada/grave y aquellos que reciben ARA simultáneamente.

Aumento de los niveles de ácido úrico

Durante el tratamiento con ticagrelor puede ocurrir hiperuricemia (ver sección «Reacciones adversas»). Debe tenerse precaución al tratar pacientes con antecedentes de hiperuricemia o artritis gotosa. No se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con nefropatía por ácido úrico.

Púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)

Durante el uso de ticagrelor, se han notificado muy raramente casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), caracterizada por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, asociada con hallazgos neurológicos, disfunción renal o fiebre. La PTT es un estado potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato con plasmaféresis.

Efecto sobre los resultados del análisis de función plaquetaria para el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina (TIH)

En la prueba de activación plaquetaria inducida por heparina (PAIH), utilizada para diagnosticar la TIH, los anticuerpos contra el complejo factor plaquetario 4/heparina en el suero del paciente activan las plaquetas de donantes sanos en presencia de heparina.

En pacientes que recibieron ticagrelor, se han notificado resultados falsos negativos en pruebas de función plaquetaria (incluyendo la prueba PAIH y otras) para el diagnóstico de TIH. Esto se debe a la inhibición por ticagrelor de los receptores P2Y12 en las plaquetas de donantes sanos en la prueba con suero/plasma del paciente. Para la interpretación de los resultados de las pruebas de función plaquetaria para el diagnóstico de TIH, es necesaria información sobre el tratamiento concomitante con ticagrelor.

En pacientes que desarrollen TIH, debe evaluarse la relación beneficio/riesgo de continuar el tratamiento con ticagrelor, considerando tanto el estado protrombótico de la TIH como el riesgo aumentado de hemorragia con el tratamiento concomitante con anticoagulantes y ticagrelor.

Otros

Debido a la relación entre la dosis de mantenimiento de ASA y la eficacia relativa de ticagrelor en comparación con clopidogrel observada en el estudio PLATO, no se recomienda la administración concomitante de ticagrelor y dosis altas de mantenimiento de ASA (> 300 mg) (ver sección «Farmacodinámica»).

El medicamento Brilinta contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Interrupción prematura del tratamiento

La interrupción prematura de cualquier agente antiplaquetario, incluido el medicamento Brilinta, puede aumentar el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular debido a la enfermedad de base del paciente. Por lo tanto, debe evitarse la interrupción prematura del tratamiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el tratamiento con ticagrelor.

Embarazo

No existen datos o son limitados los datos sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. Ticagrelor no se recomienda durante el embarazo.

Lactancia

Los datos de estudios farmacodinámicos/toxicológicos en animales indican que ticagrelor y su metabolito activo se excretan en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/rechazo del tratamiento con ticagrelor debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Función reproductiva

Ticagrelor no afectó la fertilidad de machos ni hembras en animales.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos

Ticagrelor no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Se han notificado casos de mareo y confusión durante el tratamiento con ticagrelor. Por lo tanto, los pacientes que presenten estos síntomas deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

A los pacientes que toman el medicamento Brilinta se les debe administrar también diariamente ácido acetilsalicílico (AAS) en dosis de mantenimiento de 75–150 mg, salvo que existan contraindicaciones específicas.

Síndrome coronario agudo

El tratamiento con el medicamento Brilinta debe iniciarse con una dosis de carga única de 180 mg (dos tabletas de 90 mg) y continuar posteriormente con 90 mg dos veces al día. La duración recomendada del tratamiento con Brilinta en dosis de 90 mg en pacientes con SCA es de 12 meses, en ausencia de indicaciones clínicas para su interrupción prematura (ver sección «Farmacodinámica»).

La interrupción del tratamiento con AAS puede considerarse a los 3 meses en pacientes con SCA que hayan sido sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) y que presenten un riesgo elevado de sangrado. En tal caso, la anticoagulación con monoterapia de ticagrelor debe continuar durante 9 meses (ver sección «Instrucciones de uso»).

Infarto de miocardio previo

La dosis recomendada del medicamento Brilinta en pacientes con antecedente de infarto de miocardio (IM) ocurrido al menos un año antes y con alto riesgo de eventos aterotrombóticos, cuando se requiere un tratamiento prolongado, es de 60 mg dos veces al día (ver sección «Farmacodinámica»). En pacientes con SCA y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, el tratamiento puede iniciarse sin interrupción, como continuación de la terapia tras un tratamiento inicial con Brilinta 90 mg o con otro inhibidor del receptor de la adenosín difosfato (ADP), que haya durado un año. El tratamiento también puede iniciarse dentro del período de hasta 2 años tras el IM sufrido o dentro de un año tras la finalización del tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de ticagrelor más allá de los 3 años de tratamiento continuado son limitados.

En caso de cambio de otro medicamento al medicamento Brilinta, la primera dosis de Brilinta debe tomarse 24 horas después de la última dosis del otro medicamento antiagregante plaquetario.

Olvido de la dosis

Se debe evitar olvidar la toma del medicamento. Si el paciente olvida una dosis de Brilinta, debe tomar únicamente una tableta (la siguiente dosis) en el momento programado.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con alteración hepática grave, por lo tanto, su uso está contraindicado en estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»). La información sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática moderada es limitada. No se recomienda el ajuste de la dosis, pero debe administrarse ticagrelor con precaución (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacocinética»). No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática leve (ver sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Vía oral.

El medicamento Brilinta puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

En pacientes que no puedan tragar la tableta entera, la tableta puede triturarse hasta convertirla en polvo, mezclarse con medio vaso de agua y tomarse inmediatamente. El vaso debe enjuagarse con medio vaso adicional de agua, que también debe tomarse. La mezcla también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica (SN8 o mayor). Es importante enjuagar la sonda nasogástrica con agua tras la administración de la mezcla.

Pediátricos

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de ticagrelor en niños (menores de 18 años).

No existen datos relevantes sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia falciforme (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosis.

Ticagrelor es bien tolerado en dosis únicas de hasta 900 mg. La toxicidad gastrointestinal fue el factor limitante de la dosis en el estudio con dosis únicas crecientes. Otras reacciones adversas clínicamente relevantes que podrían presentarse en caso de sobredosis incluyen disnea y episodios de asistolia ventricular (ver sección «Reacciones adversas»).

En caso de sobredosis, podrían presentarse las reacciones adversas potenciales mencionadas anteriormente, por lo que debe considerarse la posibilidad de monitoreo con ECG.

Hasta la fecha, no se conoce un antídoto específico para ticagrelor; ticagrelor no se elimina mediante diálisis (ver sección «Farmacocinética»). El tratamiento de la sobredosis debe realizarse de acuerdo con los estándares locales de práctica médica. El resultado esperado de una sobredosis de ticagrelor es un aumento de la duración del riesgo de sangrado debido a la inhibición plaquetaria. Es poco probable que la transfusión de concentrado de plaquetas sea un método eficaz para tratar a pacientes con sangrado (ver sección «Instrucciones de uso»). En caso de presentarse sangrado, deben adoptarse otras medidas de soporte adecuadas.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad de ticagrelor se evaluó en dos estudios clínicos amplios de Fase III realizados para evaluar los resultados del tratamiento (los estudios PLATO y PEGASUS), en los que participaron más de 39 000 pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).

En el estudio PLATO, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas (RA) fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron clopidogrel (7,4 % frente a 5,4 %). En el estudio PEGASUS, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a RA fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron solo AAS (16,1 % con ticagrelor a 60 mg más AAS frente a 8,5 % con solo AAS). Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con ticagrelor fueron hemorragia y disnea (véase la sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas que se indican a continuación se identificaron durante estudios clínicos o fueron notificadas durante la utilización poscomercialización de ticagrelor (tabla 3).

Las reacciones adversas se presentan clasificadas por sistemas de órganos según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA). Dentro de cada sistema de órganos, las RA se clasifican según la frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede calcularse a partir de los datos disponibles).

Tabla 3. Reacciones adversas por frecuencia y por sistemas de órganos

Clases de sistemas de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	No frecuentes	Frecuencia desconocida
Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluidas quistes y pólipos)			Hemorragias de tumora
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Hemorragias asociadas a alteraciones de la coagulaciónb			Púrpura trombótica trombocitopénicav
Trastornos del sistema inmunitario			Hipersensibilidad, incluido angioedemav
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición	Hiperuricemiag	Gota / artritis gotosa
Trastornos psiquiátricos			Confusión
Trastornos del sistema nervioso		Vertigo, síncope, cefalea	Hemorragia intracranealє
Trastornos oculares			Hemorragia ocularґ
Trastornos del oído y del equilibrio		Vertigo	Hemorragia auricular
Trastornos del sistema cardiaco				Bradiarritmia, bloqueo auriculoventricularv
Trastornos del sistema vascular		Hipotensión arterial
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea	Hemorragias de los órganos respiratoriosd
Trastornos gastrointestinales		Hemorragia gastrointestinale, diarrea, náuseas, dispepsia, estreñimiento	Hemorragia retroperitoneal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Hematomas en el tejido subcutáneo o en la pielє, erupción cutánea, prurito
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo			Hemorragias muscularesж
Trastornos renales y de las vías urinarias		Hemorragias en las vías urinariasз
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias			Hemorragias de los órganos genitalesи
Alteraciones de laboratorio		Aumento de los niveles sanguíneos de creatininag
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos		Hemorragia tras un procedimiento, hemorragias traumáticasі

a Por ejemplo, hemorragia debida a un tumor maligno de la vejiga, estómago o intestino grueso.

b Por ejemplo, mayor propensidad a la aparición de moretones, hematoma espontáneo, diatesis hemorrágica.

c Observado durante el período poscomercialización.

d La frecuencia se ha establecido en base a datos de laboratorio (aumento del nivel de ácido úrico > límite superior normal desde un nivel basal inferior al rango normal o dentro de él; aumento del nivel de creatinina > 50 % respecto al nivel basal) y no refleja la frecuencia de notificación de eventos adversos.

e Por ejemplo, hemorragia conjuntival, retiniana o hemorragia intraocular.

f Por ejemplo, epistaxis, hemoptisis.

g Por ejemplo, hemorragia gingival, hemorragia rectal, hemorragia de úlcera gástrica.

h Por ejemplo, equimosis, hemorragia cutánea, petequias.

i Por ejemplo, hemartrosis, hemorragia muscular.

j Por ejemplo, hematuria, cistitis hemorrágica.

k Por ejemplo, hemorragia vaginal, hematosp ermia, hemorragia posmenopáusica.

l Por ejemplo, contusión, hematoma traumático, hemorragia traumática.

m Es decir, hemorragias intracraneales espontáneas, relacionadas con procedimientos o traumáticas.

Descripción de reacciones adversas específicas

Hemorragias

Casos de hemorragia en el estudio PLATO

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PLATO se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4. Análisis del número total de casos de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier a los 12 meses (PLATO)

	Ticagrelor, 90 mg dos veces al día N = 9235	Clopidogrel N = 9186	p -valor*
Hemorragias mayores según criterios PLATO	11,6	11,2	0,4336
Hemorragias mayores letales/peligrosas para la vida según criterios PLATO	5,8	5,8	0,6988
Hemorragias mayores no relacionadas con CABG según criterios PLATO	4,5	3,8	0,0264
Hemorragias mayores no relacionadas con procedimientos según criterios PLATO	3,1	2,3	0,0058
Hemorragias mayores + menores según criterios PLATO	16,1	14,6	0,0084
Hemorragias mayores + menores no relacionadas con procedimientos según criterios PLATO	5,9	4,3	<0,0001
Hemorragias mayores según criterios TIMI	7,9	7,7	0,5669
Hemorragias mayores + menores según criterios TIMI	11,4	10,9	0,3272

Determinación del tipo de sangrado:

Sangrados mayores letales/peligrosos para la vida: clínicamente evidentes, con una disminución del nivel de hemoglobina > 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de eritrocitos o fatales, o intracraneales, o intracardíacos con taponamiento cardíaco, o con shock hipovolémico o hipotensión arterial grave que requiera el uso de medicamentos vasopresores o intervención quirúrgica.

Sangrados mayores no letales: clínicamente evidentes, con una disminución del nivel de hemoglobina de 30–50 g/l o transfusión de 2–3 unidades de concentrado de eritrocitos o que conduzcan a una pérdida permanente de capacidad funcional.

Sangrados menores: que requieran intervención médica para detener o tratar el sangrado.

Sangrados mayores según los criterios TIMI: clínicamente evidentes, con una disminución del nivel de hemoglobina > 50 g/l o hemorragia intracraneal (HIC).

Sangrados menores según los criterios TIMI: clínicamente evidentes, con una disminución del nivel de hemoglobina de 30–50 g/l.

* Valor p calculado mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el grupo de tratamiento como único factor de interés.

El ticagrelor y el clopidogrel no difirieron en la frecuencia de sangrados mayores letales/peligrosos para la vida según los criterios PLATO, en el número total de sangrados mayores según los criterios PLATO, ni en la frecuencia de sangrados mayores o menores según los criterios TIMI. Sin embargo, la frecuencia de sangrados combinados mayores y menores según los criterios PLATO fue mayor en el grupo del ticagrelor en comparación con el grupo del clopidogrel. Algunos pacientes en el estudio PLATO presentaron sangrados fatales: 20 (0,2 %) en el grupo del ticagrelor y 23 (0,3 %) en el grupo del clopidogrel (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

La edad, el sexo, el peso corporal, la raza del paciente, la región geográfica de residencia, las enfermedades concomitantes, el tratamiento simultáneo y los antecedentes médicos, incluyendo ictus o AIT previos, no fueron factores pronósticos para la frecuencia total de sangrados o la frecuencia de sangrados mayores en el estudio PLATO no relacionados con procedimientos. Por lo tanto, ningún grupo fue identificado como grupo de riesgo elevado para sangrado de ningún tipo.

Sangrados relacionados con la cirugía de derivación aortocoronaria (CABG): en el estudio PLATO, el 42 % de los 1584 pacientes (12 % de la cohorte) que se sometieron a derivación aortocoronaria (CABG) presentaron un sangrado mayor letal/peligroso para la vida según los criterios del estudio PLATO, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos terapéuticos. Se produjeron sangrados fatales relacionados con la CABG en 6 pacientes de cada grupo de tratamiento (véase la sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Sangrados no relacionados con CABG y sangrados no relacionados con procedimientos: el ticagrelor y el clopidogrel no difirieron en la frecuencia de sangrados mayores letales/peligrosos para la vida no relacionados con CABG según los criterios del estudio PLATO, pero la frecuencia total de sangrados mayores según los criterios PLATO, la frecuencia de sangrados mayores según los criterios TIMI y la frecuencia total de sangrados mayores y menores según los criterios TIMI fueron más altas en el grupo tratado con ticagrelor. De forma similar, al excluir todos los sangrados relacionados con procedimientos, la frecuencia fue mayor en el grupo del ticagrelor en comparación con el grupo del clopidogrel (tabla 5). La interrupción del tratamiento debido a sangrados no relacionados con procedimientos fue más frecuente en el grupo del ticagrelor (2,9 %) que en el grupo del clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Hemorragia intracraneal (HIC): con el uso de ticagrelor se produjeron más HIC no relacionadas con procedimientos (n = 27 eventos en 26 pacientes, 0,3 %) que con clopidogrel (n = 14 eventos, 0,2 %), de los cuales 11 eventos en el grupo del ticagrelor y 1 en el grupo del clopidogrel fueron fatales. No hubo diferencias en la frecuencia total de sangrados fatales.

Casos de sangrado en el estudio PEGASUS

Los resultados generales sobre la frecuencia de sangrado en el estudio PEGASUS se presentan en la tabla 5.

Tabla 5. Análisis del número total de eventos de sangrado, evaluación según el método de Kaplan-Meier durante 36 meses (PEGASUS)

	Ticagrelor, 60 mg dos veces al día + AAS N = 6958		Solo AAS N = 6996
	% CM	Relación de riesgos (IC 95 %)	% CM	valor p
Tipos de hemorragias según los criterios TIMI
Hemorragias mayores según criterios TIMI	2,3	2,32 (1,68; 3,21)	1,1	< 0,0001
Hemorragias fatales	0,3	1,00 (0,44; 2,27)	0,3	1,0000
ACV	0,6	1,33 (0,77; 2,31)	0,5	0,3130
Otras hemorragias mayores según criterios TIMI	1,6	3,61 (2,31; 5,65)	0,5	< 0,0001
Hemorragias mayores + menores según criterios TIMI	3,4	2,54 (1,93; 3,35)	1,4	< 0,0001
Hemorragias mayores o menores según criterios TIMI o que requieren atención médica	16,6	2,64 (2,35; 2,97)	7,0	< 0,0001
Tipos de hemorragias según los criterios PLATO
Hemorragias mayores	3,5	2,57 (1,95; 3,37)	1,4	< 0,0001
Hemorragias letales/peligrosas para la vida	2,4	2,38 (1,73; 3,26)	1,1	< 0,0001
Otras hemorragias mayores	1,1	3,37 (1,95; 5,83)	0,3	< 0,0001
Hemorragias mayores + menores	15,2	2,71 (2,40; 3,08)	6,2	< 0,0001

Determinación del tipo de hemorragia:

Hemorragias mayores según los criterios de TIMI: hemorragia fatal o cualquier tipo de HIC, o hemorragia asociada con manifestaciones clínicas, relacionada con una disminución del nivel de hemoglobina (Hb) ≥ 50 g/l, o, si no están disponibles los valores de Hb, con una reducción del hematocrito (Ht) en un 15 %.

Hemorragias fatales: caso de hemorragia que condujo directamente a la muerte dentro de los 7 días.

HIC: hemorragia intracraneal.

Otras hemorragias mayores según los criterios de TIMI: hemorragias mayores no fatales no relacionadas con HIC según los criterios de TIMI.

Hemorragias menores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes, con una disminución del nivel de Hb entre 30–50 g/l.

Hemorragias que requieren atención médica según los criterios de TIMI: requieren intervención, conducen a hospitalización o requieren evaluación.

Hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida según los criterios de PLATO: hemorragias fatales o cualquier tipo de HIC, o hemorragias intracardíacas con taponamiento cardíaco o con hipovolemia o hipotensión arterial aguda que requieran el uso de fármacos vasopresores/inotrópicos o intervención quirúrgica, o clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb de 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de eritrocitos.

Otras hemorragias mayores según los criterios de PLATO: que conducen a una pérdida permanente de capacidad funcional, o clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb entre 30–50 g/l, o transfusión de 2–3 unidades de concentrado de eritrocitos.

Hemorragias menores según los criterios de PLATO: requieren intervención médica para detener o tratar la hemorragia.

En el estudio PEGASUS, las hemorragias mayores (TIMI) se observaron con mayor frecuencia en el grupo tratado con ticagrelor a dosis de 60 mg dos veces al día que en el grupo tratado solo con AAS. No se observó un aumento del riesgo de hemorragias fatales; además, solo se observó un ligero incremento en la frecuencia de HIC en comparación con el tratamiento solo con AAS. Hubo varios casos de hemorragias fatales en el estudio: 11 (0,3 %) con ticagrelor a dosis de 60 mg y 12 (0,3 %) con AAS únicamente. El aumento observado en el riesgo de hemorragias mayores (TIMI) con ticagrelor a dosis de 60 mg se debió principalmente a una mayor frecuencia de otras hemorragias mayores (TIMI), entre las cuales predominaron los casos clasificados como trastornos gastrointestinales.

Una tendencia al aumento de la frecuencia de hemorragias, similar a la observada para hemorragias mayores según los criterios de TIMI, también se observó para hemorragias mayores o menores según los criterios de TIMI, y para hemorragias mayores según los criterios de PLATO, así como para hemorragias mayores o menores según los criterios de PLATO (ver tabla 5). La interrupción prematura del tratamiento debido a hemorragias fue más frecuente con ticagrelor a dosis de 60 mg que con AAS únicamente (6,2 % frente a 1,5 %, respectivamente). La mayoría de estas hemorragias fueron menos graves (clasificadas según TIMI como hemorragias que requieren atención médica), por ejemplo: epistaxis, aparición de equimosis y hematomas.

El perfil de hemorragias con ticagrelor a dosis de 60 mg fue similar en todos los subgrupos predefinidos (por ejemplo, edad, sexo, peso corporal, raza del paciente, región geográfica de residencia, condiciones concomitantes, tratamiento simultáneo con otros medicamentos y antecedentes médicos) respecto a los casos de hemorragias mayores según los criterios de TIMI, hemorragias mayores o menores según los criterios de TIMI y hemorragias mayores según los criterios de PLATO.

Hemorragia intracraneal (HIC): las HIC espontáneas con ticagrelor a dosis de 60 mg y con AAS únicamente se observaron con frecuencias similares (n = 13, 0,2 % en ambos grupos de tratamiento). Las HIC traumáticas y relacionadas con procedimientos ocurrieron ligeramente con mayor frecuencia con ticagrelor a dosis de 60 mg (n = 15, 0,2 %) que con AAS únicamente (n = 10, 0,1 %). Se observaron 6 HIC fatales con ticagrelor a dosis de 60 mg y 5 HIC fatales con AAS únicamente. La frecuencia de HIC fue baja en ambos grupos de tratamiento, considerando la importante morbilidad concomitante y los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares en la población estudiada.

Disnea

Los pacientes tratados con el medicamento Brilinta notificaron disnea y sensación de falta de aire. En el estudio PLATO, esta reacción adversa (RA), incluyendo disnea, disnea en reposo, disnea con esfuerzo físico, disnea paroxística nocturna y disnea nocturna, se observó globalmente en el 13,8 % de los pacientes tratados con ticagrelor y en el 7,8 % de los pacientes tratados con clopidogrel. En el estudio PLATO, el 2,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor y el 0,6 % de los que recibieron clopidogrel presentaron disnea considerada relacionada con el tratamiento por los investigadores, algunos de estos casos fueron graves (0,14 % en el grupo de ticagrelor; 0,02 % en el grupo de clopidogrel) (ver sección «Instrucciones de uso»). Los síntomas de disnea fueron en su mayoría leves o moderados; en la mayoría de los casos se notificó un episodio aislado que ocurrió poco después del inicio del tratamiento.

En comparación con los pacientes tratados con clopidogrel, los pacientes con EPOC/asma que reciben ticagrelor pueden tener un riesgo aumentado de presentar casos no graves de disnea (3,29 % con ticagrelor frente a 0,53 % con clopidogrel) y casos graves de disnea (0,38 % con ticagrelor frente a 0,00 % con clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor que en la población general del estudio PLATO. Ticagrelor debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de asma y/o EPOC (ver sección «Instrucciones de uso»).

Aproximadamente el 30 % de los episodios de disnea desaparecieron en 7 días. El estudio PLATO incluyó pacientes con enfermedades basales como insuficiencia cardíaca congestiva, EPOC o asma bronquial; estos pacientes, así como los pacientes de edad avanzada, tuvieron una mayor predisposición al desarrollo de disnea. El 0,9 % de los pacientes que recibieron ticagrelor interrumpieron prematuramente el tratamiento con el medicamento investigado debido a la aparición de disnea, en comparación con el 0,1 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. La mayor frecuencia de disnea con ticagrelor no está relacionada con el desarrollo de una nueva enfermedad cardíaca o pulmonar ni con el empeoramiento de una enfermedad preexistente (ver sección «Instrucciones de uso»). Ticagrelor no afecta los resultados de las pruebas de función pulmonar.

En el estudio PEGASUS, la disnea se observó en el 14,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor a dosis de 60 mg dos veces al día y en el 5,5 % de los pacientes que recibieron solo AAS. Como en el estudio PLATO, en la mayoría de los casos la disnea fue leve o moderada (ver sección «Instrucciones de uso»). Los pacientes con disnea fueron generalmente de edad avanzada y tenían antecedentes de disnea, EPOC o asma bronquial.

Datos de laboratorio

Aumento del nivel de ácido úrico: en el estudio PLATO, la concentración de ácido úrico aumentó por encima del límite superior de lo normal en el 22 % de los pacientes que recibieron ticagrelor, en comparación con el 13 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. Los valores correspondientes en el estudio PEGASUS fueron del 9,1 %, 8,8 % y 5,5 % con ticagrelor a dosis de 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. El nivel medio de ácido úrico en suero aumentó aproximadamente un 15 % con ticagrelor, en comparación con un aumento de aproximadamente 7,5 % con clopidogrel, y tras la interrupción del tratamiento, disminuyó aproximadamente un 7 % con ticagrelor, pero no disminuyó con clopidogrel. En el estudio PEGASUS, se observó un aumento reversible del nivel medio de ácido úrico en suero del 6,3 % y 5,6 % con ticagrelor a dosis de 90 mg y 60 mg, respectivamente, en comparación con una disminución del 1,5 % en el grupo placebo. En el estudio PLATO, la frecuencia de artritis gotosa fue del 0,2 % con ticagrelor y del 0,1 % con clopidogrel. Los valores correspondientes para gota/artritis gotosa en el estudio PEGASUS fueron del 1,6 %, 1,5 % y 1,1 % en los grupos de ticagrelor a dosis de 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 comprimidos por blíster. 1 o 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Suecia/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.