Кагрол

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАГРОЛ (KAGROL)

Состав:

действующее вещество: тикагрелор (ticagrelor);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 60 мг или 90 мг тикагрелора;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), кальция гидрофосфат дигидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежжелатинизированный (кукурузный), тальк (E553b), натрия стеарилфумарат;

пленочная оболочка для таблеток 60 мг: спирт поливиниловый (E 1203), тальк (E553b), диоксид титана (E171), глицерол моно- и каприлокапрат, натрия лаурилсульфат, оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172);

пленочная оболочка для таблеток 90 мг: спирт поливиниловый (E 1203), тальк (E553b), диоксид титана (E171), глицерол моно- и каприлокапрат, натрия лаурилсульфат, оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 60 мг: круглые, двояковыпуклые, розовые таблетки с маркировкой 60 на одной стороне и без обозначений на другой стороне;

таблетки 90 мг: круглые, двояковыпуклые, жёлтые таблетки с маркировкой 90 на одной стороне и без обозначений на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботическое средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Активное вещество лекарственного средства Кагрол тикагрелор относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП). Это пероральный селективный антагонист рецепторов P2Y12 прямого действия, который обратимо связывается, предотвращая активацию и агрегацию тромбоцитов, опосредованную аденозиндифосфатом (АДФ). Тикагрелор не препятствует связыванию АДФ, однако, будучи связанным с рецептором P2Y12, мешает АДФ-индуцированной передаче сигнала. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических событий при атеросклерозе, подавление функции тромбоцитов, как было показано, уменьшает риск сердечно-сосудистых (СС) событий, включая инфаркт миокарда (ИМ), инсульт или смерть.

Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, ингибируя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).

Тикагрелор усиливает такие опосредованные аденозином эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (что определяется по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС), головную боль, подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими исходами (например, заболеваемость, смертность) четко не установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия. У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявлялся быстро, о чем свидетельствовал средний показатель подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) тикагрелором через 0,5 часа после приема нагрузочной дозы 180 мг на уровне около 41 %. Максимальный эффект ПАТ на уровне 89 % достигался через 2–4 часа после приема дозы и сохранялся в течение 2–8 часов. У 90 % пациентов конечный показатель ПАТ через 2 часа после приема дозы составлял > 70 %.

Окончание действия. Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, принимающих тикагрелор, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрель, при прекращении терапии менее чем за 96 часов до процедуры.

Переход с одного лекарственного средства на другое. Переход с приема клопидогреля в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг дважды в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрель приводит к абсолютному снижению ПАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без перерыва антиагрегантного эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические данные эффективности и безопасности применения тикагрелора были получены в двух исследованиях III фазы:

исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — подавление тромбоцитов и исходы у пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при их применении в комбинации с АСК и другой стандартной терапией;

исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечение только АСК.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO участвовали 18 624 пациента с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) за последние 24 часа, которые лечились медикаментозно или с помощью чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или АКШ.

Клиническая эффективность. На фоне ежедневного приема АСК применение тикагрелора 90 мг дважды в сутки было более эффективным, чем клопидогреля 75 мг в сутки, в предотвращении первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включающей СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счет снижения показателей СС смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (при ЧКВ — возможно 600 мг) или 180 мг тикагрелора.

Эффект достигался быстро, с абсолютным снижением риска (АСР) на 0,6 % и относительным снижением риска (ОСР) на 12 % через 30 дней и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, при этом абсолютный риск снижался на 1,9 % в год, а относительный — на 16 %. Это свидетельствует о целесообразности лечения тикагрелором, который применяют в дозе 90 мг дважды в сутки в течение 12 месяцев (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение 54 пациентов с ОКС тикагрелором вместо клопидогреля позволило предотвратить 1 атеротромботическое событие; лечение тикагрелором 91 пациента позволило предотвратить 1 СС смерть (см. рисунок 1 и таблицу 1).

Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не зависела от массы тела, пола, наличия сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки (ТИА) или негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного на момент рандомизации (инвазивный или медикаментозный), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST.

Отношение рисков (ОР) достижения ПККТ свидетельствовало в пользу тикагрелора в различных странах мира, за исключением Северной Америки, представители которой составляли около 10 % от всей популяции исследования (p-значение = 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможной взаимосвязи с дозой АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось со снижением эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с тикагрелором должны составлять 75–150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

На рисунке 1 показана оценка риска первого появления любого события в комбинированной конечной точке эффективности.

Рис. 1. Анализ первичной клинической комбинированной конечной точки СС смерти, ИМ и инсульта (исследование PLATO)

Тикагрелор снижал частоту событий первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелем как в популяции НС / инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, так и в популяции инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (таблица 1). Таким образом, тикагрелор по 90 мг дважды в сутки в комбинации с низкими дозами АСК можно применять пациентам с ОКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST или инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), включая пациентов, получающих стандартную медикаментозную терапию, и тех, кому проводили чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или аортокоронарное шунтирование (АКШ).

Таблица 1. Анализ первичной и вторичных конечных точек эффективности (исследование PLATO)

aЗАР — снижение абсолютного риска;

ЗВР — снижение относительного риска. ЗВР = (1 – отношение рисков) × 100 %. Отрицательное значение ЗВР указывает на увеличение показателя относительного риска.

б За исключением бессимптомной формы ИМ.

в СРІ — серьёзная рецидивирующая ишемия;

РІ — рецидивирующая ишемия;

ТІА — транзиторная ишемическая атака;

АТЯ — артериальное тромботическое явление.

Общее количество случаев ИМ включает случаи бессимптомного ИМ; дата сообщения о случае установлена как дата возникновения события.

г Номинальный уровень значимости; все остальные формально статистически значимы по результатам заранее определённого многоуровневого тестирования.

Генетическое дополнительное исследование PLATO. Генотипирование 10 285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO подтвердило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора перед клопидогрелом в снижении частоты серьёзных СС событий существенно не зависели от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений в исследовании PLATO не отличалась в группах тикагрелора и клопидогрела независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота больших кровотечений, не связанных с АКШ, по определению исследования PLATO, была повышенной при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у пациентов без одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но схожей с таковой при применении клопидогрела у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелом не нивелируются случаями больших кровотечений (ЗАР — 1,4 %, ЗВР — 8 %, ВР 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ГКС.

Клиническая безопасность. Холтеровское дополнительное исследование. Для изучения возникновения желудочковой асистолии и других эпизодов аритмии в рамках исследования PLATO исследователи провели холтеровское мониторирование в подгруппе из почти 3000 пациентов, из которых примерно 2000 имели записи как в острой фазе ГКС, так и через один месяц. Основной изучаемой переменной была появление желудочковой асистолии ≥ 3 секунд. По данным холтеровского мониторинга, пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥ 3 секунд в острой фазе ГКС было больше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогрела: 6,0 % против 3,5 % и 2,2 % против 1,6 % соответственно через 1 месяц (см. раздел «Особенности применения»); в группе тикагрелора такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (9,2 % против 5,4 % у пациентов без ХСН в анамнезе; среди пациентов в группе клопидогрела — 4,0 % против 3,6 % соответственно), однако статистически значимой разницы между группами тикагрелора и клопидогрела через 1 месяц не отмечалось (2,0 % против 2,1 % среди пациентов, принимавших тикагрелор, с ХСН и без неё соответственно, и 3,8 % против 1,4 % в группе клопидогрела). Нежелательных клинических последствий (в частности, синкопе или необходимости установки кардиостимулятора), обусловленных таким расхождением, в данной популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 — рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное, международное многоцентровое исследование типа «случай — контроль» с участием 21 162 пациентов, проведённое с целью оценки профилактики атеротромботических событий с помощью тикагрелора, применяемого в двух дозах (90 мг дважды в сутки или 60 мг дважды в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг), по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза. Критерии включения в исследование: возраст ≥50 лет, ИМ в анамнезе (за 1–3 года до рандомизации) и хотя бы один из следующих факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (ПН) не в терминальной стадии.

Критериями исключения были запланированное применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушения свёртывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в предыдущие 6 месяцев или большое хирургическое вмешательство в предыдущие 30 дней.

Клиническая эффективность

Рис. 2. Анализ первичной клинической комбинированной конечной точки СС смерти, ИМ и инсульта (исследование PEGASUS)

Таблица 2. Анализ первичных и вторичных конечных точек эффективности (исследование PEGASUS)

Соотношение рисков и p-значение рассчитывали отдельно для тикагрелора и терапии только АСК с помощью модели пропорциональных рисков Кокса с группой лечения в качестве единственной объясняющей переменной.

Процентный показатель по методу Каплана — Меера рассчитан через 36 месяцев.

Примечание: количество первых случаев для компонентов СС смерть, ИМ и инсульт является фактическим количеством первых случаев для каждого компонента и не суммируется с числом случаев в комбинированной конечной точке.

(з) Указывает на статистическую значимость.

ДИ — доверительный интервал;

СС — сердечно-сосудистая;

СР — соотношение рисков;

КМ — метод Каплана — Меера;

ИМ — инфаркт миокарда;

N — количество пациентов.

Применение тикагрелора в дозах 60 мг дважды в сутки и 90 мг дважды в сутки в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) с устойчивым эффектом лечения на протяжении всего периода исследования: АР снижена на 16 % и АЗР на 1,27 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг и на 15 % и 1,19 % соответственно при применении тикагрелора в дозе 90 мг.

На фоне схожести профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности в отношении риска кровотечения и одышки. Поэтому только лекарственное средство Кагрол 60 мг дважды в сутки в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

По сравнению с монотерапией АСК тикагрелор 60 мг дважды в сутки значительно снижал частоту достижения ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт). Снижение частоты достижения ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (АР СС смерти на 17 %, АР ИМ на 16 % и АР инсульта на 25 %).

АР достижения комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (АР на 17 %) и с 361-го дня и далее (АР на 16 %) было практически одинаковым. Данные об эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества применения тикагрелора в дозе 60 мг дважды в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 года после перенесённого ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (не наблюдалось снижение частоты достижения ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и увеличивалась частота больших кровотечений) (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая безопасность. Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте >75 лет (42 %) по сравнению с пациентами младшего возраста (диапазон: 23–31 %) с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте > 75 лет.

Дети

В рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациента детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг два раза в сутки в зависимости от массы тела. В группе применения тикагрелора медиана подавления тромбоцитов составляла 35 % до применения лекарственного средства и 56 % через два часа после применения лекарственного средства в равновесном состоянии.

По сравнению с плацебо преимущество тикагрелора в отношении влияния на частоту развития вазоокклюзивных кризов не было выявлено.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства представлять результаты исследований с референтным лекарственным средством, содержащим тикагрелор, во всех подгруппах педиатрической популяции с острым коронарным синдромом (ОКС) и инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (по применению у детей см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Фармакокинетика тикагрелора имеет линейный характер, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональна дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор всасывается быстро с медианой t_max приблизительно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро, медиана t_max приблизительно 2,5 часа. После перорального применения разовой дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами C_max составляла 529 нг/мл, а AUC — 3 451 нг⁎ч/мл. Соотношение C_max метаболита и исходного соединения равно 0,28, AUC — 0,42. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом подобна той, что наблюдалась в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS медиана C_max тикагрелора составляла 391 нг/мл, а AUC — 3 801 нг⁎ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. При применении тикагрелора в дозе 90 мг C_max составляла 627 нг/мл, а AUC — 6255 нг⁎ч/мл в равновесном состоянии.

Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Приём пищи, богатой жирами, приводил к увеличению AUC тикагрелора на 21 % и снижению C_max активного метаболита на 22 %, но не влиял на C_max тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приёма пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp.

Тикагрелор в виде измельчённых таблеток, смешанных с водой, при его пероральном применении или введении через назогастральный зонд в желудок имеет биодоступность, сопоставимую с таковой у тикагрелора в виде целых таблеток, согласно показателям AUC и C_max тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 час после применения дозы) при приёме измельчённых и смешанных с водой таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция при приёме целых таблеток, а в дальнейшем (через 2–48 часов) профиль концентраций был, как правило, одинаковым.

Распределение

Равновесный объём распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительно связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A варьируется от активации до ингибирования.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чём свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y₁₂. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30–40 % от системной экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основным путём выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки был приблизительно 84 % (57,8 % с калом и 26,5 % с мочой). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляло менее 1 % от дозы. Основным путём выведения активного метаболита, вероятно, является секреция с желчью. Средний t_1/2 тикагрелора составлял приблизительно 7 часов, активного метаболита — 8,5 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие показатели экспозиции тикагрелора (приблизительно на 25 % как для C_max, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов младшего возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Данные о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

В исследовании «HESTIA 3» пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелор в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг два раза в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции среднее значение AUC тикагрелора колебалось в диапазоне от 1095 нг⁎ч/мл до 1458 нг⁎ч/мл, а среднее значение C_max — от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии.

Пол. У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора была приблизительно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита — приблизительно на 17 % выше у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией ХБП, проходивших гемодиализ, значения AUC и C_max тикагрелора 90 мг при применении лекарственного средства в день, когда гемодиализ не проводился, были на 38 % и 51 % соответственно выше по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 % и 61 % соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC — 13–14 %, C_max — 17–36 %). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАТ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и было подобным таковому у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. C_max и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАТ тикагрелора был подобным в обеих группах. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени не требуется. Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени не изучалось; информации о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне, концентрации тикагрелора в плазме в среднем были подобными или несколько выше по сравнению с таковыми у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Этническая принадлежность. У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы. В ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (C_max и AUC) тикагрелора у японцев была приблизительно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция лекарственного средства у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобной таковой у пациентов европеоидной расы.

Клинические характеристики

Показания. Применение лекарственного средства Кагрол одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с:

• острым коронарным синдромом (ОКС) или
• инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любой из вспомогательных субстанций (см. раздел «Побочные реакции»).

Активное патологическое кровотечение.

Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку это может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Тикагрелор является ингибитором белка устойчивости рака молочной железы (BCRP). Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp.

Влияние лекарственных средств и других средств на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

• Мощные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к увеличению Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать аналогичное влияние, поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
• Умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелора на 69 % и AUC в 2,7 раза, а также к снижению Cmax активного метаболита на 38 %, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтiazема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать аналогичное влияние, поэтому их можно применять одновременно с тикагрелором.
• При ежедневном употреблении большого количества грейпфрутового сока (3×200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Ожидается, что такое увеличение экспозиции не будет иметь клинического значения для большинства пациентов.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению Cmax и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. Cmax активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может привести к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A4)

Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к увеличению Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита увеличивалась на 32 %, а Cmax снижалась на 15 %.

Данных об одновременном применении тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с верапамилом, хинидином) и могут привести к увеличению экспозиции тикагрелора, нет. Если комбинацию невозможно избежать, одновременное применение этих лекарственных средств следует проводить с осторожностью.

Другие

Исследования клинической фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита, а также на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

У пациентов с ОКС, получавших морфин, наблюдалась задержка и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, в частности тикагрелора и его активных метаболитов (снижение влияния тикагрелора на 35 %). Это взаимодействие может быть связано со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и может касаться других опиоидных средств. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, однако данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, получающих тикагрелор и морфин одновременно. Для пациентов с ОКС, которым применение морфина нельзя отложить, а быстрое ингибирование P2Y12 считается жизненно важным, может быть рассмотрена возможность применения ингибитора P2Y12 с парентеральным введением.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4

• Симвастатин: одновременное применение тикагрелора со симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора со симвастатином в дозах свыше 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, что следует сопоставить с ожидаемой пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать аналогичное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора со симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг не рекомендуется.
• Аторвастатин: одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Аналогичное увеличение AUC и Cmax было отмечено у всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считается клинически значимым.
• Нельзя исключить аналогичное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % таких пациентов не возникало проблем с безопасностью применения статинов.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелора увеличивало Cmax дигоксина на 75 %, а AUC — на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30 % при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому при одновременном применении лекарственных средств, зависимых от P-gp, с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелора рекомендуется соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучалось.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9

Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменных уровней обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, и поэтому маловероятно, что лекарственное средство будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид.

Розувастатин (субстрат BCRP)

Было показано, что тикагрелор повышает концентрацию розувастатина, что, в свою очередь, может привести к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. При применении розувастатина следует взвесить пользу от профилактики серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с рисками, связанными с повышением концентрации розувастатина в плазме крови.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелора с левоноргестрелом и этинилэстрадиолом увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, 4 % — дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В ходе клинических исследований тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ингибиторами протонной помпы (ИПП), статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов, а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенным введением ингибиторов GpIIb/IIIa в течение короткого периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это будет повышать риск кровотечения.

Особенности применения

Риск кровотечения

Тикагрелор следует назначать с осторожностью пациентам с известным повышенным риском кровотечения, учитывая пользу препарата в профилактике атеротромботических событий (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний тикагрелор следует осторожно применять следующим группам пациентов:

• пациентам со склонностью к кровотечениям (например, вследствие недавних травм или хирургических вмешательств, нарушений свёртываемости крови, активного или недавно перенесённого желудочно-кишечного кровотечения) или с повышенным риском травм. Применение тикагрелора противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, с анамнезом ВЧК и пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (см. раздел «Противопоказания»);
• пациентам, одновременно (в течение 24 часов после применения тикагрелора) использующим лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитические средства).

В двух рандомизированных контролируемых исследованиях TICO и TWILIGHT с участием пациентов с ОАС, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием с лекарственным покрытием, прекращение приёма АСК через 3 месяца и продолжение терапии только тикагрелором в течение 9 или 12 месяцев соответственно снижало риск кровотечения. При этом не наблюдалось повышения риска серьёзных сердечно-сосудистых событий по сравнению с продолжением двойной антиагрегантной терапии (тикагрелор + АСК). Решение о прекращении применения АСК через 3 месяца и продолжении антиагрегантной терапии только тикагрелором в течение 9 месяцев у пациентов с повышенным риском кровотечения следует принимать на основании клинической оценки с учётом риска кровотечения и риска тромботических событий (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Переливание тромбомассы не нивелировало антиагрегантный эффект тикагрелора у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелора с десмопрессином не приводило к сокращению времени кровотечения, измеренного по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинического кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIa может способствовать гемостазу. Применение тикагрелора можно возобновить после установления и контроля причины кровотечения.

Хирургическое вмешательство

Пациентам следует рекомендовать сообщать врачам и стоматологам, что они принимают тикагрелор, до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства.

В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, в группе тикагрелора случаев кровотечения было больше, чем в группе клопидогрела, при прекращении терапии за 1 сутки до операции, однако крупные кровотечения наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогрела, при прекращении терапии не менее чем за 2 суток до операции (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство и антиагрегантный эффект является нежелательным, применение тикагрелора следует прекратить за 5 дней до операции (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациентов с ОАС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелором до 12 месяцев (исследование PLATO).

В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому, в связи с отсутствием данных, лечение продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелора пациентам с нарушением функции печени средней степени ограничен, поэтому рекомендуется применять препарат с осторожностью у таких пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с риском брадикардии

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, отмечено увеличение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков при лечении тикагрелором по сравнению с клопидогрелом. Пациенты с повышенным риском брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой II или III степени или синкопе, обусловленным брадикардией) не включались в основные исследования, в которых оценивали безопасность и эффективность применения тикагрелора. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом, тикагрелор следует применять с осторожностью у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Одновременное применение тикагрелора с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, и 4 % — дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время дополнительного холтеровского исследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью ≥ 3 секунд в острой фазе ОАС наблюдались чаще при применении тикагрелора, чем клопидогрела. Увеличение частоты выявленных при холтеровском мониторировании эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелора было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования в острой фазе ОАС, однако этой разницы уже не наблюдалось через один месяц лечения тикагрелором или по сравнению с клопидогрелом. Клинически неблагоприятных последствий, связанных с этим различием (в частности, синкопе или необходимости установки кардиостимулятора), у этой группы пациентов не наблюдалось (см. раздел «Фармакодинамика»).

В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелор, наблюдались случаи брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. раздел «Побочные реакции»), преимущественно у пациентов с ОАС, у которых ишемия сердца и приём сопутствующих лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на проводимость сердца, были потенциальными факторами, усугубляющими течение заболевания. Перед коррекцией лечения необходимо оценить клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные средства как потенциальные причины.

Одышка

У пациентов, получавших тикагрелор, отмечалась одышка. Обычно одышка была лёгкой или умеренной и часто проходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА) / хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелора может быть повышен. Тикагрелор следует применять с осторожностью пациентам с анамнезом БА и/или ХОБЛ. Механизм развития этого явления не установлен. Если у пациента появляется одышка, увеличивается её продолжительность или усиливается, следует провести полное обследование и, при наличии непереносимости препарата, прекратить лечение тикагрелором. Подробно см. в разделе «Побочные реакции».

Центральное апноэ во сне

В пострегистрационный период сообщалось о случаях центрального апноэ во сне, включая дыхание Чейна — Стокса, у пациентов, принимавших тикагрелор. При подозрении на центральное апноэ во сне следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования.

Повышение уровня креатинина

При лечении тикагрелором может повышаться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не установлен. Следует проверять функцию почек в соответствии со стандартами медицинской практики. У пациентов с ОАС рекомендуется также проверить функцию почек через месяц после начала лечения тикагрелором, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с нарушением функции почек умеренной/тяжёлой степени, а также тем, кто одновременно принимает БРА.

Повышение уровня мочевой кислоты

При лечении тикагрелором может возникать гиперурикемия (см. раздел «Побочные реакции»). При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. Применение тикагрелора пациентам с мочекислой нефропатией не рекомендуется.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

При применении тикагрелора очень редко сообщалось о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), характеризующейся тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, неврологическими симптомами, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим неотложного лечения с применением плазмафереза.

Влияние на результаты анализа функции тромбоцитов при диагностике гепарининдуцированной тромбоцитопении

В тесте гепарининдуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностики гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ), антитела к комплексу антитромбоцитарный фактор 4 / гепарин в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина.

У пациентов, получавших тикагрелор, наблюдались ложноотрицательные результаты анализа функции тромбоцитов (в частности, тест ГИАТ) при диагностике ГИТ. Это обусловлено подавлением тикагрелором P2Y12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте с сывороткой/плазмой пациента. Для интерпретации результатов анализа функции тромбоцитов при диагностике ГИТ необходима информация о совместном лечении тикагрелором.

У пациентов, у которых развилась ГИТ, необходимо оценить соотношение пользы и риска продолжения лечения тикагрелором, учитывая как протромботическое состояние при ГИТ, так и повышенный риск кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтами и тикагрелором.

Прочее

С учётом зависимости между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, наблюдавшейся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелора и высоких поддерживающих доз АСК (> 300 мг) не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение применения любого антиагрегантного средства, включая лекарственное средство Кагрол, повышает риск СС смерти, ИМ или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения лечения.

Содержание натрия

Лекарственное средство Кагрол содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелором.

Беременность

Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены. При исследованиях на животных отмечалась репродуктивная токсичность. Тикагрелор не рекомендуется для применения во время беременности.

Грудное вскармливание

Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных свидетельствуют, что тикагрелор и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорождённого/грудного ребёнка. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от лечения тикагрелором необходимо принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Тикагрелор не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Тикагрелор не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения и спутанности сознания при лечении тикагрелором. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

Пациентам, принимающим лекарственное средство Кагрол, следует также ежедневно принимать ацетилсалициловую кислоту (АСК) в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Применение лекарственного средства Кагрол следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг), а затем принимать по 90 мг дважды в сутки. Рекомендуемая продолжительность применения лекарственного средства Кагрол в дозе 90 мг для пациентов с ОКС составляет 12 месяцев, если нет клинических показаний для преждевременного прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Прекращение приема АСК можно рассматривать через 3 месяца для пациентов с ОКС, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), и имеющих повышенный риск кровотечения. В этом случае тикагрелор в качестве монотерапии следует продолжать в течение 9 месяцев (см. раздел «Особенности применения»).

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендуемая доза лекарственного средства Кагрол для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесенным не менее года назад, и с высоким риском развития атеротромботических событий при необходимости длительного лечения составляет 60 мг дважды в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Для пациентов с ОКС и высоким риском атеротромботических событий лечение можно начинать без перерыва — как продолжение терапии после первичного лечения лекарственным средством Кагрол 90 мг или другим ингибитором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), которое продолжалось один год. Лечение также можно начинать в течение периода до 2 лет после перенесенного ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные об эффективности и безопасности тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

При необходимости перехода с другого лекарственного средства на лекарственное средство Кагрол первую дозу лекарственного средства Кагрол следует принимать через 24 часа после применения последней дозы другого антиагрегантного лекарственного средства.

Пропуск приема дозы

Следует избегать пропусков приема лекарственного средства. Если пациент пропустил прием дозы лекарственного средства Кагрол, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось, поэтому применение лекарственного средства этим пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация о применении лекарственного средства у пациентов со среднетяжелыми нарушениями функции печени ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, однако применять тикагрелор следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы для пациентов с легкими нарушениями функции печени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Лекарственное средство Кагрол применять перорально. Можно принимать независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее можно измельчить в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. После этого стакан следует промыть, используя еще полстакана воды, и выпить содержимое стакана.

Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Дети

Безопасность и эффективность применения тикагрелора у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Нет соответствующих данных о применении тикагрелора у детей с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка

Тикагрелор хорошо переносится при однократных дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозоограничивающей в исследовании с увеличивающимися однократными дозами. Другими клинически значимыми побочными реакциями (ПР), которые могут возникать при передозировке, являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»).

При передозировке могут возникать вышеуказанные потенциальные побочные реакции (ПР), поэтому следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-мониторинга.

На данный момент антидот для тикагрелора неизвестен; тикагрелор не выводится при помощи диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить в соответствии с действующими стандартами медицинской практики. Ожидаемым последствием чрезмерной дозировки тикагрелора является увеличение продолжительности риска кровотечения вследствие подавления функции тромбоцитов. Маловероятно, что трансфузия тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). В случае возникновения кровотечения следует принять другие соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Профиль безопасности тикагрелора оценивали в ходе двух крупномасштабных клинических исследований III фазы (исследования PLATO и PEGASUS), в которых приняли участие более 39 000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

В исследовании PLATO частота преждевременного прекращения лечения из-за побочных реакций (ПР) была выше у пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрел (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за ПР была выше у пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (16,1 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг с АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми ПР у пациентов, получавших лечение тикагрелором, были кровотечение и одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже перечислены ПР, выявленные в ходе клинических исследований или о которых сообщали во время пострегистрационного применения тикагрелора (таблица 3).

Побочные реакции приведены по классам систем органов в соответствии с MedDRA (Медицинский словарь для регуляторной деятельности). В пределах каждого класса систем органов ПР распределены по частоте. Частота ПР определяется по следующим критериям: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редкие (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным).

Таблица 3. Побочные реакции по частоте и классам систем органов

a Например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки.

б Например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанные гематомы, геморрагический диатез.

в Выявлено в постмаркетинговый период.

г Частота установлена на основе лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты выше верхней границы нормы по сравнению с исходным уровнем, который был ниже нормального диапазона или соответствовал ему; повышение уровня креатинина > 50 % по сравнению с исходным уровнем) и не отражает частоту сообщений о побочном явлении.

ґ Например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние.

д Например, носовое кровотечение, кровохарканье.

е Например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

є Например, экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии.

ж Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

з Например, гематурия, геморрагический цистит.

и Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, кровотечение в постменопаузе.

і Например, ушибы, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

ї То есть спонтанные, связанные с процедурой или травматические внутричерепные кровоизлияния.

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Случаи кровотечений в исследовании PLATO

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в таблице 4.

Таблица 4. Анализ общего количества случаев кровотечений — оценка по методу Каплана–Майера за 12 месяцев (PLATO)

Определение типа кровотечений:

Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения: клинически выраженные, с понижением уровня гемоглобина >50 г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы, либо летальные, либо внутримозговые, либо внутрисердечные с тампонадой сердца, либо с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессорных лекарственных средств или хирургического вмешательства.

Другие большие кровотечения: клинически выраженные, с понижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы, либо приводящие к стойкой потере трудоспособности.

Малые кровотечения: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

Большие кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные, с понижением уровня гемоглобина >50 г/л или ВЧК.

Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные с понижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л.

*p-значение, рассчитанное с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, для группы лечения как исключительно исследовательского показателя.

Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте больших летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общей частоте больших кровотечений по критериям PLATO, частоте больших или малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. В исследовании PLATO у небольшого числа пациентов наблюдались летальные кровотечения: 20 (0,2 %) в группе тикагрелора и 23 (0,3 %) в группе клопидогрела (см. раздел «Особенности применения»).

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность пациента, географический регион проживания, сопутствующие состояния, одновременное лечение и медицинский анамнез, включая перенесённые инсульт или ТИА, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Следовательно, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечения какого-либо типа.

Кровотечения, связанные с АКШ: в исследовании PLATO 42 % из 1 584 пациентов (12 % когорты), которым была проведена операция аортокоронарного шунтирования (АКШ), перенесли большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по критериям исследования PLATO, при этом статистически значимых различий между терапевтическими группами не было. У 6 пациентов в каждой группе лечения произошло летальное кровотечение, связанное с АКШ (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами: тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте не связанных с АКШ летальных/угрожающих жизни больших кровотечений по критериям исследования PLATO, однако общая частота больших кровотечений по критериям PLATO, частота больших кровотечений по критериям TIMI и общая частота больших и малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе лечения тикагрелором. Аналогично, при исключении всех связанных с процедурами кровотечений их частота была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела (таблица 5). Прекращение лечения из-за кровотечений, не связанных с процедурами, происходило чаще в группе лечения тикагрелором (2,9 %), чем клопидогрелем (1,2 %; p < 0,001).

Внутримозговое кровоизлияние: при применении тикагрелора было больше ВЧК, не связанных с процедурами (n = 27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3 %), чем при применении клопидогрела (n = 14 кровотечений, 0,2 %), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 кровотечение в группе клопидогрела были летальными. Различий в общей частоте летальных кровотечений не было.

Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS представлены в таблице 5.

Таблица 5. Анализ общей частоты случаев кровотечений — оценка по методу Каплана–Мейера за 36 месяцев (PEGASUS)

Определение типа кровотечений:

Большие кровотечения по критериям TIMI: летальные кровотечения или любой вид ВЧК, или кровоизлияния, сопровождающиеся клиническими проявлениями, связанные со снижением уровня гемоглобина (Гб) ≥ 50 г/л; или, если показатели уровня Гб недоступны, со снижением гематокрита (Гк) на 15 %.

Летальные кровотечения: случаи кровотечения, которое непосредственно привело к смерти в течение 7 суток.

ВЧК: внутримозговое кровоизлияние.

Другие большие кровотечения по критериям TIMI: не связанные с ВЧК нелетальные большие кровотечения по критериям TIMI.

Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л.

Требующие медицинской помощи, по критериям TIMI: требуют вмешательства или приводят к госпитализации, или требуют обследования.

Большие летальные / угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO: летальные кровотечения или любой вид ВЧК, или внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца или с гиповолемическим шоком или острой артериальной гипотензией, которые требуют применения вазопрессорных/инотропных лекарственных средств или хирургического вмешательства, или клинически выраженные со снижением уровня Гб на 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы.

Другие большие кровотечения по критериям PLATO: приводящие к стойкой потере трудоспособности, или клинически выраженные, со снижением уровня Гб на 30–50 г/л или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы.

Малые кровотечения по критериям PLATO: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

В исследовании PEGASUS большие кровотечения (TIMI) наблюдались чаще в группе лечения тикагрелором в дозе 60 мг дважды в сутки, чем в группе лечения только АСК. Повышения риска летальных кровотечений не наблюдалось; кроме этого, наблюдалось лишь незначительное повышение частоты ВЧК по сравнению с лечением только АСК. Было несколько случаев летальных кровотечений в исследовании: 11 (0,3 %) при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 12 (0,3 %) при применении только АСК. Наблюдавшееся повышение риска больших кровотечений (TIMI) при применении тикагрелора в дозе 60 мг было обусловлено в первую очередь более высокой частотой других больших кровотечений (TIMI), среди которых преобладали случаи, отнесённые к нарушениям со стороны ЖКТ.

Тенденция к увеличению частоты кровотечений, аналогичная той, что наблюдалась для больших кровотечений по критериям TIMI, наблюдалась также для больших или малых кровотечений по критериям TIMI и больших кровотечений по критериям PLATO, а также для больших или малых кровотечений по критериям PLATO (см. таблицу 5). Преждевременное прекращение лечения в связи с кровотечениями чаще наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 60 мг, чем при применении только АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьёзными (классифицированными согласно TIMI как требующие медицинской помощи), например: носовое кровотечение, образование синяков и гематом.

Профиль кровотечений при применении тикагрелора в дозе 60 мг был аналогичным во всех заранее определённых подгруппах (например, по возрасту, полу, массе тела, расовой принадлежности пациента, географическому региону его проживания, сопутствующим состояниям, одновременному лечению другими лекарственными средствами и медицинскому анамнезу) относительно случаев больших по критериям TIMI, больших или малых по критериям TIMI и больших кровотечений по критериям PLATO.

Внутримозговое кровоизлияние: спонтанные ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и при применении только АСК наблюдались с подобной частотой (n = 13, 0,2 % в обеих группах лечения). Травматические и связанные с процедурами ВЧК возникали несколько чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг (n = 15, 0,2 %), чем при лечении только АСК (n = 10, 0,1 %). Наблюдалось 6 летальных ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 5 летальных ВЧК при лечении только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительную сопутствующую заболеваемость и факторы риска СС заболеваний в исследуемой популяции.

Одышка

Пациенты, которых лечили тикагрелором, сообщали об одышке, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO такое НР, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в целом наблюдалась у 13,8 % пациентов, которых лечили тикагрелором, и у 7,8 % пациентов, которых лечили клопидогрелем. В исследовании PLATO у 2,2 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,6 % пациентов, получавших клопидогрель, исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьёзными (0,14 % в группе тикагрелора; 0,02 % в группе клопидогреля) (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее часто симптомы одышки были лёгкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о единичном приступе, который возник вскоре после начала лечения.

По сравнению с пациентами, которым применяют клопидогрель, пациенты с БА/ХОЗЛ, получающие тикагрелор, имеют повышенный риск возникновения несерьёзных случаев одышки (3,29 % при применении тикагрелора и 0,53 % при применении клопидогреля) и серьёзных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелем). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с БА и/или ХОЗЛ в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Около 30 % эпизодов одышки прошли в течение 7 суток. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеваниями на исходном уровне, как застойная сердечная недостаточность, ХОЗЛ или бронхиальная астма; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациентов, получавших тикагрелор, преждевременно прекратили лечение исследуемым лекарственным средством из-за появления одышки, по сравнению с 0,1 % пациентов, получавших клопидогрель. Более высокая частота одышки при применении тикагрелора не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или лёгких (см. раздел «Особенности применения»). Тикагрелор не влияет на результаты исследования лёгочной функции.

В исследовании PEGASUS одышка наблюдалась у 14,2 % пациентов, получавших тикагрелор в дозе 60 мг дважды в сутки, и у 5,5 % пациентов, получавших только АСК. Как и в исследовании PLATO, в основном одышка была лёгкой или умеренной (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых наблюдалась одышка, в основном были пожилого возраста и имели одышку, ХОЗЛ или бронхиальную астму на исходном уровне.

Данные лабораторных исследований

Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась выше верхней границы нормы у 22 % пациентов, получавших тикагрелор, против 13 % пациентов, получавших клопидогрель. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысился примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогреля, а после прекращения лечения снизился примерно на 7 % при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогреля. В исследовании PEGASUS обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке на 6,3 % и 5,6 % наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 90 мг и 60 мг соответственно, по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % при применении тикагрелора и 0,1 % при применении клопидогреля. Соответствующие показатели для подагры / подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе применения тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и группе плацебо соответственно.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

60 мг: по 10, 14 или 56 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 3 блистера по 56 таблеток или по 4 блистера по 14 таблеток, или по 6 блистеров по 10 таблеток в картонной коробке;

90 мг: 10, 14 или 56 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 3 блистера по 56 таблеток или по 4 блистера по 14 таблеток, или по 6 блистеров по 10 таблеток, или по 12 блистеров по 14 таблеток в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Лек Фармацевтическая компания д.д.

или

Фарос МТ Лимитед

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Веровшкова 57, Любляна 1526, Словения

HF62x, Промышленная зона Хал Фар, Хал Фар, Бирзеббуджа, BBG 3000, Мальта