Kagrol

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KAGROL (KAGROL)

Skład:

substancja czynna: tikagrelor (ticagrelor);

1 tabletka powlekana zawiera 60 mg lub 90 mg tikagreloru;

substancje pomocnicze: mannit (E 421), wodorofosforan wapnia dwuwodny, skrobia kukurydziana, skrobia prażelatynizowana (kukurydziana), talk (E553b), stearylofumaran sodu;

powłoka filmowa tabletek 60 mg: alkohol poliwinylowy (E 1203), talk (E553b), dwutlenek tytanu (E171), gliceryna monokaprylokapratan, laurylosiarczan sodu, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172);

powłoka filmowa tabletek 90 mg: alkohol poliwinylowy (E 1203), talk (E553b), dwutlenek tytanu (E171), gliceryna monokaprylokapratan, laurylosiarczan sodu, tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 60 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, różowe, z oznaczeniem 60 po jednej stronie i bez oznaczeń po drugiej stronie;

tabletki 90 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, żółte, z oznaczeniem 90 po jednej stronie i bez oznaczeń po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środek przeciwpłytkowy. Inhibitory agregacji płytek krwi, poza heparyną. Kod ATX B01A C24.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

Substancja czynna leku Kagrol, ticagrelor, należy do klasy chemicznej cyklopentylotriazolopiryminidynów (CPTP). Jest doustnym, selektywnym antagonistą receptora P2Y12 działającym bezpośrednio i odwracalnie wiążącym się z receptorem, co zapobiega aktywacji i agregacji płytek krwi wywołanej przez adenozynodifosforan (ADP). Ticagrelor nie zapobiega wiązaniu się ADP, ale będąc związany z receptorem P2Y12, przeszkadza w przekazywaniu sygnału indukowanym przez ADP. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i/lub rozwoju zdarzeń trombotycznych związanych z miażdżycą, hamowanie ich funkcji, jak wykazano, zmniejsza ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (SN), w tym zawału mięśnia sercowego (ZMS), udaru mózgu lub śmierci.

Ticagrelor zwiększa również lokalne poziomy endogennego adenozyny poprzez hamowanie równoważnego transporteru nukleozydowego podtypu 1 (ENT-1).

Ticagrelor nasila efekty wywołane adenozyną u osób zdrowych oraz u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW): rozszerzenie naczyń (oceniane jako zwiększenie przepływu krwi przez tętnice wieńcowe u zdrowych ochotników i pacjentów z OZW), ból głowy, hamowanie funkcji płytek krwi (we krwi pełnej in vitro) oraz duszność. Jednakże związek pomiędzy obserwowanym wzrostem poziomu adenozyny a wynikami klinicznymi (np. zachorowalność, śmiertelność) nie został jednoznacznie ustalony.

Właściwości farmakodynamiczne

Początek działania. U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (CHS), którzy przyjmowali kwas acetylosalicylowy (ASA), efekt farmakologiczny ticagreloru pojawiał się szybko – średni wskaźnik hamowania agregacji płytek krwi (HAP) ticagreloru 0,5 godziny po podaniu dawki załadunkowej 180 mg wynosił około 41%. Maksymalny efekt HAP na poziomie 89% osiągany był po 2–4 godzinach od podania dawki i utrzymywał się przez 2–8 godzin. U 90% pacjentów ostateczny wskaźnik HAP po 2 godzinach od podania dawki wynosił >70%.

Końcowy efekt. Jeśli planowana jest procedura aorto-wieńcowego pomostowania (AP), ryzyko krwawienia u pacjentów przyjmujących ticagrelor jest zwiększone w porównaniu z pacjentami przyjmującymi klopidogrel, jeśli leczenie zostało przerwane mniej niż 96 godzin przed zabiegiem.

Zmiana z jednego leku na drugi. Przejście z klopidogrelu w dawce 75 mg na ticagrelor w dawce 90 mg dwa razy dziennie prowadzi do absolutnego wzrostu HAP o 26,4%, natomiast przejście z ticagreloru na klopidogrel prowadzi do absolutnego spadku HAP o 24,5%. Pacjenci mogą być przekwalifikowani z klopidogrelu na ticagrelor bez przerwy w działaniu przeciwpłytkowym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ticagreloru pochodzą z dwóch badań fazy III:

badanie PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – hamowanie płytek krwi i wyniki u pacjentów], w którym porównywano ticagrelor i klopidogrel w połączeniu z ASA i inną standardową terapią;

badanie PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – zapobieganie wtórnym zdarzeniom trombotycznym u pacjentów z OZW z wysokim ryzykiem za pomocą ticagreloru], w którym porównywano ticagrelor w połączeniu z ASA oraz leczenie wyłącznie ASA.

Badanie PLATO (ostry zespół wieńcowy)

W badaniu PLATO wzięło udział 18 624 pacjentów z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (NDP), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (ZMS bez uniesienia ST) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (ZMS z uniesieniem ST) w ciągu ostatnich 24 godzin, leczonych lekowo lub za pomocą inwazyjnego zabiegu wieńcowego (IPCV) lub aorto-wieńcowego pomostowania (AP).

Skuteczność kliniczna. W warunkach codziennego przyjmowania ASA, stosowanie ticagreloru w dawce 90 mg dwa razy dziennie okazało się bardziej skuteczne niż klopidogrelu w dawce 75 mg raz dziennie w zapobieganiu pierwotnej punktowej końcowej złożonej (PPKZ), obejmującej śmierć sercowo-naczyniową, zawał mięśnia sercowego (ZMS) lub udar mózgu, z różnicą w odsetkach śmierci sercowo-naczyniowej i ZMS. Pacjenci otrzymywali dawkę załadunkową 300 mg klopidogrelu (w przypadku IPCV – możliwe 600 mg) lub 180 mg ticagreloru.

Efekt osiągany był szybko, z absolutnym zmniejszeniem ryzyka (AZR) o 0,6% i względnym zmniejszeniem ryzyka (WZR) o 12% po 30 dniach i utrzymywał się przez cały 12-miesięczny okres leczenia, przy czym ryzyko absolutne zmniejszyło się o 1,9% rocznie, a względne – o 16%. Wskazuje to na korzyści z leczenia ticagrelorem w dawce 90 mg dwa razy dziennie przez 12 miesięcy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Leczenie 54 pacjentów z OZW ticagrelorem zamiast klopidogrelem pozwoliło zapobiec jednemu zdarzeniu aterotrombotycznemu; leczenie ticagrelorem 91 pacjentów pozwoliło zapobiec jednej śmierci sercowo-naczyniowej (patrz rysunek 1 i tabela 1).

Większa skuteczność ticagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie zależała od masy ciała, płci, obecności cukrzycy, przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA) lub niekrwotocznego udaru mózgu, rewaskularyzacji ani współistniejącej terapii lekami, w tym heparynami, inhibitorami GpIIb/IIIa i inhibitorami pompy protonowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Skuteczność nie zależała od sposobu leczenia wybranego w momencie randomizacji (inwazyjnego czy lekowego), zarówno u pacjentów z NDP, ZMS bez uniesienia ST, jak i u pacjentów z ZMS z uniesieniem ST.

Stosunek ryzyka (SR) osiągnięcia PPKZ był korzystny dla ticagreloru w różnych krajach świata, z wyjątkiem Ameryki Północnej, której uczestnicy stanowili około 10% całej populacji badawczej (p-wartość = 0,045). Analiza poszukiwawcza sugeruje możliwą interakcję z dawką ASA, ponieważ zwiększenie dawki ASA wiązało się ze zmniejszeniem skuteczności ticagreloru. Dawki ASA do stałego codziennego stosowania w połączeniu z ticagrelorem powinny wynosić 75–150 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Na rysunku 1 przedstawiono oszacowanie ryzyka pierwszego wystąpienia dowolnego zjawiska w złożonej punktowej końcowej skuteczności.

Rys. 1. Analiza pierwotnej klinicznej złożonej punktowej końcowej: śmierci sercowo-naczyniowej, ZMS i udaru mózgu (badanie PLATO)

Ticagrelor zmniejszał częstość występowania zjawisk w pierwotnej złożonej punktowej końcowej w porównaniu z klopidogrelem zarówno w populacji NDP/ZMS bez uniesienia odcinka ST, jak i w populacji ZMS z uniesieniem odcinka ST (tabela 1). W związku z tym ticagrelor w dawce 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z niskimi dawkami ASA może być stosowany u pacjentów z OZW (niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST lub zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST), w tym u pacjentów leczonych standardowo lekowo oraz u tych, którym wykonano inwazyjny zabieg wieńcowy (IPCV) lub aorto-wieńcowe pomostowanie (AP).

Tabela 1. Analiza pierwotnych i wtórnych punktów końcowych skuteczności (badanie PLATO)

aZAR — zmniejszenie ryzyka absolutnego;

ZWR — zmniejszenie ryzyka względnego. ZWR = (1 – stosunek ryzyka) × 100%. Ujemna wartość ZWR wskazuje na zwiększenie wskaźnika ryzyka względnego.

b Z wyłączeniem bezobjawowego zawału serca.

c SRI — poważna nawrotowa ischemia;

RI — nawrotowa ischemia;

TIA — przemijające ataki niedokrwienne;

ATZ — zjawisko tętnicze trombotyczne.

Całkowita liczba przypadków zawału serca obejmuje przypadki bezobjawowego zawału serca; data zgłoszenia przypadku ustalona jako data wystąpienia przypadku.

d Poziom istotności nominalnej; wszystkie inne formalnie istotne statystycznie wyniki zgodnie z z góry ustalonym testowaniem wielopoziomowym.

Dodatkowe badanie genetyczne PLATO. Genotypowanie 10 285 pacjentów pod kątem CYP2C19 i ABCB1 w badaniu PLATO wykazało związek między grupami genotypowymi a wynikami badania PLATO. Korzyści ticagrelor w porównaniu z klopidogrelem w redukcji częstości poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych nie zależały w istotnym stopniu od genotypu CYP2C19 ani ABCB1 pacjentów. Całkowita częstość dużych krwawień w badaniu PLATO nie różniła się między grupami ticagreloru i klopidogrelu, niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Częstość dużych krwawień niezwiązanych z CABG, zgodnie z definicją badania PLATO, była zwiększona przy stosowaniu ticagreloru w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów bez jednego lub kilku alleli funkcyjnych CYP2C19, ale podobna do tej przy stosowaniu klopidogrelu u pacjentów bez utraty alleli funkcyjnych.

Złożony wskaźnik skuteczności i bezpieczeństwa (śmierć sercowa, zawał serca, udar lub całkowita liczba dużych krwawień zgodnie z definicją badania PLATO) wskazuje, że korzyści skuteczności ticagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie są niwelowane przypadkami dużych krwawień (ZAR – 1,4%, ZWR – 8%, HR 0,92; p = 0,0257) w ciągu 12 miesięcy po ACS.

Bezpieczeństwo kliniczne. Dodatkowe badanie Holtera. W celu zbadania występowania asystolii komorowej i innych epizodów arytmii w ramach badania PLATO badacze przeprowadzili monitorowanie Holtera u podgrupy niemal 3000 pacjentów, z których około 2000 posiadało zapisy zarówno w ostrym okresie ACS, jak i po jednym miesiącu. Główną zmienną badaną była występowanie asystolii komorowej ≥ 3 sekundy. Zgodnie z danymi monitorowania Holtera, więcej pacjentów z epizodami asystolii komorowej ≥ 3 sekundy obserwowano w ostrym okresie ACS w grupie ticagreloru niż w grupie klopidogrelu: 6,0% vs 3,5% oraz 2,2% vs 1,6% odpowiednio po 1 miesiącu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”); w grupie ticagreloru takie epizody występowały częściej u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (PNS) (9,2% vs 5,4% u pacjentów bez PNS w wywiadzie; wśród pacjentów w grupie klopidogrelu – odpowiednio 4,0% vs 3,6%), jednak nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy między grupami ticagreloru i klopidogrelu po 1 miesiącu (2,0% vs 2,1% wśród pacjentów przyjmujących ticagrelor z PNS i bez PNS odpowiednio oraz 3,8% vs 1,4% w grupie klopidogrelu). Niepożądanych konsekwencji klinicznych (w tym omdlenia lub potrzeby wszczepienia stymulatora serca) spowodowanych taką rozbieżnością nie zaobserwowano w tej populacji pacjentów.

Badanie PEGASUS (zawał serca w wywiadzie)

Badanie PEGASUS TIMI-54 — randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane, wieloośrodkowe badanie międzynarodowe typu „przypadek-kontrola” z udziałem 21 162 pacjentów, przeprowadzone w celu oceny zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym za pomocą ticagreloru stosowanego w dwóch dawkach (90 mg dwa razy dziennie lub 60 mg dwa razy dziennie) w połączeniu z niskimi dawkami ASA (75–150 mg), w porównaniu z terapią tylko ASA u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i obecnością dodatkowych czynników ryzyka aterotrombozy. Kryteria włączenia do badania: wiek ≥50 lat, zawał serca w wywiadzie (1–3 lata przed randomizacją) oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka aterotrombozy: wiek ≥65 lat, cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego, drugi zawał serca w wywiadzie, objawy CHNS z wielonaczyniowym zaangażowaniem lub przewlekła niewydolność nerek (NN) nie w stadium końcowym.

Kryteriami wykluczenia były planowane stosowanie antagonistów receptora P2Y12, dipyrydamolu, cyklostrazolu lub terapii przeciwzakrzepowej w okresie badania; zaburzenia krzepnięcia krwi, udar niedokrwienny lub krwawienie wewnątrzczaszkowe (KWC) w wywiadzie, guz układu nerwowego środkowego lub wewnątrzczaszkowa wada naczyniowa; krwawienie przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub duża interwencja chirurgiczna w ciągu ostatnich 30 dni.

Skuteczność kliniczna

Rys. 2. Analiza pierwotnego klinicznego punktu końcowego złożonego: śmierci sercowej, zawału serca i udaru (badanie PEGASUS)

Tabela 2. Analiza pierwotnych i wtórnych punktów końcowych skuteczności (badanie PEGASUS)

Stosunek ryzyka i p-wartość obliczono oddzielnie dla tikagrelonu i terapii tylko ASA za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa z grupą leczenia jako jedyną zmienną wyjaśniającą.

Odsetek metodą Kaplana-Meiera obliczono po 36 miesiącach.

Uwaga: liczba pierwszych zdarzeń dla poszczególnych składowych ZZW, zgon, zawał serca i udar mózgu, to rzeczywista liczba pierwszych zdarzeń dla każdej składowej i nie sumuje się do liczby przypadków w skomplikowanym punkcie końcowym.

(z) Wskazuje na istotność statystyczną.

CI — przedział ufności;

ZZW — zespół sercowo-zakrzepowy;

SR — stosunek ryzyka;

KM — metoda Kaplana-Meiera;

ZS — zawał serca;

N — liczba pacjentów.

Zastosowanie tikagrelonu w dawkach 60 mg dwa razy dziennie i 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z ASA było bardziej skuteczne w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym w porównaniu z monoterapią ASA (skomplikowany punkt końcowy: ZZW, zgon, zawał serca i udar mózgu) ze stabilnym efektem leczenia przez cały okres badania: WZR o 16 % i WZD o 1,27 % przy stosowaniu tikagrelonu w dawce 60 mg oraz odpowiednio o 15 % i 1,19 % przy stosowaniu tikagrelonu w dawce 90 mg.

Przy podobnych profilach skuteczności dawek 90 mg i 60 mg niższa dawka wykazała lepszy profil bezpieczeństwa pod względem ryzyka krwawienia i duszności. Dlatego tylko lek Kagrol w dawce 60 mg dwa razy dziennie w połączeniu z ASA jest zalecany w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym (ZZW, zgon, zawał serca i udar mózgu) u pacjentów z przebytym zawałem serca w wywiadzie i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych.

W porównaniu z monoterapią ASA tikagrelon w dawce 60 mg dwa razy dziennie istotnie zmniejszał częstość osiągnięcia PKKT (ZZW, zgon, zawał serca i udar mózgu). Zmniejszenie częstości osiągnięcia PKKT wynikało ze zmniejszenia częstości każdego ze składników (WZR zgonu ZZW o 17 %, WZR zawału serca o 16 % i WZR udaru mózgu o 25 %).

WZR osiągnięcia skomplikowanego punktu końcowego od 1. do 360. doby (WZR o 17 %) oraz od 361. doby i dalej (WZR o 16 %) był praktycznie taki sam. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagrelonu w przypadku kontynuacji leczenia ponad 3 lata są ograniczone.

Nie uzyskano dowodów na korzyści z zastosowania tikagrelonu w dawce 60 mg dwa razy dziennie u klinicznie stabilnych pacjentów ponad 2 lata po przebytym zawał serca lub ponad 1 rok po przerwaniu poprzedniego leczenia inhibitorem receptorów ADP (nie obserwowano zmniejszenia częstości osiągnięcia PKKT (ZZW, zgon, zawał serca i udar mózgu) i wzrastała częstość dużych krwawień) (zob. także sekcję „Sposób stosowania i dawki”).

Kliniczna bezpieczeństwo. Częstość przedwczesnego przerwania stosowania tikagrelonu 60 mg z powodu krwawienia i duszności była wyższa u pacjentów w wieku >75 lat (42 %) w porównaniu z młodszej grupy wiekowej (zakres: 23–31 %) z różnicą w porównaniu z placebo ponad 10 % (42 % vs. 29 %) u pacjentów w wieku >75 lat.

Dzieci

W randomizowanym, podwójnie ślepej próbie III fazy z równoległymi grupami (HESTIA 3) 193 pacjentów w wieku dziecięcym (od 2 do 18 lat) z anemią sierpowatą zostało losowo przydzielonych do grupy placebo lub tikagrelonu w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy dziennie w zależności od masy ciała. W grupie stosowania tikagrelonu mediana inhibicji płytek wynosiła 35 % przed podaniem leku i 56 % dwa godziny po podaniu leku w stanie równowagi.

W porównaniu z placebo nie wykazano korzyści tikagrelonu w zakresie wpływu na częstość występowania kryzów wazookluzyjnych.

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawienia wyników badań z lekiem referencyjnym zawierającym tikagrelon we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i zawałem serca (ZS) w wywiadzie (w sprawie stosowania u dzieci zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka tikagrelonu ma charakter liniowy, a ekspozycja na tikagrelon i jego aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki do 1260 mg.

Absorpcja

Tikagrelon jest szybko wchłaniany z medianą tmax około 1,5 godziny. Tworzenie się głównego krążącego metabolitu tikagrelonu AR-C124910XX (również aktywnego) odbywa się szybko, z medianą tmax około 2,5 godziny. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 90 mg tikagrelonu na czczo u zdrowych ochotników Cmax wynosiła 529 ng/ml, a AUC — 3 451 ng⁎godz/ml. Stosunek Cmax metabolitu do związku pierwotnego wynosi 0,28, AUC — 0,42. Farmakokinetyka tikagrelonu i AR-C124910XX u pacjentów z ZS w wywiadzie była ogólnie podobna do tej obserwowanej w populacji pacjentów z OZW. Według wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej badania PEGASUS, mediana Cmax tikagrelonu wynosiła 391 ng/ml, a AUC — 3 801 ng⁎godz/ml w stanie równowagi przy dawce 60 mg. Przy dawce tikagrelonu 90 mg Cmax wynosiła 627 ng/ml, a AUC — 6255 ng⁎godz/ml w stanie równowagi.

Obliczono, że średnia absolutna biodostępność tikagrelonu wynosi 36 %. Spożycie posiłku bogatego w tłuszcze prowadziło do wzrostu AUC tikagrelonu o 21 % i zmniejszenia Cmax aktywnego metabolitu o 22 %, ale nie wpływało na Cmax tikagrelonu ani AUC aktywnego metabolitu. Te zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne; dlatego tikagrelon można stosować niezależnie od przyjęcia posiłku. Tikagrelon i jego aktywny metabolit są substratami P-gp.

Tikagrelon w postaci rozdrobnionych tabletek zmieszanych z wodą, w przypadku doustnego podania lub wprowadzenia przez zgłębnik nosowo-żołądkowy do żołądka, ma biodostępność porównywalną z biodostępnością tikagrelonu w postaci całych tabletek, zgodnie z wartościami AUC i Cmax tikagrelonu i jego aktywnego metabolitu. Początkowa ekspozycja (0,5 i 1 godzina po podaniu dawki) przy podawaniu rozdrobnionych i zmieszanych z wodą tabletek tikagrelonu była wyższa niż przy podawaniu całych tabletek, a następnie (2–48 godzin) profil stężenia był zazwyczaj taki sam.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie równowagi tikagrelonu wynosi 87,5 l. Tikagrelon i jego aktywny metabolit silnie wiążą się z białkami osocza krwi człowieka (> 99,0 %).

Biotransformacja

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagrelonu i tworzenie aktywnego metabolitu, a ich interakcja z innymi substratami CYP3A waha się od aktywacji do hamowania.

Głównym metabolitem tikagrelonu jest AR-C124910XX, również aktywny, co potwierdza wiązanie in vitro z płytkowymi receptorami ADP P2Y12. Ekspozycja systemowa na aktywny metabolit wynosi około 30–40 % ekspozycji systemowej na tikagrelon.

Wydalanie

Główną drogą wydalania tikagrelonu jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu tikagrelonu znakowanego izotopem promieniotwórczym średni poziom wydalonej aktywności promieniotwórczej wynosił około 84 % (57,8 % w kale i 26,5 % w moczu). Zawartość tikagrelonu i aktywnego metabolitu w moczu wynosiła mniej niż 1 % dawki. Główną drogą wydalania aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej sekrecja żółciowa. Średni t1/2 tikagrelonu wynosił około 7 godzin, aktywnego metabolitu — 8,5 godziny.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci starsi. Według danych populacyjnej analizy farmakokinetycznej u pacjentów starszych (≥ 75 lat) z OZW obserwowano wyższe wartości ekspozycji na tikagrelon (około o 25 % zarówno dla Cmax, jak i AUC) i aktywnego metabolitu niż u młodszych pacjentów. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne (zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Dane dotyczące stosowania tikagrelonu u dzieci z anemią sierpowatą są ograniczone (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakodynamika”).

W badaniu „HESTIA 3” pacjenci w wieku od 2 do 18 lat o masie ciała od ≥ 12 do ≤ 24 kg, od > 24 do ≤ 48 kg oraz > 48 kg otrzymywali tikagrelon w postaci dziecięcych tabletek do ssania 15 mg w dawkach odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy dziennie. Według wyników analizy farmakokinetycznej, w tej populacji średnia wartość AUC tikagrelonu wahała się w granicach od 1095 ng⁎godz/ml do 1458 ng⁎godz/ml, a średnia wartość Cmax — od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie równowagi.

Płeć. U kobiet obserwowano wyższą ekspozycję na tikagrelon i aktywny metabolit niż u mężczyzn. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

Zaburzenia funkcji nerek. Ekspozycja na tikagrelon była około o 20 % niższa, a ekspozycja na aktywny metabolit — około o 17 % wyższa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) niż u pacjentów z normalną funkcją nerek.

U pacjentów z terminalnym stadium niewydolności nerek poddawanych hemodializie wartości AUC i Cmax tikagrelonu 90 mg po podaniu leku w dniu, w którym nie przeprowadzano hemodializy, były odpowiednio o 38 % i 51 % wyższe w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Podobny wzrost ekspozycji obserwowano po podaniu tikagrelonu bezpośrednio przed dializą (49 % i 61 % odpowiednio), co wskazuje, że tikagrelon nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy. Ekspozycja aktywnego metabolitu wzrastała w mniejszym stopniu (AUC — 13–14 %, Cmax — 17–36 %). Inhibicja agregacji płytek (IAP) przez tikagrelon nie zależała od dializy u pacjentów z terminalnym stadium choroby nerek i była podobna do tej u pacjentów z normalną funkcją nerek (zob. sekcję „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. Cmax i AUC tikagrelonu były odpowiednio o 12 % i 23 % wyższe u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego stopnia w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników, jednak efekt PZT tikagrelonu był podobny w obu grupach. Korekta dawkowania u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego stopnia nie jest wymagana. Stosowanie tikagrelonu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie było badane; brak informacji o farmakokinetyce u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby średniego stopnia. U pacjentów z umiarkowanym lub znacznym podwyższeniem jednego lub kilku laboratoryjnych wskaźników funkcji wątroby na poziomie wyjściowym, stężenia plazmowe tikagrelonu były średnio podobne lub nieco wyższe w porównaniu z pacjentami bez odchyleń na poziomie wyjściowym. Korekta dawkowania u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby średniego stopnia nie jest wymagana (zob. sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pochodzenie etniczne. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność była o 39 % wyższa niż u pacjentów rasy europejskiej. U pacjentów rasy negroidalnej biodostępność tikagrelonu była o 18 % niższa niż u pacjentów rasy europejskiej. W trakcie badania farmakologii klinicznej ekspozycja (Cmax i AUC) tikagrelonu u Japończyków była o około 40 % (o 20 % po skorygowaniu masy ciała) wyższa niż u przedstawicieli rasy europejskiej. Ekspozycja leku u pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego była podobna do tej u pacjentów rasy europejskiej.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania. Stosowanie leku Kagrol w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z:

• ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub
• zawałem mięśnia serca (ZM) w wywiadzie i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Aktywna patologiczna krwawica.

Wewnątrzczaszkowe krwawienie w wywiadzie (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klotrimazolem, klarotromycyną, nefazodonem, rytonawirem i atazanawirem) jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do istotnego wzrostu ekspozycji na tikagrelor (patrz punkt „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji

Tikagrelor jest inhibitorem białka oporności nowotworu piersi (BCRP). Tikagrelor jest głównie substytutem CYP3A4 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor jest również substytutem P-glikoproteiny (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp oraz może zwiększać ekspozycję na substuty P-gp.

Wpływ leków i innych środków na tikagrelor

Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie ketokonazolu i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,4 i 7,3-krotnie. Cmax i AUC aktywnego metabolitu zmniejszyły się odpowiednio o 89 % i 56 %. Oczekuje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarotromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir) będą wywierać podobny wpływ, a zatem jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”).
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie dyltiazemu z tikagrelorem prowadziło do wzrostu Cmax tikagreloru o 69 % i AUC 2,7-krotnie, oraz do zmniejszenia Cmax aktywnego metabolitu o 38 %, przy niezmienionej AUC. Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenia dyltiazemu w osoczu. Oczekuje się, że inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i fluconazol) będą wywierać podobny wpływ, a zatem mogą być stosowane jednoczesnie z tikagrelorem.
• Po codziennym spożyciu dużych ilości soku grejpfrutowego (3×200 ml) zaobserwowano podwojenie ekspozycji na tikagrelor. Nie oczekuje się, że taki wzrost ekspozycji będzie miał znaczenie kliniczne u większości pacjentów.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem prowadziło do zmniejszenia Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73 % i 86 %. Cmax aktywnego metabolitu pozostawało niezmienione, natomiast AUC zmniejszyło się o 46 %. Oczekuje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również będą prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji i skuteczności tikagreloru, a zatem nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A4)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,3 i 2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny AUC aktywnego metabolitu wzrastała o 32 %, natomiast Cmax zmniejszała się o 15 %.

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami czynnymi, które są również silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamilem, chinidyną), które mogą powodować wzrost ekspozycji na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, należy stosować te leki jednoczesnie z zachowaniem ostrożności.

Inne

Badania klinicznej farmakologicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego aktywnego metabolitu, ani na agregację płytek indukowaną ADP w porównaniu z monoterapią tikagrelorem. W przypadku wskazań klinicznych leki wpływające na hemostazę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z tikagrelorem.

U pacjentów z OZW, którzy otrzymywali morfinę, zaobserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji doustnych inhibitorów P2Y12, w tym tikagreloru i jego aktywnych metabolitów (zmniejszenie wpływu tikagreloru o 35 %). Ta interakcja może być związana ze zmniejszoną motoryką przewodu pokarmowego (PPK) i dotyczyć innych środków opioidowych. Znaczenie kliniczne tej interakcji jest nieznane, ale dane wskazują na możliwą redukcję skuteczności tikagreloru u pacjentów, którzy otrzymują tikagrelor i morfinę jednocześnie. U pacjentów z OZW, u których nie można odroczyć stosowania morfiny, a szybkie hamowanie P2Y12 jest kluczowe, można rozważyć zastosowanie inhibitora P2Y12 do podania dożylnego.

Wpływ tikagreloru na inne leki

Leki metabolizowane przez CYP3A4

• Symwatyna: jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastyną zwiększało Cmax symwastyny o 81 % i AUC o 56 %, a także zwiększało Cmax kwasu symwastynowego o 64 % i AUC o 52 % (w pojedynczych przypadkach zaobserwowano wzrost 2–3-krotny). Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastyną w dawkach przekraczających 40 mg dziennie może powodować działania niepożądane symwastyny, co należy wziąć pod uwagę w kontekście oczekiwanej korzyści. Nie zaobserwowano wpływu symwastyny na stężenia tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może wywierać podobny wpływ na lowastynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastyną lub lowastyną w dawkach przekraczających 40 mg.
• Atorwatyna: jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru zwiększało Cmax kwasu atorwastatynowego o 23 % i AUC o 36 %. Podobny wzrost AUC i Cmax zaobserwowano we wszystkich metabolitach kwasu atorwastatynowego. Wzrost ten nie jest uważany za klinicznie istotny.
• Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. Uczestnicy badania PLATO, którzy otrzymywali tikagrelor, przyjmowali różne statyny, a u 93 % takich pacjentów nie zaobserwowano żadnych problemów z bezpieczeństwem stosowania statyn.

Tikagrelor jest słabym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z substytutami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cizaprydem lub alkaloidami szalwii lekarskiej), ponieważ tikagrelor może zwiększać ekspozycję na te leki.

Substraty P-gp (w tym digoksyna i cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększało Cmax digoksyny o 75 % i AUC o 28 %. Średnie stężenia minimalne digoksyny wzrastały o około 30 % przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru, a w niektórych przypadkach zaobserwowano maksymalny wzrost dwukrotny. W obecności digoksyny Cmax i AUC tikagreloru i jego aktywnego metabolitu pozostawały niezmienione. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania leków zależnych od P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak digoksyna, z tikagrelorem zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny i/lub laboratoryjny.

Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenie cyklosporyny we krwi. Wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp nie był badany.

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z tolbutamidem nie zmieniało stężeń obu leków w osoczu, co wskazuje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9, a zatem mało prawdopodobne jest, że będzie wpływać na metabolizm pośredniczony przez CYP2C9 leków takich jak warfaryna i tolbutamid.

Rozuwastatyna (substrat BCRP)

Wykazano, że tikagrelor zwiększa stężenie rozuwastatyny, co z kolei może prowadzić do zwiększenia ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy. Przy stosowaniu rozuwastatyny należy rozważyć korzyści wynikające z zapobiegania poważnym niekorzystnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym w porównaniu z ryzykami związanymi ze zwiększeniem stężenia rozuwastatyny w osoczu.

Środki antykoncepcyjne doustne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelą i etynilostradiolem zwiększało ekspozycję na etynilostradiol o około 20 %, ale nie zmieniało farmakokinetyki lewonorgestrelu. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność środka antykoncepcyjnego doustnego przy jednoczesnym stosowaniu lewonorgestrelu i etynilostradiolu z tikagrelorem.

Leki mogące powodować bradykardię

Ponieważ obserwowano przypadki przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej i bradykardii, należy stosować tikagrelor z ostrożnością jednoczesnie z lekami mogących powodować bradykardię (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych (DN) po jednoczesnym stosowaniu jednego lub kilku leków mogących powodować bradykardię (np. 96 % pacjentów otrzymywało jednocześnie leki beta-blokujące, 33 % – blokery kanałów wapniowych dyltiazem i werapamil, 4 % – digoksynę).

Inna terapia towarzysząca

W trakcie badań klinicznych tikagrelor był często stosowany razem z ASA, inhibitorami pompy protonowej (IPP), statynami, beta-blokerami, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEC) i blokerami receptorów angiotensyny (BRA) przez dłuższy czas, zgodnie z potrzebami stanu towarzyszącego pacjentów, a także z heparyną, heparyną o niskiej masie cząsteczkowej i dożylnym podawaniem inhibitorów GpIIb/IIIa przez krótki okres (patrz punkt „Farmakodynamika”). Nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych niepożądanych interakcji z tymi lekami.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na czas częściowego tromboplastynowego aktywowanego (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani wyniki oznaczenia ilościowego czynnika Xa. Jednak z uwagi na możliwe interakcje farmakodynamiczne należy stosować tikagrelor z ostrożnością jednoczesnie z lekami mogące wpływać na hemostazę.

Ze względu na doniesienia o patologicznych krwawieniach skórnych podczas stosowania selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) (np. paroksetyny, sertaliny i cytalopramu) zaleca się stosowanie SSRI z tikagrelorem z ostrożnością, ponieważ zwiększa to ryzyko krwawienia.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania

Ryzyko krwawienia

Tikagrelor należy stosować ostrożnie u pacjentów z znanym zwiększonym ryzykiem krwawienia, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z leczenia tym lekiem w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym (patrz punkty „Efekty niepożądane” i „Farmakodynamika”). W przypadku istnienia wskazań klinicznych tikagrelor należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów:

• pacjentów z predyspozycją do krwawienia (np. z powodu niedawnych urazów lub zabiegów chirurgicznych, zaburzeń krzepnięcia krwi, aktywnego lub niedawno przebitego krwawienia z przewodu pokarmowego) lub z zwiększonym ryzykiem urazów. Tikagrelor jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnym patologicznym krwawieniem, z wywiadem krwawienia z przewodu pokarmowego oraz u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz punkt „Przeciwwskazania”);
• pacjentów, którzy jednocześnie (w ciągu 24 godzin po podaniu tikagreloru) stosują leki mogące zwiększać ryzyko krwawienia (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, doustne leki przeciwkrzepliwe i/lub leki fibrynolityczne).

W dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych TICO i TWILIGHT, w których uczestniczyli pacjenci z ACS, którzy przeszli przezskórne wewnątrz tętnicze leczenie (PCI) z implantacją stentu pokrytego lekiem, przerwanie stosowania ASA po 3 miesiącach i kontynuowanie terapii wyłącznie tikagrelorem przez 9 lub 12 miesięcy odpowiednio zmniejszyło ryzyko krwawienia. W tym czasie nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z kontynuacją podwójnej terapii przeciwpłytkowej (tikagrelor + ASA). Decyzję o przerwaniu stosowania ASA po 3 miesiącach i kontynuacji terapii przeciwpłytkowej wyłącznie tikagrelorem przez 9 miesięcy u pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia należy podejmować na podstawie oceny klinicznej, biorąc pod uwagę ryzyko krwawienia i ryzyko zdarzeń trombotycznych (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”).

Przetaczanie masy płytek nie wyeliminowało działania przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych ochotników i prawdopodobnie nie będzie skuteczne w leczeniu pacjentów z krwawieniem. Ponieważ jednoczesne stosowanie tikagreloru z desmopresyną nie prowadziło do skrócenia czasu krwawienia mierzonego metodą szablonu, mało prawdopodobne jest, że desmopresyna będzie skuteczna w leczeniu klinicznego krwawienia (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie leków antyfibrynolitycznych (kwasu aminokapronowego lub kwasu traneksamowego) i/lub rekombinowanego czynnika VIIa może poprawić hemostazę. Stosowanie tikagreloru można wznowić po ustaleniu i skontrolowaniu przyczyny krwawienia.

Zabiegi chirurgiczne

Pacjentom należy zalecić informowanie lekarzy i dentystów o przyjmowaniu tikagreloru przed planowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego i przed zastosowaniem jakiegokolwiek nowego leku.

W badaniu PLATO u pacjentów poddawanych CABG, w grupie tikagreloru zaobserwowano więcej przypadków krwawienia niż w grupie klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane dzień przed operacją, natomiast duże krwawienia występowały z taką samą częstością jak w grupie klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane co najmniej 2 dni przed zabiegiem operacyjnym (patrz punkt „Efekty niepożądane”). Jeżeli pacjent wymaga planowanego zabiegu chirurgicznego, a działanie przeciwpłytkowe jest niepożądane, stosowanie tikagreloru należy przerwać 5 dni przed operacją (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Pacjenci, którzy przebyli udar niedokrwienny

Pacjentów z ACS, którzy przebyli udar niedokrwienny, można leczyć tikagrelorem do 12 miesięcy (badanie PLATO).

W badaniu PEGASUS nie włączano pacjentów z wywiadem zawału mięśnia sercowego, którzy przebyli udar niedokrwienny. Z tego powodu, ze względu na brak danych, nie zaleca się leczenia dłuższego niż rok u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby

Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” i „Przeciwwskazania”). Doświadczenie stosowania tikagreloru u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczone, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z ryzykiem bradykardii

W wynikach monitorowania EKG metodą Holtera stwierdzono zwiększoną częstość epizodów przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjentów z zwiększonym ryzykiem bradykardii (np. bez stymulatora serca z zespołem słabości zatoku, blokadą przedsionkowo-komorową II lub III stopnia lub z synkopą spowodowaną bradykardią) nie włączano do głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru. Z tego powodu, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, tikagrelor należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lekami mogącymi powodować bradykardię wymaga ostrożności. Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych reakcji niepożądanych (RN) po jednoczesnym stosowaniu jednego lub kilku leków mogących powodować bradykardię (np. 96% pacjentów przyjmowało leki beta-blokujące, 33% — blokery kanałów wapniowych diltiazem i werapamil oraz 4% — doustny digoksynę) (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podczas dodatkowego badania Holtera w ramach badania PLATO epizody asystolii komorowej trwającej ≥ 3 sekundy w ostrym okresie ACS występowały częściej przy stosowaniu tikagreloru niż klopidogrelu. Zwiększenie częstości epizodów asystolii komorowej wykrytych metodą monitorowania Holtera przy stosowaniu tikagreloru było bardziej wyrażone u pacjentów z CHSS niż w ogólnej populacji badania w ostrym okresie ACS, ale różnica ta nie występowała już po jednym miesiącu leczenia tikagrelorem ani w porównaniu z klopidogrelem. Nie zaobserwowano niepożądanych klinicznych następstw związanych z tą rozbieżnością (w szczególności synkop lub potrzeby wszczepienia stymulatora serca) u tej populacji pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”).

W okresie pozarejestracyjnym u pacjentów przyjmujących tikagrelor obserwowano przypadki bradyarytmii i blokady przedsionkowo-komorowej (patrz punkt „Efekty niepożądane”), głównie u pacjentów z ACS, u których niedokrwienie serca i stosowanie leków współistniejących obniżających częstość skurczów serca lub wpływających na przewodnictwo serca mogły być czynnikami zwiększającymi ryzyko. Przed korektą leczenia należy ocenić stan kliniczny pacjenta i stosowane leki współistniejące jako potencjalne przyczyny.

Duszność

U pacjentów przyjmujących tikagrelor obserwowano duszność. Duszność była zazwyczaj łagodna lub umiarkowana i często ustępowała bez potrzeby przerwania leczenia. U pacjentów z astmą oskrzelową (AO) / przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) bezwzględne ryzyko rozwoju duszności przy stosowaniu tikagreloru może być zwiększone. Tikagrelor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem AO i/lub POChP. Mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Jeżeli pacjent zgłasza pojawienie się, przedłużenie lub nasilenie duszności, należy przeprowadzić kompletny przegląd i, w przypadku nietolerancji leku, przerwać leczenie tikagrelorem. Szczegóły patrz w punkcie „Efekty niepożądane”.

Bezdech centralny podczas snu

W okresie pozarejestracyjnym zgłaszano przypadki bezdechu centralnego podczas snu, w tym oddechów typu Cheyne’a-Stokesa, u pacjentów przyjmujących tikagrelor. Jeżeli podejrzewa się bezdech centralny podczas snu, należy rozważyć możliwość dalszego badania klinicznego.

Zwiększenie poziomu kreatyniny

Podczas leczenia tikagrelorem może dochodzić do wzrostu poziomu kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Należy sprawdzać funkcję nerek zgodnie ze standardami praktyki medycznej. U pacjentów z ACS zaleca się również sprawdzenie funkcji nerek miesiąc po rozpoczęciu leczenia tikagrelorem, zwracając szczególną uwagę na pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z umiarkowanym/ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz tych, którzy jednocześnie stosują leki IBP.

Zwiększenie poziomu kwasu moczowego

Podczas leczenia tikagrelorem może wystąpić hiperurykemia (patrz punkt „Efekty niepożądane”). Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z hiperurikemią lub z wywiadem artretyzmu podagrycznego. Stosowanie tikagreloru u pacjentów z nefropatią kwasu moczowego nie jest zalecane.

Zapalne zakrzepowe zakrzepiowe purpura (TTP)

Podczas stosowania tikagreloru bardzo rzadko zgłaszano przypadki zapalnej zakrzepiowej purpury (TTP), charakteryzującej się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną, objawami neurologicznymi, zaburzeniami funkcji nerek lub gorączką. TTP to stan potencjalnie śmiertelny, wymagający natychmiastowego leczenia z użyciem plazmaferezy.

Wpływ na wyniki analizy funkcji płytek krwi w diagnostyce trombocytopenii indukowanej heparyną

W teście aktywacji płytek krwi indukowanej heparyną (HITA), stosowanym do diagnozowania trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT), przeciwciała do kompleksu czynnik płytkowy 4 / heparyna w surowicy krwi pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny.

U pacjentów przyjmujących tikagrelor obserwowano fałszywie negatywne wyniki analizy funkcji płytek krwi (w tym test HITA) w diagnostyce HIT. Jest to spowodowane hamowaniem przez tikagrelor receptorów P2Y12 płytek krwi zdrowego dawcy w teście surowicy/plazmy pacjenta. Do interpretacji wyników analizy funkcji płytek krwi w diagnostyce HIT potrzebna jest informacja o jednoczesnym leczeniu tikagrelorem.

U pacjentów, u których rozwinęła się HIT, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno stan prokoagulacyjny HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym leczeniu lekami przeciwkrzepliwymi i tikagrelorem.

Inne

Ze względu na zależność między dawką podtrzymującą ASA a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem, zaobserwowaną w badaniu PLATO, jednoczesne stosowanie tikagreloru i wysokich dawek podtrzymujących ASA (> 300 mg) nie jest zalecane (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Przedwczesne przerwanie leczenia

Przedwczesne przerwanie stosowania jakiegokolwiek leku przeciwpłytkowego, w tym leku Kagrol, zwiększa ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu z powodu podstawowej choroby pacjenta. Dlatego należy unikać przedwczesnego przerwania leczenia.

Zawartość sodu

Lek Kagrol zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych, aby uniknąć ciąży podczas leczenia tikagrelorem.

Ciąża

Brak danych lub są one ograniczone dotyczące stosowania tikagreloru u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną. Tikagrelor nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Dane z badań farmakodynamiki/toxikologii na zwierzętach wskazują, że tikagrelor i jego aktywny metabolit wydzielają się w mleku matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu/odrzuceniu leczenia tikagrelorem należy podejmować, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści terapii dla kobiety.

Funkcja rozrodcza

Tikagrelor nie wpływał na płodność samców i samic zwierząt.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów

Tikagrelor nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność do kierowania pojazdami i pracy z innymi mechanizmami. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji podczas leczenia tikagrelorem. Dlatego pacjentom, u których pojawiają się te objawy, należy zachować ostrożność podczas kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Dawka

Pacjentom przyjmującym lek Kagrol należy również codziennie przyjmować kwas acetylosalicylowy (ASA) w dawce utrzymania 75–150 mg, o ile nie ma na to szczególnych przeciwwskazań.

Ostry zespół wieńcowy

Stosowanie leku Kagrol należy rozpocząć od pojedynczej dawki ładującej 180 mg (dwie tabletki po 90 mg), a następnie kontynuować podawanie po 90 mg dwa razy dziennie. Zalecany okres stosowania leku Kagrol w dawce 90 mg u pacjentów z OZW wynosi 12 miesięcy, o ile nie ma klinicznych wskazań do wcześniejszego zakończenia leczenia (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przestanie przyjmowania ASA można rozważyć po 3 miesiącach u pacjentów z OZW, którzy przeszli zabieg przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) i mają zwiększony ryzyko krwawienia. W takim przypadku tikagrelor jako jedyną terapię przeciwpłytkową należy kontynuować przez 9 miesięcy (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Przebyte zawał serca

Zalecaną dawką leku Kagrol u pacjentów z przebytym zawałem serca (ZS) co najmniej rok wcześniej i z wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń zaterotrombotycznych, wymagających długotrwałego leczenia, jest 60 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Farmakodynamika”). U pacjentów z OZW i wysokim ryzykiem zdarzeń zaterotrombotycznych leczenie można rozpocząć bez przerwy – jako kontynuację terapii po pierwotnym leczeniu lekiem Kagrol 90 mg lub innym inhibitorem receptorów adenozynodifosfatu (ADP), trwającym przez rok. Leczenie można również rozpocząć w okresie do 2 lat po przebytym ZS lub w ciągu jednego roku od zakończenia poprzedniego cyklu leczenia inhibitorem receptora ADP. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tikagreloru w kontynuacji leczenia ponad 3 lata są ograniczone.

W razie potrzeby przejścia z innego leku na lek Kagrol pierwszą dawkę leku Kagrol należy przyjąć 24 godziny po podaniu ostatniej dawki innego leku przeciwpłytkowego.

Pominięcie dawki

Należy również unikać pomijania dawek leku. Jeśli pacjent pominie przyjęcie dawki leku Kagrol, powinien przyjąć tylko jedną tabletkę (następną dawkę) w zaplanowanym czasie.

Grupy pacjentów szczególne

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie należy stosować (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Zaburzenia funkcji nerek

Korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie należy stosować (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Stosowanie tikagreloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie było badane, dlatego stosowanie leku u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Informacje dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone. Korekty dawki nie zaleca się, jednak tikagrelor należy stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne wskazania stosowania” i „Farmakokinetyka”). Korekty dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy stosować (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Lek Kagrol stosuje się doustnie. Można go przyjmować niezależnie od posiłku.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletki w całości, można ją rozdrobnić na proszek, zmieszać z połową szklanki wody i od razu wypić. Następnie szklankę należy przepłukać, używając kolejnej połowy szklanki wody, i wypić zawartość szklanki.

Mieszankę można również podawać przez sondę nosowożołądkową (SN8 lub większą). Ważne jest, aby po podaniu mieszaniny przepłukać sondę nosowożołądkową wodą.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Brak danych dotyczących stosowania tikagreloru u dzieci z anemią sierpowatą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie

Tikagrelor jest dobrze tolerowany w pojedynczych dawkach do 900 mg. Toksyczność przewodu pokarmowego była dawką ograniczającą w badaniu z rosnącymi pojedynczymi dawkami. Innymi klinicznie istotnymi niepożądanych reakcjach (NP), które mogą wystąpić w przypadku przedawkowania, są duszność oraz epizody asystolii komorowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne niepożądane reakcje (NP), dlatego należy rozważyć możliwość monitorowania EKG.

Dotychczas nie znaleziono antidotum na tikagrelor; tikagrelor nie jest usuwany za pomocą dializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodnie z obowiązującymi standardami praktyki medycznej. Oczekiwanym skutkiem nadmiernego dawkowania tikagreloru jest przedłużenie czasu trwania ryzyka krwawienia z powodu hamowania płytek krwi. Przetaszczenie masy płytkowej małoprawdopodobne, że będzie skuteczną metodą leczenia pacjentów z krwawieniem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). W przypadku wystąpienia krwawienia należy podjąć inne odpowiednie działania wspierające.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa tikagreloru oceniano podczas dwóch dużych badań klinicznych fazy III (badanie PLATO i PEGASUS), w których wzięło udział ponad 39 000 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu PLATO częstość przedwczesnego przerwania leczenia z powodu niepożądanych reakcji (NR) była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do pacjentów leczonych klopidogrelem (7,4% vs 5,4%). W badaniu PEGASUS częstość przedwczesnego przerwania leczenia z powodu NR była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do pacjentów leczonych tylko ASA (16,1% przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg z ASA vs 8,5% przy stosowaniu samej tylko ASA). Najczęstszymi NR u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienia i duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Poniżej wymienione NR wykryto podczas badań klinicznych lub zostały zgłoszone podczas stosowania tikagreloru po wprowadzeniu na rynek (tabela 3).

Niepożądane reakcje zostały wymienione według klas układów narządów zgodnie z MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). W ramach każdej klasy układów narządów NR są uporządkowane według częstości występowania. Częstość NR określono według następujących kryteriów: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadkie (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadkie (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3. Niepożądane reakcje według częstości i klas układów narządów

a Na przykład krwawienie z złośliwego nowotworu pęcherza moczowego, żołądka, jelita grubego.

b Na przykład zwiększona skłonność do powstawania siniaków, samoistne krwiaki, diateza krwotoczna.

c Obserwowano w okresie pogwarancyjnym.

d Częstość ustalono na podstawie danych laboratoryjnych (podwyższenie stężenia kwasu moczowego powyżej górnej granicy normy w porównaniu z wartością wyjściową, która była poniżej lub w normie; podwyższenie stężenia kreatyniny o > 50% w porównaniu z wartością wyjściową) i nie odzwierciedla częstości zgłoszeń działań niepożądanych.

e Na przykład krwawienie do spojówki, siatkówki, krwotok wewnątrzgałkowy.

f Na przykład krwawienie z nosa, krwawe odkrztuszanie.

g Na przykład krwawienie z dziąseł, krwawienie z odbytu, krwawienie z owrzodzenia żołądka.

h Na przykład siniaki, krwawienie do skóry, plamki krwotoczne.

i Na przykład krwawienie do stawu, krwawienie do mięśnia.

j Na przykład krwiomocz, krwotoczny zapalenie pęcherza.

k Na przykład krwawienie pochwy, krwawienie w nasieniu, krwawienie pomenopauzalne.

l Na przykład siniaki, krwiaki pourazowe, krwawienia pourazowe.

m tj. samoistne, związane z procedurą lub pourazowe krwotoki śródczaszkowe.

Opis wybranych działań niepożądanych

Krwawienia

Przypadki krwawień w badaniu PLATO

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień – ocena metodą Kaplana-Meiera w ciągu 12 miesięcy (PLATO)

Określenie rodzaju krwawień:

Duże krwawienia zagrażające życiu: klinicznie ujawnione z obniżeniem poziomu hemoglobiny >50 g/l lub przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej lub śmiertelne, lub wewnątrzczaszkowe, lub wewnątrzsercowe z tamponadą serca, lub z wstrząsem hipowolemicznym lub ciężką hipotensją tętniczą wymagającą stosowania leków wazopresyjnych lub interwencji chirurgicznych.

Inne duże krwawienia: klinicznie ujawnione, z obniżeniem poziomu hemoglobiny o 30–50 g/l lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej lub prowadzące do trwałej utraty sprawności.

Małe krwawienia: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

Duże krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie ujawnione, z obniżeniem poziomu hemoglobiny >50 g/l lub krwawieniem wewnątrzczaszkowym (KWC).

Małe krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie ujawnione z obniżeniem poziomu hemoglobiny o 30–50 g/l.

*p – wartość obliczona za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyka Coxa, dla grupy leczenia jako wyłączny wskaźnik badawczy.

Tycagrelor i klopidogrel nie różniły się częstością dużych śmiertelnych/ zagrażających życiu krwawień według kryteriów PLATO, ogólną liczbą dużych krwawień według kryteriów PLATO, częstością dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI. Jednak częstość łączoną dużych i małych krwawień według kryteriów PLATO była wyższa w grupie tycagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu. Kilku pacjentów w badaniu PLATO doznało śmiertelnych krwawień: 20 (0,2 %) w grupie tycagreloru i 23 (0,3 %) w grupie klopidogrelu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Wiek, płeć, masa ciała, przynależność rasową pacjenta, region geograficzny zamieszkania, stany współistniejące, leczenie współbieżne oraz wywiad medyczny, w tym przebyte udary lub TIA, nie były czynnikami prognostycznymi dla ogólnej częstości krwawień lub częstości dużych krwawień w badaniu PLATO, niezwiązanych z procedurami. W związku z tym żadna grupa nie została zdefiniowana jako grupa z podwyższonym ryzykiem krwawienia jakiegokolwiek rodzaju.

Krwawienia związane z operacją LIMA: w badaniu PLATO 42 % spośród 1 584 pacjentów (12 % kohorty), którzy przeszli operację aortokoronarnego by-passu (LIMA), doznało dużego śmiertelnego/ zagrażającego życiu krwawienia według kryteriów badania PLATO, bez istotnej różnicy statystycznej między grupami terapeutycznymi. U 6 pacjentów w każdej grupie leczenia wystąpiło śmiertelne krwawienie związane z operacją LIMA (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Krwawienia niezwiązane z operacją LIMA oraz krwawienia niezwiązane z procedurami: tycagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem częstości niezwiązanych z operacją LIMA śmiertelnych/ zagrażających życiu dużych krwawień według kryteriów badania PLATO, ale ogólna częstość dużych krwawień według kryteriów PLATO, częstość dużych krwawień według kryteriów TIMI oraz ogólna częstość dużych i małych krwawień według kryteriów TIMI były wyższe w grupie leczenia tycagrelorem. Podobnie, po wykluczeniu wszystkich krwawień związanych z procedurami, ich częstość była wyższa w grupie tycagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu (tabela 5). Przerywanie leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z procedurami następowało częściej w grupie leczenia tycagrelorem (2,9 %), niż klopidogrelem (1,2 %; p < 0,001).

Krwawienie wewnątrzczaszkowe (KWC): przy stosowaniu tycagreloru wystąpiło więcej KWC niezwiązanych z procedurami (n = 27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3 %), niż przy stosowaniu klopidogrelu (n = 14 krwawień, 0,2 %), z których 11 krwawień w grupie tycagreloru i 1 krwawienie w grupie klopidogrelu było śmiertelnych. Różnicy w ogólnej częstości śmiertelnych krwawień nie stwierdzono.

Przypadki krwawień w badaniu PEGASUS

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PEGASUS przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień — ocena metodą Kaplana-Meiera po 36 miesiącach (PEGASUS)

Określenie rodzaju krwawienia:

Krwawienia duże według kryteriów TIMI: krwawienia śmiertelne lub dowolny rodzaj krwawienia wewnątrzczaszkowego (KWC), lub krwawienia towarzyszone objawami klinicznymi związane ze spadkiem stężenia hemoglobiny (Hb) ≥ 50 g/l; lub, jeśli wartości Hb są niedostępne, ze spadkiem hematokrytu (Ht) o 15 %.

Krwawienia śmiertelne: przypadki krwawienia bezpośrednio prowadzące do śmierci w ciągu 7 dni.

KWC: krwawienie wewnątrzczaszkowe.

Inne krwawienia duże według kryteriów TIMI: niezwiązane z KWC nieśmiertelne krwawienia duże według kryteriów TIM