Kagrol

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale KAGROL (KAGROL)

Composizione:

principio attivo: ticagrelor (ticagrelor);

1 compressa rivestita con film contiene 60 mg o 90 mg di ticagrelor;

eccipienti: mannitolo (E 421), fosfato bicalcico diidrato, amido di mais, amido pregelatinizzato (di mais), talco (E553b), stearilfumarato sodico;

rivestimento film per compresse da 60 mg: alcool polivinilico (E 1203), talco (E553b), biossido di titanio (E171), monocaprilcaprato di glicerolo, laurilsolfato sodico, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172);

rivestimento film per compresse da 90 mg: alcool polivinilico (E 1203), talco (E553b), biossido di titanio (E171), monocaprilcaprato di glicerolo, laurilsolfato sodico, ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 60 mg: compresse rotonde, biconvesse, di colore rosa con impresso "60" su un lato e senza segni sull'altro lato;

compresse da 90 mg: compresse rotonde, biconvesse, di colore giallo con impresso "90" su un lato e senza segni sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agente antitrombotico. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina. Codice ATC B01A C24.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il principio attivo del medicinale Kagrol, il ticagrelor, appartiene alla classe chimica dei ciclopirimidinotriazolopentani (CTTP). È un antagonista orale diretto e selettivo del recettore P2Y12 che si lega in modo reversibile, impedendo l'attivazione e l'aggregazione piastrinica mediata dall'adenosina difosfato (ADP). Il ticagrelor non impedisce il legame dell'ADP, ma, legandosi al recettare P2Y12, ostacola la trasmissione del segnale indotto dall'ADP. Poiché le piastrine partecipano all'insorgenza e/o allo sviluppo di eventi trombotici nell'aterosclerosi, l'inibizione della funzione piastrinica, come dimostrato, riduce il rischio di eventi cardiovascolari (CV), inclusi infarto miocardico (IM), ictus o morte.

Il ticagrelor aumenta anche i livelli locali di adenosina endogena inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo di tipo 1 (ENT-1).

Il ticagrelor potenzia gli effetti indotti dall'adenosina in soggetti sani e in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA): vasodilatazione (evidenziata da un aumento del flusso ematico coronarico in volontari sani e pazienti con SCA), cefalea, inibizione della funzione piastrinica (in sangue intero umano in vitro) e dispnea. Tuttavia, la relazione tra l'aumento osservato dei livelli di adenosina e i risultati clinici (ad esempio, morbosità e mortalità) non è chiaramente stabilita.

Effetti farmacodinamici

Inizio d'azione. In pazienti con cardiopatia ischemica stabile (CAD) in trattamento con acido acetilsalicilico (ASA), l'effetto farmacologico del ticagrelor si manifesta rapidamente: dopo 0,5 ore dall'assunzione della dose di carico da 180 mg, l'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IPA) indotta dal ticagrelor era del 41%. L'effetto massimo IPA, pari all'89%, si raggiungeva entro 2-4 ore dall'assunzione della dose e si manteneva per 2-8 ore. Nel 90% dei pazienti, il valore finale IPA a 2 ore dall'assunzione della dose era >70%.

Fine d'azione. Se si prevede un intervento di bypass aortocoronarico (CABG), il rischio di emorragia nei pazienti che assumono ticagrelor è aumentato rispetto a quelli in trattamento con clopidogrel, qualora la terapia venga sospesa meno di 96 ore prima dell'intervento.

Passaggio da un medicinale all'altro. Il passaggio dal clopidogrel 75 mg al ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento assoluto dell'IPA del 26,4%, mentre il passaggio dal ticagrelor al clopidogrel determina una riduzione assoluta dell'IPA del 24,5%. I pazienti possono essere passati dal clopidogrel al ticagrelor senza interruzione dell'effetto antiaggregante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Efficacia e sicurezza clinica

Le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza del ticagrelor sono state ottenute in due studi di Fase III:

lo studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — inibizione piastrinica e risultati nei pazienti], in cui si è confrontato il ticagrelor con il clopidogrel in associazione con ASA e terapia standard;

lo studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — prevenzione di eventi trombotici secondari in pazienti con SCA ad alto rischio mediante ticagrelor], in cui si è confrontato il ticagrelor in associazione con ASA con il solo trattamento con ASA.

Studio PLATO (sindrome coronarica acuta)

Nello studio PLATO sono stati arruolati 18.624 pazienti con sintomi di angina instabile (UA), infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (IM senza ST) o infarto miocardico con elevazione del tratto ST (IM con ST) negli ultimi 24 ore, trattati con terapia medica o con intervento coronarico percutaneo (PCI) o CABG.

Efficacia clinica. In aggiunta all'assunzione quotidiana di ASA, il ticagrelor 90 mg due volte al giorno si è dimostrato più efficace del clopidogrel 75 mg una volta al giorno nel prevenire l'endpoint primario combinato (PCE), comprendente morte CV, infarto miocardico (IM) o ictus, con una differenza nei tassi di morte CV e IM. I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (in caso di PCI, fino a 600 mg) o 180 mg di ticagrelor.

L'effetto si è manifestato rapidamente, con una riduzione del rischio assoluto (ARR) del 0,6% a 30 giorni e una riduzione del rischio relativo (RRR) del 12%, mantenendosi per l'intero periodo di trattamento di 12 mesi, con una riduzione del rischio assoluto di 1,9% all'anno e del rischio relativo del 16%. Ciò supporta l'utilità del trattamento con ticagrelor alla dose di 90 mg due volte al giorno per 12 mesi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Il trattamento di 54 pazienti con SCA con ticagrelor invece che con clopidogrel ha permesso di prevenire un evento aterotrombotico; il trattamento con ticagrelor di 91 pazienti ha permesso di prevenire una morte CV (vedi figura 1 e tabella 1).

La maggiore efficacia del ticagrelor rispetto al clopidogrel non dipendeva dal peso corporeo, sesso, presenza di diabete mellito, attacco ischemico transitorio (TIA) o ictus non emorragico, rivascolarizzazione, terapia concomitante con farmaci, inclusi eparina, inibitori del GpIIb/IIIa e inibitori della pompa protonica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'efficacia non dipendeva dal tipo di trattamento scelto al momento della randomizzazione (invasivo o medico), sia nei pazienti con UA/IM senza ST che in quelli con IM con ST.

Il rapporto dei rischi (HR) per il raggiungimento del PCE ha mostrato un vantaggio a favore del ticagrelor in diversi paesi del mondo, eccetto in Nord America, i cui partecipanti rappresentavano circa il 10% dell'intera popolazione dello studio (p-value = 0,045). Un'analisi esplorativa suggerisce una possibile interazione con la dose di ASA, poiché un aumento della dose di ASA era associato a una riduzione dell'efficacia del ticagrelor. Le dosi di ASA per l'uso quotidiano continuativo in associazione con ticagrelor devono essere comprese tra 75 e 150 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

La figura 1 mostra la stima del rischio di prima comparsa di qualsiasi evento nell'endpoint combinato primario di efficacia.

Fig. 1. Analisi dell'endpoint clinico primario combinato di morte CV, IM e ictus (studio PLATO)

Il ticagrelor riduceva la frequenza degli eventi dell'endpoint primario combinato rispetto al clopidogrel sia nella popolazione con UA/infarto miocardico senza elevazione del tratto ST che in quella con infarto miocardico con elevazione del tratto ST (tabella 1). Pertanto, il ticagrelor 90 mg due volte al giorno in associazione con basse dosi di ASA può essere utilizzato nei pazienti con SCA (angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del tratto ST o infarto miocardico con elevazione del tratto ST), inclusi pazienti trattati con terapia medica standard, con intervento coronarico percutaneo (PCI) o con bypass aortocoronarico (CABG).

Tabella 1. Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia (studio PLATO)

aRRA — riduzione assoluta del rischio;

RRA — riduzione relativa del rischio. RRA = (1 – rapporto dei rischi) × 100 %. Un valore negativo di RRA indica un aumento del rischio relativo.

b Eccezion fatta per l'infarto miocardico asintomatico.

c SRI — ischemia recidivante grave;
RI — ischemia recidivante;
AIT — attacco ischemico transitorio;
ATE — evento trombotico arterioso.

Il numero totale di infarti miocardici comprende anche i casi asintomatici; la data del caso segnalato è stata stabilita come data dell'evento.

d Livello di significatività nominale; tutti gli altri risultati statisticamente significativi in base al predefinito test gerarchico.

Studio genetico supplementare PLATO. Il genotipaggio di 10.285 pazienti per CYP2C19 e ABCB1 nello studio PLATO ha dimostrato un'associazione tra i gruppi genotipici e i risultati dello studio PLATO. I vantaggi di ticagrelor rispetto a clopidogrel nella riduzione della frequenza di eventi cardiovascolari gravi non sono risultati significativamente influenzati dal genotipo CYP2C19 o ABCB1 dei pazienti. La frequenza complessiva di emorragie maggiori nello studio PLATO non differiva tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel, indipendentemente dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frequenza di emorragie maggiori non correlate a CABG, secondo la definizione dello studio PLATO, era aumentata con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti privi di uno o più alleli funzionali CYP2C19, ma simile a quella osservata con clopidogrel nei pazienti senza perdita di alleli funzionali.

Composito integrato di efficacia e sicurezza (morte CV, infarto miocardico, ictus o numero totale di emorragie maggiori secondo la definizione dello studio PLATO) indica che i vantaggi di efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non sono controbilanciati dagli episodi di emorragia maggiore (RRA assoluta — 1,4 %, RRA relativa — 8 %, HR 0,92; p = 0,0257) entro 12 mesi dalla SCA.

Sicurezza clinica. Studio supplementare Holter. Per valutare l'insorgenza di asistolia ventricolare e altri episodi di aritmia nello studio PLATO, è stato effettuato un monitoraggio Holter in un sottogruppo di circa 3.000 pazienti, di cui circa 2.000 avevano registrazioni sia nella fase acuta di SCA sia a un mese. La variabile primaria era la comparsa di asistolia ventricolare ≥ 3 secondi. Secondo i dati del monitoraggio Holter, il numero di pazienti con episodi di asistolia ventricolare ≥ 3 secondi era maggiore nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel sia nella fase acuta di SCA (6,0 % contro 3,5 %) sia a un mese (2,2 % contro 1,6 %); nel gruppo ticagrelor tali episodi erano più frequenti nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) (9,2 % contro 5,4 % nei pazienti senza ICC anamnestica; rispettivamente 4,0 % contro 3,6 % nel gruppo clopidogrel), tuttavia non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel a un mese (2,0 % contro 2,1 % nei pazienti che assumevano ticagrelor con e senza ICC rispettivamente, e 3,8 % contro 1,4 % nel gruppo clopidogrel). Non sono stati osservati effetti clinici avversi (in particolare síncope o necessità di impianto di pacemaker) attribuibili a questa differenza in questa popolazione di pazienti.

Studio PEGASUS (infarto miocardico anamnestico)

Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, internazionale e multicentrico di tipo caso-controllo, condotto su 21.162 pazienti, volto a valutare la prevenzione degli eventi aterotrombotici con ticagrelor, somministrato in due dosi (90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno) in combinazione con basse dosi di ASA (75–150 mg), rispetto alla terapia con ASA soltanto, in pazienti con anamnesi di infarto miocardico e presenza di ulteriori fattori di rischio per aterotrombosi. I criteri di inclusione nello studio erano: età ≥ 50 anni, infarto miocardico anamnestico (occorso da 1 a 3 anni prima della randomizzazione) e almeno uno dei seguenti fattori di rischio per aterotrombosi: età ≥ 65 anni, diabete mellito con necessità di terapia farmacologica, secondo infarto miocardico anamnestico, segni di CAD con malattia multivascolare o insufficienza renale cronica (IRC) non in stadio terminale.

I criteri di esclusione comprendevano: prevista somministrazione di un antagonista recettoriale P2Y12, dipiridamolo, cilostazolo o terapia anticoagulante durante il periodo dello studio; alterazioni della coagulazione, ictus ischemico o emorragia intracranica (EIC) anamnestici, tumore del sistema nervoso centrale o anomalie dei vasi intracranici; emorragia gastrointestinale negli ultimi 6 mesi o intervento chirurgico maggiore negli ultimi 30 giorni.

Efficacia clinica

Fig. 2. Analisi del punto finale clinico primario composito di morte CV, infarto miocardico e ictus (studio PEGASUS)

Tabella 2. Analisi dei punti finali primari e secondari di efficacia (studio PEGASUS)

Il rapporto dei rischi e il valore p sono stati calcolati separatamente per ticagreloro e per la terapia con solo ASA mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, con il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa.

La percentuale stimata con il metodo di Kaplan-Meier è stata calcolata a 36 mesi.

Nota: il numero di primi eventi per i componenti morte CV, IM e ictus corrisponde effettivamente al numero di primi eventi per ciascun componente e non si somma al numero di eventi nel punto finale combinato.

(z) Indica significatività statistica.

IC — intervallo di confidenza;

CV — cardiovascolare;

RR — rapporto dei rischi;

KM — metodo di Kaplan-Meier;

IM — infarto del miocardio;

N — numero di pazienti.

L’uso di ticagreloro alle dosi di 60 mg due volte al giorno e 90 mg due volte al giorno in combinazione con ASA è risultato più efficace rispetto all’uso di solo ASA (punto finale combinato: morte CV, IM e ictus) nel prevenire eventi aterotrombotici, con un effetto di trattamento stabile durante l’intero periodo dello studio: RRR del 16 % e ARR di 1,27 % con ticagreloro 60 mg e rispettivamente del 15 % e 1,19 % con ticagreloro 90 mg.

Alla luce della simile efficacia delle dosi di 90 mg e 60 mg, la dose più bassa ha mostrato un profilo di sicurezza migliore rispetto al rischio di emorragia e dispnea. Pertanto, solo il medicinale Kagrol 60 mg due volte al giorno in combinazione con ASA è raccomandato per la prevenzione di eventi aterotrombotici (morte CV, IM e ictus) nei pazienti con anamnesi di IM e alto rischio di eventi aterotrombotici.

Rispetto alla monoterapia con ASA, ticagreloro 60 mg due volte al giorno riduceva in modo significativo la frequenza del raggiungimento del punto finale combinato primario (morte CV, IM e ictus). La riduzione della frequenza del raggiungimento del punto finale combinato primario è stata determinata da una riduzione della frequenza di ciascun componente (RRR della morte CV del 17 %, RRR dell’IM del 16 % e RRR dell’ictus del 25 %).

La RRR del raggiungimento del punto finale combinato dal 1° al 360° giorno (RRR del 17 %) e dal 361° giorno in poi (RRR del 16 %) è stata praticamente identica. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di ticagreloro oltre i 3 anni di trattamento sono limitati.

Non sono emerite evidenze di vantaggio nell’uso di ticagreloro 60 mg due volte al giorno in pazienti clinicamente stabili oltre i 2 anni dopo un IM subito o oltre 1 anno dopo l’interruzione di un precedente trattamento con un inibitore del recettore P2Y12 (non si è osservata una riduzione della frequenza del raggiungimento del punto finale combinato primario (morte CV, IM e ictus) e si è verificato un aumento della frequenza di emorragie maggiori) (vedere anche la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Sicurezza clinica. La frequenza di interruzione anticipata di ticagreloro 60 mg a causa di emorragia e dispnea è risultata più elevata nei pazienti di età >75 anni (42 %) rispetto ai pazienti più giovani (intervallo: 23–31 %), con una differenza rispetto al placebo superiore al 10 % (42 % contro 29 %) nei pazienti di età >75 anni.

Popolazione pediatrica

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli di Fase III (HESTIA 3), 193 pazienti pediatrici (dai 2 ai 18 anni) con anemia falciforme sono stati randomizzati al gruppo placebo o a ticagreloro alle dosi da 15 mg a 45 mg due volte al giorno in base al peso corporeo. Nel gruppo trattato con ticagreloro, la mediana dell’inibizione piastrinica era del 35 % prima della somministrazione del farmaco e del 56 % due ore dopo la somministrazione del farmaco a stato stazionario.

Rispetto al placebo, non è stato osservato alcun vantaggio di ticagreloro sull’incidenza delle crisi vaso-occlusive.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente ticagreloro in tutte le sottopopolazioni pediatriche con sindrome coronarica acuta (SCA) e infarto del miocardio (IM) in anamnesi (per l’uso in pediatria vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di ticagreloro è di tipo lineare e l’esposizione a ticagreloro e al suo metabolita attivo (AR-C124910XX) è approssimativamente proporzionale alla dose fino a 1260 mg.

Assorbimento

Ticagreloro viene rapidamente assorbito, con una tmax mediana di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante di ticagreloro, AR-C124910XX (anch’esso attivo), avviene rapidamente, con una tmax mediana di circa 2,5 ore. Dopo somministrazione orale singola di 90 mg di ticagreloro a digiuno in volontari sani, la Cmax era di 529 ng/ml e l’AUC di 3 451 ng⁎h/ml. Il rapporto Cmax tra metabolita e composto originale è 0,28, quello dell’AUC è 0,42. La farmacocinetica di ticagreloro e di AR-C124910XX nei pazienti con anamnesi di IM è stata in generale simile a quella osservata nella popolazione di pazienti con SCA. Secondo i risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione dello studio PEGASUS, la Cmax mediana di ticagreloro era di 391 ng/ml e l’AUC di 3 801 ng⁎h/ml a stato stazionario con la dose di 60 mg. Con la dose di 90 mg, la Cmax era di 627 ng/ml e l’AUC di 6255 ng⁎h/ml a stato stazionario.

È stato calcolato che la biodisponibilità assoluta media di ticagreloro è del 36 %. L’assunzione di un pasto ricco di grassi determina un aumento dell’AUC di ticagreloro del 21 % e una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 22 %, ma non influenza la Cmax di ticagreloro né l’AUC del metabolita attivo. Queste variazioni hanno un significato clinico minimo; pertanto ticagreloro può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. Ticagreloro e il suo metabolita attivo sono substrati della P-gp.

Ticagreloro in forma di compresse frantumate e mescolate con acqua, quando somministrato per via orale o mediante sonda nasogastrica nello stomaco, ha una biodisponibilità paragonabile a quella di ticagreloro in forma di compresse intere, in base ai valori di AUC e Cmax di ticagreloro e del suo metabolita attivo. L’esposizione iniziale (a 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione della dose) con compresse frantumate e mescolate con acqua è risultata più elevata rispetto all’esposizione iniziale con compresse intere, mentre successivamente (da 2 a 48 ore) il profilo delle concentrazioni è stato generalmente simile.

Distribuzione

Il volume di distribuzione a stato stazionario di ticagreloro è di 87,5 l. Ticagreloro e il suo metabolita attivo si legano in misura significativa alle proteine plasmatiche umane (> 99,0 %).

Biotrasformazione

CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo di ticagreloro e della formazione del metabolita attivo, e le sue interazioni con altri substrati del CYP3A variano da attivazione a inibizione.

Il principale metabolita di ticagreloro è AR-C124910XX, anch’esso attivo, come dimostrato dall’in vitro legame ai recettori piastrinici P2Y12 dell’ADP. L’esposizione sistemica al metabolita attivo è pari a circa il 30–40 % dell’esposizione sistemica a ticagreloro.

Eliminazione

La via principale di eliminazione di ticagreloro è il metabolismo epatico. Dopo somministrazione di ticagreloro marcato con isotopo radioattivo, la percentuale media di radioattività eliminata era di circa l’84 % (57,8 % nelle feci e 26,5 % nelle urine). Il contenuto di ticagreloro e del metabolita attivo nelle urine era inferiore all’1 % della dose. La via principale di eliminazione del metabolita attivo è probabilmente la secrezione biliare. Il t1/2 medio di ticagreloro è di circa 7 ore, quello del metabolita attivo di 8,5 ore.

Gruppi speciali di pazienti

Pazienti anziani. Secondo i dati dell’analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti anziani (≥ 75 anni) con SCA si osservano valori di esposizione a ticagreloro (circa il 25 % in più sia per Cmax che per AUC) e al metabolita attivo più elevati rispetto ai pazienti più giovani. Tali differenze non sono considerate clinicamente rilevanti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Popolazione pediatrica. I dati sull’uso di ticagreloro in bambini con anemia falciforme sono limitati (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Farmacodinamica»).

Nello studio HESTIA 3, pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con peso corporeo da ≥ 12 a ≤ 24 kg, da > 24 a ≤ 48 kg e > 48 kg hanno ricevuto ticagreloro in forma di compresse pediatriche masticabili da 15 mg alle dosi rispettivamente di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno. Secondo i risultati dell’analisi farmacocinetica, in questa popolazione il valore medio dell’AUC di ticagreloro variava tra 1095 ng⁎h/ml e 1458 ng⁎h/ml e il valore medio della Cmax tra 143 ng/ml e 206 ng/ml a stato stazionario.

Sesso. Nelle donne si osservano esposizioni a ticagreloro e al metabolita attivo più elevate rispetto agli uomini. Tali differenze non sono considerate clinicamente rilevanti.

Disfunzione renale. L’esposizione a ticagreloro è di circa il 20 % inferiore, e l’esposizione al metabolita attivo di circa il 17 % superiore nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Nei pazienti con malattia renale terminale in emodialisi, i valori di AUC e Cmax di ticagreloro 90 mg, quando il farmaco è somministrato nel giorno in cui non viene effettuata l’emodialisi, erano rispettivamente del 38 % e del 51 % superiori rispetto a quelli nei pazienti con funzione renale normale. Un aumento simile dell’esposizione si è osservato con ticagreloro somministrato immediatamente prima della dialisi (49 % e 61 % rispettivamente), indicando che ticagreloro non viene eliminato con la dialisi. L’esposizione al metabolita attivo aumentava in misura minore (AUC 13–14 %, Cmax 17–36 %). L’inibizione dell’aggregazione piastrinica (IPA) da parte di ticagreloro non dipendeva dalla dialisi nei pazienti con malattia renale terminale ed era simile a quella nei pazienti con funzione renale normale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Disfunzione epatica. I valori di Cmax e AUC di ticagreloro erano rispettivamente del 12 % e del 23 % superiori nei pazienti con disfunzione epatica lieve rispetto ai volontari sani, ma l’effetto antiaggregante di ticagreloro era simile nei due gruppi. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio per pazienti con disfunzione epatica lieve. L’uso di ticagreloro in pazienti con disfunzione epatica grave non è stato studiato; non sono disponibili informazioni sulla farmacocinetica nei pazienti con disfunzione epatica moderata. Nei pazienti con aumento moderato o marcato di uno o più parametri di funzionalità epatica al basale, le concentrazioni plasmatiche di ticagreloro erano in media simili o leggermente superiori rispetto a quelle nei pazienti senza alterazioni al basale. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio per pazienti con disfunzione epatica moderata (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Avvertenze particolari»).

Appartenenza etnica. Nei pazienti di origine asiatica, la biodisponibilità media è del 39 % superiore rispetto ai pazienti di razza caucasica. Nei pazienti di razza afroamericana, la biodisponibilità di ticagreloro è del 18 % inferiore rispetto ai pazienti di razza caucasica. In uno studio di farmacologia clinica, l’esposizione (Cmax e AUC) a ticagreloro nei giapponesi era di circa il 40 % superiore (20 % dopo correzione per peso corporeo) rispetto ai caucasici. L’esposizione al farmaco nei pazienti di origine ispanica o latinoamericana è simile a quella nei pazienti di razza caucasica.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni. L'uso del medicinale Kagrol in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) è indicato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici in adulti con:

• sindrome coronarica acuta (SCA) oppure
• infarto miocardico (IM) pregresso e alto rischio di eventi aterotrombotici (vedi sezioni «Modalità e dosi di somministrazione» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Emorragia patologica attiva.

Emorragia intracranica pregressa (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Compromissione epatica grave (vedi sezioni «Modalità e dosi di somministrazione», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

L'associazione di ticagrelor con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) è controindicata poiché può portare ad un aumento significativo dell'esposizione al ticagrelor (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il ticagrelor è un inibitore della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). Il ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 e un inibitore moderato del CYP3A4. Il ticagrelor è inoltre un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e un inibitore debole della P-gp e può aumentare l'esposizione ai substrati della P-gp.

Effetto dei medicinali e di altre sostanze sul ticagrelor

Inibitori del CYP3A4

• Inibitori potenti del CYP3A4: la somministrazione concomitante di ketoconazolo e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC del ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte. La Cmax e l'AUC del metabolita attivo sono diminuite rispettivamente dell'89% e del 56%. Si prevede che altri inibitori potenti del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) abbiano un effetto simile; pertanto, l'associazione di inibitori potenti del CYP3A4 con ticagrelor è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).
• Inibitori moderati del CYP3A4: la somministrazione concomitante di diltiazem e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax del ticagrelor del 69% e dell'AUC di 2,7 volte, nonché una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 38%, mentre l'AUC è rimasta invariata. Non è stato osservato alcun effetto del ticagrelor sui livelli plasmatici del diltiazem. Si prevede che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) abbiano un effetto simile; pertanto, possono essere somministrati concomitantemente al ticagrelor.
• Dopo un consumo giornaliero elevato di succo di pompelmo (3×200 ml), è stata osservata una duplicazione dell'esposizione al ticagrelor. Non si prevede che tale aumento dell'esposizione abbia rilevanza clinica per la maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rifampicina e ticagrelor ha determinato una riduzione della Cmax e dell'AUC del ticagrelor rispettivamente del 73% e dell'86%. La Cmax del metabolita attivo è rimasta invariata, mentre l'AUC è diminuita del 46%. Si prevede che altri induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) determinino anch'essi una riduzione dell'esposizione al ticagrelor. L'associazione di ticagrelor con induttori potenti del CYP3A può portare a una riduzione dell'esposizione e dell'efficacia del ticagrelor; pertanto, non è raccomandata.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A4)

La somministrazione concomitante di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC del ticagrelor rispettivamente di 2,3 e 2,8 volte. In presenza di ciclosporina, l'AUC del metabolita attivo è aumentata del 32%, mentre la Cmax è diminuita del 15%.

Non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di ticagrelor con altre sostanze attive che sono potenti inibitori della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio verapamil, chinidina) e che potrebbero determinare un aumento dell'esposizione al ticagrelor. Se non è possibile evitare tale combinazione, la somministrazione concomitante di questi medicinali deve essere effettuata con cautela.

Altri

Gli studi di farmacologia clinica sull'interazione hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina e AAS o desmopressina non influisce sulla farmacocinetica del ticagrelor o del suo metabolita attivo, né sull'aggregazione piastrinica indotta da ADP, rispetto alla somministrazione di ticagrelor da solo. In presenza di indicazioni cliniche, i medicinali che influenzano l'omeostasi ematica devono essere utilizzati con cautela in associazione con ticagrelor.

Nei pazienti con SCA che ricevevano morfina, è stata osservata una riduzione e un ritardo nell'esposizione degli inibitori orali del P2Y12, in particolare del ticagrelor e dei suoi metaboliti attivi (riduzione dell'effetto del ticagrelor del 35%). Questa interazione potrebbe essere legata a una ridotta motilità del tratto gastrointestinale (TGI) e potrebbe riguardare altri oppioidi. L'importanza clinica di tale interazione non è nota, ma i dati indicano una possibile riduzione dell'efficacia del ticagrelor nei pazienti che ricevono contemporaneamente ticagrelor e morfina. Nei pazienti con SCA nei quali non è possibile rinviare la somministrazione di morfina e in cui un rapido inibizione del P2Y12 è considerato vitale, si potrebbe prendere in considerazione l'uso di un inibitore del P2Y12 somministrato per via parenterale.

Effetto del ticagrelor su altri medicinali

Farmaci metabolizzati dal CYP3A4

• Simvastatina: la somministrazione concomitante di ticagrelor e simvastatina ha aumentato la Cmax della simvastatina dell'81% e l'AUC del 56%, nonché la Cmax dell'acido simvastatinico del 64% e l'AUC del 52% (in singoli casi è stato osservato un aumento di 2-3 volte). La somministrazione concomitante di ticagrelor con simvastatina in dosi superiori a 40 mg al giorno potrebbe causare effetti indesiderati della simvastatina, che devono essere bilanciati con il beneficio atteso. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici del ticagrelor. Il ticagrelor potrebbe avere un effetto simile sulla lovastatina. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di ticagrelor con simvastatina o lovastatina in dosi superiori a 40 mg.
• Atorvastatina: la somministrazione concomitante di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la Cmax dell'acido atorvastatinico del 23% e l'AUC del 36%. Un aumento simile di AUC e Cmax è stato osservato per tutti i metaboliti dell'acido atorvastatinico. Tale aumento non è considerato clinicamente significativo.
• Non si può escludere un effetto simile su altre statine metabolizzate dal CYP3A4. I partecipanti allo studio PLATO che assumevano ticagrelor assumevano diverse statine e nel 93% di questi pazienti non si sono verificati problemi di sicurezza legati all'uso delle statine.

Il ticagrelor è un inibitore debole del CYP3A4. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di ticagrelor con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (ad esempio cisapride o alcaloidi dell'ergot), poiché il ticagrelor può aumentare l'esposizione a questi medicinali.

Substrati della P-gp (inclusi digossina e ciclosporina)

La somministrazione concomitante di ticagrelor ha aumentato la Cmax della digossina del 75% e l'AUC del 28%. I livelli plasmatici minimi medi della digossina sono aumentati di circa il 30% con la somministrazione concomitante di ticagrelor e in alcuni casi è stato osservato un aumento massimo di 2 volte. In presenza di digossina, la Cmax e l'AUC del ticagrelor e del suo metabolita attivo sono rimaste invariate. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di medicinali dipendenti dalla P-gp con indice terapeutico ristretto, come la digossina, e ticagrelor, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico e/o di laboratorio.

Non è stato osservato alcun effetto del ticagrelor sulla concentrazione ematica della ciclosporina. L'effetto del ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C9

La somministrazione concomitante di ticagrelor e tolbutamide non ha modificato i livelli plasmatici di entrambi i medicinali, indicando che il ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 e che è quindi improbabile che il medicinale influisca sul metabolismo mediato dal CYP2C9 di farmaci come warfarin e tolbutamide.

Rosuvastatina (substrato BCRP)

È stato dimostrato che il ticagrelor aumenta la concentrazione della rosuvastatina, il che a sua volta può portare ad un aumento del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Nell'uso della rosuvastatina si deve valutare il beneficio della prevenzione di eventi cardiovascolari gravi rispetto ai rischi associati all'aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina.

Contraccettivi orali

La somministrazione concomitante di ticagrelor con levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l'esposizione all'etinilestradiolo di circa il 20%, ma non ha modificato la farmacocinetica del levonorgestrel. Non si prevede un effetto clinicamente significativo sull'efficacia del contraccettivo orale con la somministrazione concomitante di levonorgestrel ed etinilestradiolo con ticagrelor.

Farmaci in grado di causare bradicardia

Poiché sono stati osservati casi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica e bradicardia, il ticagrelor deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali in grado di causare bradicardia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative (RA) dopo la somministrazione concomitante di uno o più medicinali in grado di causare bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva contemporaneamente beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio diltiazem e verapamil, il 4% digossina).

Altra terapia concomitante

Negli studi clinici, il ticagrelor è stato spesso somministrato concomitantemente ad AAS, inibitori della pompa protonica (IPP), statine, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e bloccanti dei recettori dell'angiotensina (BRA) per periodi prolungati, secondo le necessità cliniche dei pazienti, nonché con eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori intravenosi del GpIIb/IIIa per periodi brevi (vedi sezione «Farmacodinamica»). Non sono state osservate manifestazioni di interazioni indesiderate clinicamente significative con questi medicinali.

La somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha influenzato il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT) o i risultati della determinazione quantitativa del fattore Xa. Tuttavia, a causa di possibili interazioni farmacodinamiche, il ticagrelor deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali in grado di influenzare l'omeostasi ematica.

A causa di segnalazioni di emorragie cutanee patologiche con l'uso di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (ad esempio paroxetina, sertralina e citalopram), si raccomanda di somministrare gli SSRI con cautela insieme al ticagrelor, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia.

Caratteristiche particolari di impiego

Rischio di emorragia

Ticagrelor deve essere somministrato con cautela ai pazienti con noto aumento del rischio di emorragia, considerando il beneficio del farmaco nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). In presenza di indicazioni cliniche, ticagrelor deve essere utilizzato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• pazienti con tendenza all’emorragia (ad esempio, dovuta a traumi recenti o interventi chirurgici, disturbi della coagulazione, emorragia gastrointestinale attiva o recente); oppure con aumentato rischio di trauma. L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con emorragia patologica attiva, con anamnesi di emorragia cerebrale (EC) e nei pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezione «Controindicazioni»);
• pazienti che assumono contemporaneamente (entro 24 ore dall’assunzione di ticagrelor) farmaci in grado di aumentare il rischio di emorragia (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei, anticoagulanti orali e/o agenti fibrinolitici).

In due studi clinici randomizzati e controllati, TICO e TWILIGHT, condotti su pazienti con SCA sottoposti a intervento coronarico percutaneo (ICP) con impianto di stent farmaco-ricoperto, l’interruzione dell’ASA dopo 3 mesi e la prosecuzione della terapia con solo ticagrelor per 9 o 12 mesi rispettivamente ha ridotto il rischio di emorragia. Non è stato osservato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari gravi rispetto alla prosecuzione della terapia antiaggregante doppia (ticagrelor + ASA). La decisione di interrompere l’ASA dopo 3 mesi e proseguire la terapia antiaggregante con solo ticagrelor per 9 mesi nei pazienti con aumentato rischio emorragico deve essere presa sulla base di una valutazione clinica, bilanciando il rischio emorragico e il rischio di eventi trombotici (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

La trasfusione di concentrato piastrinico non ha annullato l’effetto antiaggregante di ticagrelor in volontari sani e probabilmente non sarà efficace nel trattamento di pazienti con emorragia. Poiché l’associazione di ticagrelor con desmopressina non ha ridotto il tempo di sanguinamento misurato con il metodo della scheda, è improbabile che desmopressina sia efficace nel trattamento dell’emorragia clinica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso di agenti antifibrinolitici (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o del fattore VIIa ricombinante può migliorare l’emostasi. L’assunzione di ticagrelor può essere ripresa una volta identificata e controllata la causa dell’emorragia.

Intervento chirurgico

Ai pazienti deve essere raccomandato di informare i medici e gli odontoiatri che stanno assumendo ticagrelor prima di qualsiasi intervento chirurgico programmato e prima di assumere qualsiasi nuovo farmaco.

Nello studio PLATO, nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico (BAC), il gruppo ticagrelor ha mostrato un maggior numero di emorragie rispetto al gruppo clopidogrel quando la terapia è stata interrotta 1 giorno prima dell’intervento, ma le emorragie maggiori si sono verificate con la stessa frequenza nel gruppo clopidogrel quando la terapia è stata interrotta almeno 2 giorni prima dell’intervento chirurgico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente necessita di un intervento chirurgico programmato e l’effetto antiaggregante è indesiderato, l’assunzione di ticagrelor deve essere interrotta 5 giorni prima dell’intervento (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con ictus ischemico pregresso

I pazienti con SCA che hanno avuto un ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor fino a 12 mesi (studio PLATO).

Lo studio PEGASUS non ha incluso pazienti con anamnesi di IM che avevano avuto un ictus ischemico. Pertanto, in assenza di dati, non è raccomandato il trattamento oltre l’anno per questi pazienti.

Compromissione epatica

L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Controindicazioni»). L’esperienza con ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica moderata è limitata e pertanto si raccomanda di utilizzare il farmaco con cautela in questi pazienti (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con rischio di bradicardia

Mediante monitoraggio ECG Holter, si è osservato un aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica durante il trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel. I pazienti con aumentato rischio di bradicardia (ad esempio, pazienti senza pacemaker con sindrome da bradicardia sinusale, blocco atrioventricolare di II o III grado o síncope da bradicardia) non sono stati inclusi negli studi principali che hanno valutato la sicurezza ed efficacia di ticagrelor. Pertanto, a causa dell’esperienza clinica limitata, ticagrelor deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

L’uso concomitante di ticagrelor con farmaci in grado di indurre bradicardia richiede cautela. Tuttavia, nello studio PLATO non sono stati osservati segni di effetti indesiderati clinicamente significativi (EI) dopo l’assunzione concomitante di uno o più farmaci in grado di indurre bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva beta-bloccanti, il 33% bloccanti del canale del calcio come diltiazem e verapamil e il 4% digossina) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante uno studio Holter aggiuntivo incluso nello studio PLATO, episodi di asistolia ventricolare di durata ≥ 3 secondi si sono verificati più frequentemente con ticagrelor rispetto a clopidogrel durante la fase acuta di SCA. L’aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare rilevati con monitoraggio Holter con ticagrelor è stato più marcato nei pazienti con insufficienza cardiaca (IC) rispetto alla popolazione generale dello studio durante la fase acuta di SCA, ma questa differenza non si è più osservata dopo un mese di trattamento con ticagrelor o rispetto a clopidogrel. Non sono stati osservati eventi avversi clinici correlati a questa differenza (in particolare síncope o necessità di impianto di pacemaker) in questa popolazione di pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nel periodo post-commercializzazione, in pazienti che assumevano ticagrelor sono stati riportati casi di bradiaritmia e blocco atrioventricolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»), prevalentemente in pazienti con SCA in cui l’ischemia cardiaca e l’assunzione di farmaci concomitanti che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca erano potenziali fattori aggravanti. Prima di correggere il trattamento, è necessario valutare lo stato clinico del paziente e i farmaci concomitanti come potenziali cause.

Dispnea

Nei pazienti trattati con ticagrelor è stata osservata dispnea. La dispnea era generalmente di grado lieve o moderato e spesso si risolveva senza necessità di interrompere il trattamento. Nei pazienti con asma bronchiale (AB) / malattia polmonare ostruttiva cronica (MPOC), il rischio assoluto di sviluppare dispnea con ticagrelor può essere aumentato. Ticagrelor deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di AB e/o MPOC. Il meccanismo di questo fenomeno non è noto. Se un paziente riferisce insorgenza, maggiore durata o peggioramento della dispnea, deve essere effettuata una valutazione completa e, in caso di intolleranza al farmaco, il trattamento con ticagrelor deve essere interrotto. Per maggiori dettagli, vedere sezione «Effetti indesiderati».

Apnea centrale nel sonno

Sono stati riportati casi di apnea centrale nel sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, nel periodo post-commercializzazione in pazienti che assumevano ticagrelor. In caso di sospetto di apnea centrale nel sonno, si deve considerare la possibilità di ulteriori accertamenti clinici.

Aumento dei livelli di creatinina

Durante il trattamento con ticagrelor, i livelli di creatinina possono aumentare. Il meccanismo di questo fenomeno non è noto. La funzionalità renale deve essere controllata secondo le pratiche cliniche standard. Nei pazienti con SCA si raccomanda di controllare la funzionalità renale un mese dopo l’inizio del trattamento con ticagrelor, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥ 75 anni, ai pazienti con compromissione renale di grado moderato/grave e a coloro che assumono contemporaneamente SARB.

Aumento dei livelli di acido urico

Durante il trattamento con ticagrelor può verificarsi iperuricemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con iperuricemia o artrite gottaica in anamnesi. L’uso di ticagrelor in pazienti con nefropatia da acido urico non è raccomandato.

Purpura trombotica trombocitopenica

Durante l’uso di ticagrelor sono stati riportati molto raramente casi di purpura trombotica trombocitopenica (PTT), caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, sintomi neurologici, disfunzione renale o febbre. La PTT è una condizione potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato con plasmaferesi.

Effetto sui risultati del test di funzionalità piastrinica per la diagnosi della trombocitopenia indotta da eparina

Nel test di attivazione piastrinica indotta da eparina (HIT), utilizzato per diagnosticare la trombocitopenia indotta da eparina (HIT), gli anticorpi contro il complesso fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina.

Nei pazienti trattati con ticagrelor sono stati osservati risultati falsamente negativi nei test di funzionalità piastrinica (in particolare nel test HIT) per la diagnosi di HIT. Ciò è dovuto all’inibizione da parte di ticagrelor dei recettori P2Y12 delle piastrine del donatore sano nel test con siero/plasma del paziente. Per l’interpretazione dei risultati del test di funzionalità piastrinica per la diagnosi di HIT è necessaria l’informazione relativa al trattamento concomitante con ticagrelor.

Nei pazienti in cui si sviluppa HIT, è necessario valutare il rapporto rischio/beneficio della prosecuzione del trattamento con ticagrelor, considerando sia lo stato protrombotico di HIT sia l’aumentato rischio di emorragia con il trattamento concomitante di anticoagulanti e ticagrelor.

Altro

A causa della dipendenza tra la dose di mantenimento di ASA e l’efficacia relativa di ticagrelor rispetto a clopidogrel osservata nello studio PLATO, l’uso concomitante di ticagrelor e alte dosi di mantenimento di ASA (> 300 mg) non è raccomandato (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Interruzione prematura del trattamento

L’interruzione prematura di qualsiasi agente antiaggregante, incluso il medicinale Kagrol, aumenta il rischio di morte CV, IM o ictus a causa della patologia di base del paziente. Pertanto, si deve evitare l’interruzione prematura del trattamento.

Contenuto di sodio

Il medicinale Kagrol contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi adeguati per evitare la gravidanza durante il trattamento con ticagrelor.

Gravidanza

I dati sull’uso di ticagrelor in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Ticagrelor non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

I dati degli studi farmacodinamici/toxicologici sugli animali indicano che ticagrelor e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Non è possibile escludere il rischio per il neonato/lattante. La decisione di interrompere l’allattamento o di interrompere/astenersi dal trattamento con ticagrelor deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Funzione riproduttiva

Ticagrelor non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine negli studi sugli animali.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Ticagrelor non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Sono stati riportati casi di vertigini e confusione mentale durante il trattamento con ticagrelor. I pazienti che manifestano tali sintomi devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Dosaggio

Ai pazienti che assumono il medicinale Kagrol si raccomanda di assumere contemporaneamente acido acetilsalicilico (AAS) in dose di mantenimento giornaliera pari a 75–150 mg, salvo controindicazioni specifiche.

Sindrome coronarica acuta

Il trattamento con il medicinale Kagrol deve essere iniziato con una dose di carico singola di 180 mg (due compresse da 90 mg), seguita da una dose di 90 mg due volte al giorno. La durata raccomandata del trattamento con Kagrol alla dose di 90 mg nei pazienti con SCA è di 12 mesi, salvo indicazioni cliniche per l’interruzione anticipata della terapia (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

L’interruzione dell’assunzione di AAS può essere presa in considerazione dopo 3 mesi nei pazienti con SCA sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) e con elevato rischio di sanguinamento. In questo caso, il ticagrelor come unica terapia antiaggregante deve essere continuato per ulteriori 9 mesi (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Infarto miocardico pregresso

La dose raccomandata del medicinale Kagrol nei pazienti con infarto miocardico pregresso (occorso almeno un anno prima) e con alto rischio di eventi aterotrombotici, qualora sia indicato un trattamento a lungo termine, è di 60 mg due volte al giorno (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Nei pazienti con SCA e alto rischio di eventi aterotrombotici, il trattamento può essere iniziato senza interruzione, come prosecuzione della terapia dopo un trattamento iniziale con Kagrol 90 mg o con un altro inibitore del recettore dell’adenosindifosfato (ADP), protrattosi per un anno. Il trattamento può essere iniziato anche entro un periodo di 2 anni dall’infarto miocardico o entro un anno dalla fine di un precedente trattamento con un inibitore dei recettori dell’ADP. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza del ticagrelor per durate di trattamento superiori a 3 anni sono limitati.

In caso di passaggio da un altro medicinale a Kagrol, la prima dose di Kagrol deve essere assunta 24 ore dopo l’ultima dose dell’altro farmaco antiaggregante.

Salto della dose

È importante evitare di saltare le assunzioni del medicinale. Se un paziente dovesse saltare una dose di Kagrol, deve assumere solo una compressa (la dose successiva) all’orario previsto.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti anziani (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione renale (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Alterazioni della funzionalità epatica

L’uso di ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato e pertanto è controindicato in questi pazienti (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Le informazioni sull’uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitate. Non si raccomanda alcuna modifica del dosaggio, ma il ticagrelor deve essere usato con cautela (vedere i paragrafi «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere il paragrafo «Farmacocinetia»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale Kagrol deve essere assunto per via orale. Può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Nei pazienti che non possono deglutire la compressa intera, questa può essere frantumata in polvere, mescolata con mezza tazza d’acqua e assunta immediatamente. Successivamente, il bicchiere deve essere risciacquato con altra mezza tazza d’acqua e il contenuto bevuto.

La sospensione può anche essere somministrata attraverso un sondino nasogastrico (di calibro C8 o superiore). È importante risciacquare il sondino nasogastrico con acqua dopo la somministrazione della sospensione.

Bambini

Sicurezza ed efficacia del ticagrelor nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite.

Non vi sono dati pertinenti sull’uso del ticagrelor nei bambini con anemia falciforme (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio

Il ticagrelor è ben tollerato alle dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata il limite dose-dipendente nello studio con dosi singole crescenti. Altri effetti indesiderati clinicamente rilevanti che possono verificarsi in caso di sovradosaggio sono dispnea ed episodi di asistolia ventricolare (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi gli effetti indesiderati sopra indicati; pertanto si raccomanda di considerare la possibilità di un monitoraggio ECG.

Ad oggi non è noto alcun antidoto per il ticagrelor; il ticagrelor non viene eliminato mediante emodialisi (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Il trattamento del sovradosaggio deve essere effettuato in conformità con le attuali linee guida della pratica medica. L’effetto atteso di un’eccessiva assunzione di ticagrelor è un prolungamento della durata del rischio di sanguinamento a causa dell’inibizione piastrinica. È poco probabile che la trasfusione di concentrato piastrinico sia un metodo efficace per il trattamento dei pazienti con sanguinamento (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). In caso di sanguinamento, devono essere adottate altre misure di supporto appropriate.

Reazioni avverse

Il profilo di sicurezza di ticagrelor è stato valutato durante due studi clinici di fase III su larga scala (lo studio PLATO e lo studio PEGASUS), ai quali hanno partecipato oltre 39.000 pazienti (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Nello studio PLATO, la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di reazioni avverse nei pazienti trattati con ticagrelor è risultata più alta rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (7,4% contro 5,4%). Nello studio PEGASUS, la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di reazioni avverse è risultata più alta nei pazienti trattati con ticagrelor rispetto ai pazienti trattati solo con ASA (16,1% con ticagrelor 60 mg più ASA contro 8,5% con ASA sola). Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con ticagrelor sono state emorragia e dispnea (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Le reazioni avverse riportate di seguito sono state osservate durante gli studi clinici oppure segnalate durante l’uso post-marketing di ticagrelor (tabella 3).

Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi e organi secondo MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). All’interno di ogni classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in ordine di frequenza. La frequenza delle reazioni avverse è definita secondo i seguenti criteri: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3. Reazioni avverse per frequenza e per classi di sistemi e organi

a Per esempio, emorragia da tumore maligno della vescica, dello stomaco, del colon.

b Per esempio, tendenza aumentata alla formazione di ecchimosi, ematoma spontaneo, diatesi emorragica.

c Rilevato nel periodo post-marketing.

d La frequenza è stata stabilita sulla base di dati di laboratorio (innalzamento dell'acido urico superiore al limite superiore della norma rispetto al valore basale, che era inferiore o pari al normale; aumento della creatinina > 50% rispetto al valore basale) e non riflette la frequenza delle segnalazioni di effetti indesiderati.

e Per esempio, emorragia congiuntivale, emorragia retinica, emorragia intraoculare.

f Per esempio, epistassi, emottisi.

g Per esempio, emorragia gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica.

h Per esempio, ecchimosi, emorragia cutanea, petecchie.

i Per esempio, emartrosi, emorragia muscolare.

l Per esempio, ematuria, cistite emorragica.

m Per esempio, emorragia vaginale, ematospermia, emorragia post-menopausale.

n Per esempio, contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica.

o Cioè emorragie intracraniche spontanee, legate a procedure o traumatiche.

Descrizione di singole reazioni avverse

Emorragie

Eventi emorragici nello studio PLATO

I risultati complessivi sulla frequenza delle emorragie nello studio PLATO sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4. Analisi del numero totale di eventi emorragici – valutazione secondo il metodo Kaplan-Meier a 12 mesi (PLATO)

Definizione del tipo di emorragia:

Emorragie maggiori letali / potenzialmente letali: emorragie clinicamente evidenti con riduzione dell'emoglobina >50 g/l oppure trasfusione di ≥4 unità di emazie concentrate oppure emorragie letali, intracerebrali, intracardiache con tamponamento cardiaco, o associate a shock ipovolemico o grave ipotensione arteriosa che richiedono l'uso di farmaci vasopressori o intervento chirurgico.

Altre emorragie maggiori: emorragie clinicamente evidenti con riduzione dell'emoglobina di 30–50 g/l oppure trasfusione di 2–3 unità di emazie concentrate oppure che determinano una perdita permanente della capacità lavorativa.

Emorragie minori: emorragie che richiedono un intervento medico per essere controllate o gestite.

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie clinicamente evidenti con riduzione dell'emoglobina >50 g/l oppure emorragia intracerebrale (ICH).

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: emorragie clinicamente evidenti con riduzione dell'emoglobina di 30–50 g/l.

*p-valore calcolato mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, con il trattamento come unico fattore esplorativo.

Ticagrelor e clopidogrel non hanno mostrato differenze nella frequenza di emorragie maggiori letali / potenzialmente letali secondo i criteri PLATO, nella frequenza totale di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, né nella frequenza di emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI. Tuttavia, la frequenza di emorragie maggiori e minori combinate secondo i criteri PLATO è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel. Nel corso dello studio PLATO si sono verificate emorragie letali in alcuni pazienti: 20 (0,2%) nel gruppo ticagrelor e 23 (0,3%) nel gruppo clopidogrel (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Età, sesso, peso corporeo, razza del paziente, area geografica di residenza, patologie concomitanti, terapie associate e anamnesi medica, inclusi precedenti ictus o attacchi ischemici transitori (TIA), non si sono dimostrati fattori prognostici per la frequenza complessiva di emorragie o per la frequenza di emorragie maggiori nello studio PLATO, indipendentemente dalle procedure. Pertanto, nessun gruppo è stato identificato come a rischio particolarmente elevato di emorragia di un determinato tipo.

Emorragie correlate all'ACSC (bypass aortocoronarico): nello studio PLATO, il 42% dei 1.584 pazienti (12% della coorte) sottoposti ad intervento di bypass aortocoronarico (ACSC) ha presentato un’emorragia maggiore letale / potenzialmente letale secondo i criteri dello studio PLATO, senza differenze statisticamente significative tra i gruppi terapeutici. In ciascun gruppo di trattamento si sono verificate 6 emorragie letali correlate all'ACSC (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Emorragie non correlate all'ACSC ed emorragie non correlate a procedure: ticagrelor e clopidogrel non hanno mostrato differenze nella frequenza di emorragie maggiori letali / potenzialmente letali non correlate all'ACSC secondo i criteri dello studio PLATO; tuttavia, la frequenza totale di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, la frequenza di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI e la frequenza complessiva di emorragie maggiori e minori secondo i criteri TIMI sono risultate più elevate nel gruppo trattato con ticagrelor. Analogamente, escludendo tutte le emorragie correlate a procedure, la loro frequenza è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel (tabella 5). L'interruzione del trattamento a causa di emorragie non correlate a procedure si è verificata più frequentemente nel gruppo ticagrelor (2,9%) rispetto al gruppo clopidogrel (1,2%; p < 0,001).

Emorragia intracerebrale (ICH): con ticagrelor si sono verificate più emorragie intracerebrali non correlate a procedure (n = 27 emorragie in 26 pazienti, 0,3%) rispetto a clopidogrel (n = 14 emorragie, 0,2%), di cui 11 nel gruppo ticagrelor e 1 nel gruppo clopidogrel risultate letali. Non si è osservata differenza nella frequenza complessiva di emorragie letali.

Casi di emorragia nello studio PEGASUS

I risultati complessivi relativi alla frequenza di emorragie nello studio PEGASUS sono riportati nella tabella 5.

Tabella 5. Analisi del numero totale di eventi emorragici – stima secondo il metodo Kaplan-Meier a 36 mesi (PEGASUS)

Definizione del tipo di emorragia:

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie letali o qualsiasi tipo di emorragia intracranica (EIC), o emorragie associate a manifestazioni cliniche correlate a una riduzione dell'emoglobina (Hb) ≥ 50 g/l; oppure, se i valori di Hb non sono disponibili, con una riduzione dell'ematocrito (Ht) del 15%.

Emorragie letali: casi di emorragia direttamente responsabili del decesso entro 7 giorni.

EIC: emorragia intracranica.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie maggiori non letali non correlate a EIC secondo i criteri TIMI.

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti con riduzione dell'Hb di 30–50 g/l.

Emorragie che richiedono assistenza medica secondo i criteri TIMI: che richiedono intervento medico o portano al ricovero o richiedono esami diagnostici.

Emorragie maggiori o letali/che minacciano la vita secondo i criteri PLATO: emorragie letali o qualsiasi tipo di EIC, o emorragie intracardiache con tamponamento cardiaco o con ipovolemico shock o ipotensione arteriosa acuta che richiedono l'uso di farmaci vasopressori/inotropi o intervento chirurgico, o clinicamente evidenti con riduzione dell'Hb di 50 g/l o trasfusione di ≥ 4 unità di emazie concentrate.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri PLATO: che portano a una perdita permanente della capacità funzionale, o clinicamente evidenti, con riduzione dell'Hb di 30–50 g/l o trasfusione di 2–3 unità di emazie concentrate.

Emorragie minori secondo i criteri PLATO: che richiedono intervento medico per arrestare o gestire l'emorragia.

Nello studio PEGASUS, le emorragie maggiori (TIMI) si sono verificate più frequentemente nel gruppo trattato con ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno rispetto al gruppo trattato solo con ASA. Non è stato osservato un aumento del rischio di emorragie letali; inoltre, si è registrato solo un lieve aumento della frequenza di EIC rispetto al trattamento con ASA soltanto. Sono stati osservati alcuni casi di emorragie letali nello studio: 11 (0,3%) con ticagrelor alla dose di 60 mg e 12 (0,3%) con ASA soltanto. L'aumento osservato del rischio di emorragie maggiori (TIMI) con ticagrelor alla dose di 60 mg è stato principalmente dovuto alla maggiore frequenza di altre emorragie maggiori (TIMI), tra cui predominavano i casi attribuiti a disturbi gastrointestinali.

Una tendenza all'aumento della frequenza di emorragie, simile a quella osservata per le emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, è stata osservata anche per emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI e per emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, nonché per emorragie maggiori o minori secondo i criteri PLATO (vedi tabella 5). L'interruzione prematura del trattamento a causa di emorragie si è verificata più frequentemente con ticagrelor alla dose di 60 mg rispetto all'ASA soltanto (6,2% contro 1,5%). La maggior parte di queste emorragie era meno grave (classificate secondo TIMI come quelle che richiedono assistenza medica), ad esempio: epistassi, formazione di ematomi e lividi.

Il profilo emorragico con ticagrelor alla dose di 60 mg è stato simile in tutti i sottogruppi precedentemente definiti (ad esempio, per età, sesso, peso corporeo, razza del paziente, regione geografica di residenza, condizioni concomitanti, terapia concomitante con altri farmaci e anamnesi medica) rispetto ai casi di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI ed emorragie maggiori secondo i criteri PLATO.

Emorragia intracranica: emorragie intracraniche spontanee con ticagrelor alla dose di 60 mg e con ASA soltanto si sono verificate con frequenza simile (n = 13, 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). Emorragie intracraniche traumatiche o legate a procedure si sono verificate leggermente più frequentemente con ticagrelor alla dose di 60 mg (n = 15, 0,2%) rispetto al trattamento con ASA soltanto (n = 10, 0,1%). Sono stati osservati 6 casi di emorragia intracranica letale con ticagrelor alla dose di 60 mg e 5 casi con trattamento con ASA soltanto. La frequenza di emorragie intracraniche è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, considerando la significativa comorbilità e i fattori di rischio cardiovascolari presenti nella popolazione studiata.

Dissnea

I pazienti trattati con ticagrelor hanno riferito dispnea e sensazione di mancanza d'aria. Nello studio PLATO, questa reazione avversa, definita come dispnea (dispnea, dispnea a riposo, dispnea sotto sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna), si è verificata complessivamente nel 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e nel 7,8% dei pazienti trattati con clopidogrel. Nello studio PLATO, nel 2,2% dei pazienti che ricevevano ticagrelor e nell'0,6% di quelli che ricevevano clopidogrel, i ricercatori hanno considerato la dispnea correlata al trattamento; alcuni di questi casi sono stati gravi (0,14% nel gruppo ticagrelor; 0,02% nel gruppo clopidogrel) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). I sintomi di dispnea erano nella maggior parte dei casi lievi o moderati; nella maggior parte dei casi si è trattato di episodi singoli insorti poco dopo l'inizio del trattamento.

Rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel, i pazienti con BPCO/asma che ricevono ticagrelor hanno un rischio aumentato di sviluppare episodi di dispnea non gravi (3,29% con ticagrelor e 0,53% con clopidogrel) e gravi (0,38% con ticagrelor e 0,00% con clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio è stato più elevato rispetto alla popolazione generale dello studio PLATO. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Circa il 30% degli episodi di dispnea si è risolto entro 7 giorni. Lo studio PLATO ha incluso pazienti con condizioni preesistenti come scompenso cardiaco congestizio, BPCO o asma bronchiale; questi pazienti, così come i pazienti anziani, avevano una maggiore predisposizione allo sviluppo di dispnea. Lo 0,9% dei pazienti che ricevevano ticagrelor ha interrotto prematuramente il trattamento a causa della comparsa di dispnea, rispetto allo 0,1% dei pazienti che ricevevano clopidogrel. L'aumento della frequenza di dispnea con ticagrelor non è correlato allo sviluppo di una nuova malattia cardiaca o polmonare o al peggioramento di una patologia preesistente (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Ticagrelor non influenza i risultati dei test di funzionalità polmonare.

Nello studio PEGASUS, la dispnea si è verificata nel 14,2% dei pazienti trattati con ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno e nel 5,5% dei pazienti trattati con ASA soltanto. Come nello studio PLATO, la dispnea era prevalentemente lieve o moderata (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). I pazienti nei quali si è verificata la dispnea erano prevalentemente anziani e avevano dispnea, BPCO o asma bronchiale all'inizio dello studio.

Dati degli esami di laboratorio

Aumento dell'acido urico: nello studio PLATO, la concentrazione di acido urico è aumentata oltre il limite superiore della norma nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor, rispetto al 13% di quelli trattati con clopidogrel. I corrispondenti dati nello studio PEGASUS sono stati 9,1%, 8,8% e 5,5% con ticagrelor alle dosi di 90 mg, 60 mg e placebo, rispettivamente. Il livello medio di acido urico nel siero è aumentato di circa il 15% con ticagrelor rispetto a un aumento di circa il 7,5% con clopidogrel; dopo l'interruzione del trattamento, è diminuito di circa il 7% con ticagrelor, ma non con clopidogrel. Nello studio PEGASUS, un aumento reversibile del livello medio di acido urico nel siero del 6,3% e 5,6% è stato osservato con ticagrelor alle dosi di 90 mg e 60 mg, rispettivamente, rispetto a una riduzione del 1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, la frequenza di artrite gottaica è stata dello 0,2% con ticagrelor e dello 0,1% con clopidogrel. I corrispondenti dati per gotta/artrite gottaica nello studio PEGASUS sono stati 1,6%, 1,5% e 1,1% nei gruppi trattati con ticagrelor alle dosi di 90 mg, 60 mg e nel gruppo placebo, rispettivamente.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento

60 mg: 10, 14 o 56 compresse rivestite con film in blister; 3 blister da 56 compresse o 4 blister da 14 compresse o 6 blister da 10 compresse in una confezione di cartone;

90 mg: 10, 14 o 56 compresse rivestite con film in blister; 3 blister da 56 compresse o 4 blister da 14 compresse o 6 blister da 10 compresse o 12 blister da 14 compresse in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore

Lek Farmacevtska podjetba d.d.

oppure

Faros MT Limited

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Verovskova 57, Lubiana 1526, Slovenia

HF62x, Zona Industriale Hal Far, Hal Far, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta