Agreta®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE AGRETA® (AGRETA)

Composizione:

Principio attivo: ticagrelor;

1 compressa rivestita con film contiene 60 mg di ticagrelor;

Eccipienti: mannitolo (E 421), fosfato di calcio dibasico diidrato, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio;

rivestimento film: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con rivestimento film da rosa chiaro a rosa.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiaggreganti. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina. Codice ATC B01AC24.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Agreta® contiene ticagrelor, appartenente alla classe chimica dei ciclopirimidinotriazolociclopentani (CPTP) ed è un antagonista orale, selettivo e reversibilmente legante dei recettori P2Y12 ad azione diretta, che previene l'attivazione e l'aggregazione piastrinica mediata dall'adenosindifosfato (ADP) tramite i recettori P2Y12. Ticagrelor non impedisce il legame dell'ADP, ma legandosi al recettore P2Y12, ostacola la trasmissione del segnale indotta dall'ADF. Poiché le piastrine partecipano all'inizio e/o allo sviluppo delle complicanze trombotiche dell'aterosclerosi, l'inibizione della funzione piastrinica, come dimostrato, riduce il rischio di eventi cardiovascolari (CV), come morte, infarto miocardico (IM) o ictus.

Ticagrelor aumenta anche i livelli locali di adenosina endogena inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo di sottotipo 1 (ENT-1).

Ticagrelor potenzia gli effetti indotti dall'adenosina in soggetti sani e in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA): vasodilatazione (evidenziata dall'aumento del flusso ematico coronarico in volontari sani e pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione piastrinica (in sangue intero umano in vitro) e dispnea. Tuttavia, la relazione tra l'aumento osservato dei livelli di adenosina e gli esiti clinici (ad es. morbosità-mortalità) non è chiaramente definita.

Effetti farmacodinamici

Inizio d'azione

In pazienti con cardiopatia ischemica stabile (CIS) in trattamento con acido acetilsalicilico (AAS), l'effetto farmacologico di ticagrelor si manifesta rapidamente. L'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IAP) dopo 0,5 ore dall'assunzione della dose di carico di 180 mg è di circa il 41%. L'effetto massimo di IAP, pari all'89%, viene raggiunto entro 2-4 ore dall'assunzione della dose e si mantiene per 2-8 ore. Nel 90% dei pazienti, l'IAP finale a 2 ore dall'assunzione della dose è >70%.

Termine d'azione

Se prevista una procedura di bypass aortocoronarico (BAC), il rischio di emorragia nei pazienti in trattamento con ticagrelor è aumentato rispetto a quelli in trattamento con clopidogrel, qualora la terapia venga interrotta meno di 96 ore prima della procedura.

Dati sul passaggio da un farmaco all'altro

Il passaggio dal clopidogrel 75 mg al ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento assoluto dell'IAP del 26,4%, mentre il passaggio dal ticagrelor al clopidogrel determina una riduzione assoluta dell'IAP del 24,5%. I pazienti possono essere passati dal clopidogrel al ticagrelor senza interruzione dell'effetto antiaggregante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Efficacia e sicurezza clinica

Le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza di ticagrelor derivano da due studi di Fase III:

Lo studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Inibizione piastrinica e esiti nei pazienti], in cui è stato confrontato ticagrelor con clopidogrel in associazione ad AAS e ad altra terapia standard.

Lo studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Prevenzione di eventi trombotici secondari in pazienti con SCA ad alto rischio mediante ticagrelor], in cui è stato confrontato ticagrelor in associazione ad AAS con il solo trattamento con AAS.

Studio PLATO (sindrome coronarica acuta)

Nello studio PLATO hanno partecipato 18.624 pazienti con sintomi di angina instabile (AI), infarto miocardico senza elevazione del segmento ST (IM senST) o infarto miocardico con elevazione del segmento ST (IM conST), inizialmente trattati con terapia medica o con PCI (intervento coronarico percutaneo), BAC.

Efficacia clinica

Concomitante all'assunzione quotidiana di AAS, l'uso di ticagrelor 90 mg due volte al giorno si è dimostrato più efficace rispetto al clopidogrel 75 mg al giorno nel prevenire l'endpoint combinato primario (ECP), comprendente morte CV, IM o ictus, grazie a una differenza nei tassi di morte CV e IM. I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (in caso di PCI, una dose di 600 mg è possibile) o 180 mg di ticagrelor.

L'effetto è stato rapido e si è mantenuto per tutto il periodo di trattamento di 12 mesi, con una riduzione del rischio assoluto (RRA) dell'1,9% all'anno e del rischio relativo (RRR) del 16%. Il trattamento di 54 pazienti con SCA con ticagrelor invece che con clopidogrel previene 1 evento aterotrombotico; il trattamento di 91 pazienti con ticagrelor previene 1 morte CV.

La maggiore efficacia di ticagrelor rispetto al clopidogrel non dipende dal peso corporeo o dal sesso del paziente, dalla presenza di diabete mellito, attacco ischemico transitorio (AIT), ictus non emorragico, rivascolarizzazione, terapia concomitante con farmaci, inclusi eparini, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa e inibitori della pompa protonica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'efficacia non dipende dal tipo di trattamento scelto al momento della randomizzazione (invasivo o medico), sia nei pazienti con AI, IM senST, sia in quelli con IM conST.

Il rapporto dei rischi (RR) per l'ECP ha mostrato un vantaggio di ticagrelor in altri paesi del mondo, esclusa l'America del Nord, che rappresentava circa il 10% dell'intera popolazione dello studio (valore p per interazione = 0,045). Un'analisi esplorativa suggerisce una possibile dipendenza dalla dose di AAS, poiché un aumento della dose di AAS si è associato a una riduzione dell'efficacia di ticagrelor. Le dosi di AAS per l'uso quotidiano continuativo in associazione con Agreta® devono essere comprese tra 75 e 150 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Il trattamento con ticagrelor riduce la frequenza dell'ECP rispetto al clopidogrel in tutti i pazienti con SCA (AI, IM senST, IM conST). Pertanto, il medicinale Agreta® alla dose di 90 mg due volte al giorno in combinazione con basse dosi di AAS può essere prescritto ai pazienti con SCA (AI, IM senST, IM conST), compresi quelli sottoposti a trattamento medico, PCI o BAC.

Studio genetico PLATO

Il genotipaggio di 10.285 pazienti per CYP2C19 e ABCB1 nello studio PLATO ha evidenziato una relazione tra gruppi genotipici e risultati dello studio. I vantaggi di ticagrelor rispetto al clopidogrel nella riduzione della frequenza di eventi CV gravi non dipendono in modo significativo dal genotipo CYP2C19 o ABCB1 dei pazienti. Per quanto riguarda la frequenza complessiva di emorragie maggiori nello studio PLATO, non vi è stata differenza tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel indipendentemente dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frequenza di emorragie maggiori non correlate al BAC, secondo la definizione dello studio PLATO, era aumentata con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti privi di uno o più alleli funzionali CYP2C19, ma simile a quella di clopidogrel nei pazienti senza perdita di alleli funzionali.

Composito di efficacia e sicurezza

Il composito di efficacia e sicurezza (morte CV, IM, ictus o numero totale di emorragie maggiori secondo la definizione dello studio PLATO) indica che i vantaggi di efficacia di ticagrelor rispetto al clopidogrel non sono annullati dagli eventi emorragici maggiori (RRA – 1,4%, RRR – 8%, RR 0,92; p = 0,0257) nei 12 mesi successivi alla SCA.

Sicurezza clinica

Studio Holter aggiuntivo

Dai dati del monitoraggio Holter nello studio PLATO, i pazienti con episodi di asistolia ventricolare ≥ 3 s nella fase acuta di SCA erano più numerosi nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel. Tali episodi erano più frequenti nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) rispetto alla popolazione generale, ma non vi è stata differenza statisticamente significativa tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel a un mese. Non sono stati osservati effetti avversi clinici (inclusi síncope o necessità di impianto di pacemaker) attribuibili a tale differenza in questa popolazione di pazienti.

Studio PEGASUS (infarto miocardico pregresso)

Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, parallelo, internazionale, multicentrico di tipo caso-controllo, che ha coinvolto 21.162 pazienti, condotto per valutare la prevenzione degli eventi aterotrombotici con ticagrelor in due dosi (90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno) in combinazione con basse dosi di AAS (75-150 mg) rispetto al solo trattamento con AAS in pazienti con IM pregresso e presenza di ulteriori fattori di rischio per aterotrombosi.

I criteri di inclusione nello studio erano: età ≥ 50 anni, IM pregresso (1-3 anni prima della randomizzazione) e almeno uno dei seguenti fattori di rischio per aterotrombosi: età ≥ 65 anni, diabete mellito con necessità di terapia farmacologica, secondo IM pregresso, segni di malattia coronarica con coinvolgimento multiplo dei vasi o insufficienza renale cronica (IRC) non in stadio terminale.

I criteri di esclusione comprendevano: uso programmato di antagonisti dei recettori P2Y12, dipiridamolo, cilostazolo o terapia anticoagulante durante il periodo dello studio; alterazioni della coagulazione, ictus ischemico o emorragia intracranica (EIC) pregressi, tumore del sistema nervoso centrale o anomalie dei vasi intracranici; emorragia gastrointestinale negli ultimi 6 mesi o intervento chirurgico maggiore negli ultimi 30 giorni.

Efficacia clinica

L'uso di ticagrelor 60 mg due volte al giorno e 90 mg due volte al giorno in combinazione con AAS si è dimostrato più efficace nel prevenire eventi aterotrombotici rispetto al solo AAS (endpoint combinato: morte CV, IM e ictus), con un effetto di trattamento stabile per tutta la durata dello studio, RRR del 16% e RRA dell'1,27% per ticagrelor 60 mg e del 15% e 1,19% rispettivamente per ticagrelor 90 mg.

Data la similitudine dei profili di efficacia delle dosi 90 mg e 60 mg, la dose più bassa ha mostrato un profilo di sicurezza migliore riguardo al rischio di emorragia e dispnea. Pertanto, solo Agreta® 60 mg due volte al giorno in combinazione con AAS è raccomandato per la prevenzione di eventi aterotrombotici (morte CV, IM e ictus) in pazienti con IM pregresso e alto rischio di eventi aterotrombotici.

Rispetto al solo AAS, ticagrelor 60 mg due volte al giorno ha significativamente ridotto la frequenza dell'ECP (morte CV, IM e ictus). La riduzione della frequenza dell'ECP è stata determinata dalla riduzione della frequenza di ciascuno dei suoi componenti (RRR morte CV del 17%, RRR IM del 16% e RRR ictus del 25%).

Il RRR per l'endpoint combinato dal giorno 1 al giorno 360 (RRR 17%) e dal giorno 361 in poi (RRR 16%) è stato praticamente identico. I dati sull'efficacia e sicurezza dell'uso di ticagrelor con trattamento protratto oltre i 3 anni sono limitati.

Non sono emerse evidenze di vantaggio (assenza di riduzione della frequenza dell'ECP (morte CV, IM e ictus) e aumento della frequenza di emorragie maggiori) con l'uso di ticagrelor 60 mg due volte al giorno in pazienti clinicamente stabili oltre 2 anni dopo un IM o oltre 1 anno dopo l'interruzione del precedente trattamento con inibitore dei recettori dell'ADP (vedi anche sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sicurezza clinica

La frequenza di interruzione prematura di ticagrelor 60 mg per emorragia e dispnea è stata più alta nei pazienti di età > 75 anni (42%) rispetto ai pazienti più giovani (intervallo: 23-31%), con una differenza rispetto al placebo superiore al 10% (42% vs 29%) nei pazienti di età > 75 anni.

Popolazione pediatrica

In uno studio di Fase III randomizzato, in doppio cieco, con gruppi paralleli (HESTIA 3), 193 pazienti pediatrici (da 2 a 18 anni) con anemia falciforme sono stati randomizzati al gruppo placebo o ticagrelor in dosi da 15 mg a 45 mg due volte al giorno in base al peso corporeo. Nel gruppo ticagrelor, la mediana di inibizione piastrinica era del 35% prima della somministrazione e del 56% due ore dopo la somministrazione a regime stazionario.

Rispetto al placebo, non è stato osservato alcun vantaggio di ticagrelor sull'incidenza di crisi vaso-occlusive.

L'Agenzia europea per i medicinali ha esonerato dall'obbligo di presentare i risultati degli studi in tutte le sottopopolazioni pediatriche con sindrome coronarica acuta (SCA) e infarto miocardico (IM) pregresso (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull'uso in età pediatrica).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di ticagrelor è di tipo lineare e l'esposizione a ticagrelor e al suo metabolita attivo (AR-C124910XX) è approssimativamente proporzionale alla dose fino a 1260 mg.

Assorbimento

Ticagrelor viene rapidamente assorbito, con mediana del tmax di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante di ticagrelor, AR-C124910XX (anch'esso attivo), avviene rapidamente, con mediana del tmax di circa 2,5 ore. Dopo somministrazione orale singola di 90 mg di ticagrelor a digiuno in volontari sani, la Cmax era di 529 ng/ml e l'AUC di 3451 ng*h/ml. Il rapporto tra metabolita e composto originale è 0,28 per Cmax e 0,42 per AUC. La farmacocinetica di ticagrelor e AR-C124910XX in pazienti con IM pregresso è stata in generale simile a quella nella popolazione con SCA. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione dello studio PEGASUS, la mediana della Cmax di ticagrelor era di 391 ng/ml e l'AUC di 3801 ng*h/ml a regime stazionario con dose di 60 mg. Per ticagrelor 90 mg, la Cmax era di 627 ng/ml e l'AUC di 6255 ng*h/ml a regime stazionario.

È stato calcolato che la biodisponibilità assoluta media di ticagrelor è del 36%. L'assunzione di cibo ricco di grassi determina un aumento dell'AUC di ticagrelor del 21% e una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 22%, ma non influenza la Cmax di ticagrelor o l'AUC del metabolita attivo. Queste variazioni hanno un significato clinico minimo; pertanto, ticagrelor può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono substrati della P-gp.

Ticagrelor sotto forma di compresse frantumate e mescolate con acqua, quando somministrato per via orale o tramite sonda nasogastrica nello stomaco, ha una biodisponibilità paragonabile a quella delle compresse intere per quanto riguarda i parametri AUC e Cmax di ticagrelor e del suo metabolita attivo. L'esposizione iniziale (a 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione) di ticagrelor sotto forma di compresse frantumate e mescolate con acqua è stata più alta rispetto all'esposizione iniziale con compresse intere, con un profilo di concentrazione generalmente simile successivamente (a 2-48 ore).

Distribuzione

Il volume di distribuzione a regime stazionario di ticagrelor è di 87,5 l. Ticagrelor e il suo metabolita attivo si legano in misura significativa alle proteine plasmatiche umane (> 99,0%).

Biometabolismo

CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del metabolita attivo, e la sua interazione con altri substrati di CYP3A varia dall'attivazione all'inibizione.

Il principale metabolita di ticagrelor è AR-C124910XX, anch'esso attivo, come dimostrato dal legame in vitro ai recettori piastrinici P2Y12 dell'ADP. L'esposizione sistemica al metabolita attivo è di circa il 30-40% dell'esposizione sistemica a ticagrelor.

Eliminazione

La via principale di eliminazione di ticagrelor è il metabolismo epatico. Dopo somministrazione di ticagrelor marcato con isotopo radioattivo, la percentuale media di radioattività eliminata è di circa l'84% (57,8% nelle feci e 26,5% nelle urine). Il contenuto di ticagrelor e del metabolita attivo nelle urine è inferiore all'1% della dose. La via principale di eliminazione del metabolita attivo è probabilmente la secrezione biliare. La t1/2 media di ticagrelor è di circa 7 ore, quella del metabolita attivo di 8,5 ore.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti anziani (età ≥ 75 anni) con SCA, l'esposizione a ticagrelor (circa il 25% in più sia per Cmax che per AUC) e al metabolita attivo è risultata più alta rispetto ai pazienti più giovani. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Popolazione pediatrica

I dati sull'uso di ticagrelor in bambini con anemia falciforme sono limitati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Nello studio HESTIA 3, pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con peso corporeo da ≥ 12 a ≤ 24 kg, da > 24 a ≤ 48 kg e > 48 kg hanno ricevuto ticagrelor sotto forma di compresse masticabili pediatriche da 15 mg alle dosi di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno rispettivamente. Secondo l'analisi farmacocinetica in questa popolazione, il valore medio dell'AUC di ticagrelor variava da 1095 a 1458 ng*h/ml e il valore medio della Cmax da 143 a 206 ng/ml a regime stazionario.

Sesso

Nelle donne si sono osservate esposizioni a ticagrelor e al metabolita attivo più elevate rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Alterazioni della funzione renale

L'esposizione a ticagrelor è stata circa il 20% più bassa, e quella al metabolita attivo circa il 17% più alta, in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto a pazienti con funzione renale normale.

In pazienti con IRC in stadio terminale sottoposti a emodialisi, i valori di AUC e Cmax di ticagrelor alla dose di 90 mg al giorno, quando l'emodialisi non era effettuata, erano rispettivamente del 38% e 51% più alti rispetto ai corrispondenti valori in pazienti con funzione renale normale. Un aumento simile dell'esposizione è stato osservato anche con ticagrelor somministrato immediatamente prima della dialisi (49% e 61% rispettivamente), indicando che ticagrelor non viene eliminato con la dialisi. L'esposizione al metabolita attivo aumentava in misura minore (AUC 13-14%, Cmax 17-36%). L'inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAP) da parte di ticagrelor non dipendeva dalla dialisi in pazienti con IRC in stadio terminale ed era simile a quella in pazienti con funzione renale normale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzione epatica

La Cmax e l'AUC di ticagrelor erano rispettivamente del 12% e 23% più alte in pazienti con compromissione epatica lieve rispetto ai volontari sani, ma l'effetto di IAP di ticagrelor era simile nei due gruppi. Non è necessaria alcuna correzione posologica per pazienti con compromissione epatica lieve. L'uso di ticagrelor in pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato; non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica moderata. In pazienti con aumento moderato o marcato di uno o più parametri di funzionalità epatica al basale, le concentrazioni plasmatiche di ticagrelor erano in media uguali o leggermente più alte rispetto a quelle in pazienti senza alterazioni al basale. Non è necessaria alcuna correzione posologica per pazienti con compromissione epatica moderata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Appartenenza etnica

Nei pazienti di origine asiatica, la biodisponibilità media è del 39% più alta rispetto ai pazienti di razza caucasica. Nei pazienti di razza afroamericana, la biodisponibilità di ticagrelor è del 18% più bassa rispetto ai pazienti di razza caucasica; nello studio di farmacologia clinica, l'esposizione (Cmax e AUC) a ticagrelor nei giapponesi era di circa il 40% (20% dopo correzione per peso corporeo) più alta rispetto ai caucasici. L'esposizione al farmaco in pazienti di origine ispanica o latinoamericana è stata simile a quella nei pazienti di razza caucasica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'uso del medicinale Agreta® in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) è indicato per la prevenzione degli eventi aterotrombotici negli adulti con

• sindrome coronarica acuta (SCA) oppure
• infarto miocardico (IM) anamnestico e alto rischio di sviluppare eventi aterotrombotici (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Emorragia patologica attiva.

Emorragia intracranica anamnestica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Insufficienza epatica grave (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

L'associazione di ticagrelor con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) è controindicata poiché tale associazione può determinare un aumento significativo dell'esposizione al ticagrelor (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 e un inibitore moderato del CYP3A4. Il ticagrelor è inoltre un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e un inibitore debole della P-gp e può aumentare l'esposizione ai substrati della P-gp.

Effetto di altri medicinali e sostanze sul ticagrelor

Inibitori del CYP3A4

• Inibitori potenti del CYP3A4: la somministrazione concomitante di chetocanazolo e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC del ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte. La Cmax e l'AUC del metabolita attivo sono diminuite rispettivamente dell'89% e del 56%. Si prevede che altri inibitori potenti del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) esercitino un effetto analogo; pertanto l'associazione di inibitori potenti del CYP3A4 con ticagrelor è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).
• Inibitori moderati del CYP3A4: la somministrazione concomitante di diltiazem e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax del ticagrelor del 69% e dell'AUC di 2,7 volte, nonché una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 38%, mentre l'AUC è rimasta invariata. Non è stato osservato alcun effetto del ticagrelor sui livelli plasmatici del diltiazem. Si prevede che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) esercitino un effetto analogo; pertanto possono essere somministrati concomitantemente al ticagrelor.
• Il consumo quotidiano di grandi quantità di succo di pompelmo (3 × 200 ml) ha determinato un raddoppio dell'esposizione al ticagrelor. Non si prevede che tale aumento dell'esposizione abbia rilevanza clinica per la maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rifampicina e ticagrelor ha determinato una riduzione della Cmax e dell'AUC del ticagrelor rispettivamente del 73% e dell'86%. La Cmax del metabolita attivo è rimasta invariata, mentre l'AUC è diminuita del 46%. Si prevede che altri induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) determinino anch'essi una riduzione dell'esposizione al ticagrelor. L'associazione di ticagrelor con potenti induttori del CYP3A può determinare una riduzione dell'esposizione e dell'efficacia del ticagrelor; pertanto tale associazione non è raccomandata.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A)

La somministrazione concomitante di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC del ticagrelor rispettivamente di 2,3 e 2,8 volte. In presenza di ciclosporina, l'AUC del metabolita attivo è aumentata del 32%, mentre la Cmax è diminuita del 15%.

Non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di ticagrelor con altre sostanze attive che sono potenti inibitori della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio verapamil, chinidina), che potrebbero determinare un aumento dell'esposizione al ticagrelor. Se non è possibile evitare tale associazione, la somministrazione concomitante di questi medicinali deve essere effettuata con cautela.

Altri

Gli studi di interazione farmacologica clinica hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina e AAS o desmopressina non influenza la farmacocinetica del ticagrelor o del suo metabolita attivo né l'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP, rispetto alla somministrazione di ticagrelor da solo. In presenza di indicazioni cliniche, i medicinali che influenzano l'emeostasi devono essere utilizzati con cautela in associazione con ticagrelor.

Nei pazienti con SCA che ricevevano morfina, è stata osservata una riduzione e un ritardo nell'esposizione degli inibitori orali del P2Y12, inclusi ticagrelor e i suoi metaboliti attivi (riduzione dell'effetto del ticagrelor del 35%). Questa interazione potrebbe essere correlata a una ridotta motilità gastrointestinale (GI) e potrebbe interessare altri oppioidi. L'importanza clinica di tale interazione non è nota, ma i dati suggeriscono una possibile riduzione dell'efficacia del ticagrelor nei pazienti che ricevono contemporaneamente ticagrelor e morfina. Nei pazienti con SCA in cui la somministrazione di morfina non può essere rimandata e un rapido inibizione del P2Y12 è considerato essenziale, può essere presa in considerazione la possibilità di utilizzare un inibitore del P2Y12 somministrato per via parenterale.

Effetto del ticagrelor su altri medicinali

Medicinali metabolizzati dal CYP3A4

• Simvastatina: la somministrazione concomitante di ticagrelor e simvastatina ha aumentato la Cmax della simvastatina dell'81% e l'AUC del 56%, nonché la Cmax dell'acido simvastatinico del 64% e l'AUC del 52% (in singoli casi è stato osservato un aumento di 2-3 volte). La somministrazione concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno può causare effetti indesiderati della simvastatina, da valutare in relazione al possibile beneficio. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici del ticagrelor. Il ticagrelor potrebbe avere un effetto analogo sulla lovastatina. La somministrazione concomitante di ticagrelor con simvastatina o lovastatina in dosi superiori a 40 mg non è raccomandata.
• Atorvastatina: la somministrazione concomitante di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la Cmax dell'acido atorvastatinico del 23% e l'AUC del 36%. Un aumento analogo di AUC e Cmax è stato osservato per tutti i metaboliti dell'acido atorvastatinico. Tale aumento non è considerato clinicamente significativo.
• Non può essere escluso un effetto analogo su altre statine metabolizzate dal CYP3A4. Nei partecipanti allo studio PLATO che ricevevano ticagrelor, sono state assunte diverse statine e nel 93% di questi pazienti non sono emersi problemi di sicurezza legati all'uso delle statine.

Il ticagrelor è un inibitore debole del CYP3A4. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di ticagrelor e substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico stretto (ad esempio cisapride o alcaloidi dell'ergotamina), poiché il ticagrelor può aumentare l'esposizione a questi medicinali.

Substrati della P-gp (inclusi digossina e ciclosporina)

La somministrazione concomitante di ticagrelor ha aumentato la Cmax della digossina del 75% e l'AUC del 28%. I livelli plasmatici minimi medi della digossina sono aumentati di circa il 30% con la somministrazione concomitante di ticagrelor e in alcuni casi è stato osservato un aumento massimo di 2 volte. In presenza di digossina, la Cmax e l'AUC del ticagrelor e del suo metabolita attivo sono rimaste invariate. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di medicinali dipendenti dalla P-gp con indice terapeutico stretto, come la digossina, e ticagrelor, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico e/o di laboratorio.

Non è stato osservato alcun effetto del ticagrelor sulla concentrazione ematica della ciclosporina. L'effetto del ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C9

La somministrazione concomitante di ticagrelor e tolbutamide non ha modificato i livelli plasmatici di entrambi i medicinali, indicando che il ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 e quindi è improbabile che il medicinale influenzi il metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come warfarin e tolbutamide.

Rosuvastatina

Il ticagrelor può influenzare l'eliminazione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di quest'ultima. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi la somministrazione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha determinato un peggioramento della funzionalità renale, un aumento del livello di CPK e rabdomiolisi.

Contraccettivi orali

La somministrazione concomitante di ticagrelor con levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l'esposizione all'etinilestradiolo di circa il 20%, ma non ha modificato la farmacocinetica del levonorgestrel. Non si prevede un effetto clinicamente significativo sull'efficacia del contraccettivo orale in caso di somministrazione concomitante di levonorgestrel ed etinilestradiolo con ticagrelor.

Medicinali in grado di causare bradicardia

Poiché sono stati osservati casi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica e bradicardia, il ticagrelor deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali in grado di causare bradicardia (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative (RA) dopo la somministrazione concomitante di uno o più medicinali in grado di causare bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti riceveva contemporaneamente beta-bloccanti, il 33% bloccanti del canale del calcio diltiazem e verapamil e il 4% digossina).

Altra terapia concomitante

Negli studi clinici, il ticagrelor è stato spesso somministrato concomitantemente ad AAS, IPP, statine, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e bloccanti dei recettori dell'angiotensina (BRA) per periodi prolungati, secondo le necessità cliniche dei pazienti, nonché con eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori endovenosi del GpIIb/IIIa per periodi brevi (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Non sono state osservate evidenze di interazioni indesiderate clinicamente significative con questi medicinali.

La somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha influenzato il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT) o i risultati della determinazione quantitativa del fattore Xa. Tuttavia, a causa di possibili interazioni farmacodinamiche, il ticagrelor deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali in grado di influenzare l'emeostasi.

A causa di segnalazioni di emorragie cutanee patologiche durante l'uso di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (ad esempio paroxetina, sertralina e citalopram), si raccomanda di utilizzare con cautela gli SSRI in associazione con ticagrelor, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di emorragia.

Caratteristiche particolari di impiego.

Rischio di emorragia

L’uso di ticagrelor in pazienti con noto aumento del rischio di emorragia deve essere attentamente valutato alla luce del beneficio del medicinale nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). In presenza di indicazioni cliniche, ticagrelor deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• Pazienti con tendenza all’emorragia (ad es. dovuta a recenti traumi o interventi chirurgici, disturbi della coagulazione, emorragia gastrointestinale attiva o recente) o con aumentato rischio di trauma. L’uso di ticagrelor è controindicato in pazienti con emorragia patologica attiva, con anamnesi di emorragia cerebrale o con compromissione epatica grave (vedi sezione «Controindicazioni»).
• Pazienti che assumono contemporaneamente (entro 24 ore dall’assunzione di ticagrelor) medicinali in grado di aumentare il rischio di emorragia (ad es. FANS, anticoagulanti orali e/o agenti fibrinolitici).

La trasfusione di concentrato piastrinico non ha annullato l’effetto antiaggregante di ticagrelor in volontari sani e probabilmente non sarà efficace nel trattamento dei pazienti con emorragia. Poiché l’associazione contemporanea di ticagrelor con desmopressina non ha ridotto il tempo di sanguinamento misurato con il metodo del template, è improbabile che desmopressina sia efficace nel trattamento dell’emorragia clinica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso di agenti antifibrinolitici (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o fattore VIIa ricombinante può migliorare l’emostasi. L’assunzione di ticagrelor può essere ripresa una volta identificata e controllata la causa dell’emorragia.

Intervento chirurgico

Ai pazienti deve essere consigliato di informare i medici, compresi gli odontoiatri, che stanno assumendo ticagrelor, sia prima di programmare qualsiasi intervento chirurgico che prima di assumere un nuovo medicinale.

Nello studio PLATO, nei pazienti sottoposti a CABG, il gruppo ticagrelor ha mostrato un maggior numero di emorragie rispetto al gruppo clopidogrel quando la terapia era stata interrotta 1 giorno prima dell’intervento, mentre emorragie maggiori si sono verificate con la stessa frequenza nei due gruppi quando la terapia era stata interrotta 2 o più giorni prima dell’intervento chirurgico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente necessita di un intervento chirurgico programmato e l’effetto antiaggregante non è desiderato, l’assunzione di ticagrelor deve essere interrotta 5 giorni prima dell’intervento (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Pazienti con ictus ischemico

I pazienti con SCA che hanno avuto un ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor fino a 12 mesi (studio PLATO).

Nello studio PEGASUS non sono stati inclusi pazienti con infarto miocardico in anamnesi che avevano avuto un ictus ischemico. Pertanto, in assenza di dati, non è raccomandato un trattamento superiore a un anno in questi pazienti.

Compromissione epatica

L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Controindicazioni»). L’esperienza con ticagrelor in pazienti con compromissione epatica moderata è limitata; pertanto si raccomanda di usare il medicinale con cautela in questi pazienti (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Pazienti con rischio di bradicardia

Il monitoraggio Holter dell’ECG ha evidenziato un aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica durante il trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel. I pazienti con aumentato rischio di bradicardia (ad es. pazienti senza stimolatore cardiaco con sindrome del seno, blocco atrioventricolare di II o III grado o síncope dovuta a bradicardia) non sono stati inclusi negli studi principali che hanno valutato la sicurezza ed efficacia di ticagrelor. Pertanto, a causa dell’esperienza clinica limitata, ticagrelor deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

L’uso concomitante di ticagrelor con medicinali in grado di causare bradicardia richiede cautela. Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate evidenze di interazioni clinicamente significative dopo l’uso concomitante di uno o più medicinali in grado di causare bradicardia (ad es. il 96% dei pazienti assumeva beta-bloccanti, il 33% bloccanti del canale del calcio come diltiazem e verapamil, e il 4% digossina) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante il sottostudio Holter dello studio PLATO, episodi di asistolia ventricolare di durata ≥ 3 secondi si sono verificati più frequentemente durante la fase acuta della SCA con ticagrelor rispetto a clopidogrel. L’aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare rilevati con monitoraggio Holter durante il trattamento con ticagrelor è stato più marcato nei pazienti con scompenso cardiaco rispetto alla popolazione generale nello studio durante la fase acuta della SCA, ma questa differenza non si è osservata dopo un mese di trattamento con ticagrelor o rispetto a clopidogrel. Non sono stati osservati eventi avversi clinici correlati a questa differenza (inclusi síncope o necessità di impianto di stimolatore cardiaco) in questa popolazione di pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nel periodo post-commercializzazione, in pazienti che assumevano ticagrelor sono stati riportati casi di bradiaritmia e blocco atrioventricolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»), prevalentemente in pazienti con SCA in cui l’ischemia miocardica e l’assunzione di medicinali concomitanti che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca rappresentano fattori potenzialmente aggravanti. Prima di modificare il trattamento, è necessario valutare lo stato clinico del paziente e i medicinali concomitanti come possibili cause.

Dispnea

Nei pazienti trattati con ticagrelor è stata osservata dispnea. La dispnea era generalmente di intensità lieve o moderata e spesso si risolveva senza necessità di interrompere il trattamento. Nei pazienti con asma bronchiale (AB)/BPCO, il rischio assoluto di sviluppare dispnea con ticagrelor può essere aumentato. Ticagrelor deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di AB e/o BPCO. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. Se un paziente riferisce insorgenza, persistenza o peggioramento della dispnea, deve essere effettuato un esame completo e, in caso di intolleranza al medicinale, il trattamento con ticagrelor deve essere interrotto. Per informazioni dettagliate, vedere la sezione «Effetti indesiderati».

Apnea centrale nel sonno

Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di apnea centrale nel sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, in pazienti che assumevano ticagrelor. In caso di sospetto di apnea centrale nel sonno, si deve considerare la possibilità di ulteriori accertamenti clinici.

Aumento dei livelli di creatinina

Durante il trattamento con ticagrelor, i livelli di creatinina possono aumentare. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. La funzionalità renale deve essere valutata secondo le pratiche cliniche standard. Nei pazienti con SCA si raccomanda di controllare la funzionalità renale un mese dopo l’inizio del trattamento con ticagrelor, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥ 75 anni, ai pazienti con compromissione renale da moderata a grave e a quelli che assumono contemporaneamente un SARB.

Aumento dei livelli di acido urico

Durante il trattamento con ticagrelor può verificarsi iperuricemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve usare cautela nel trattare pazienti con anamnesi di iperuricemia o artrite gottaica. L’uso di ticagrelor in pazienti con nefropatia da acido urico non è raccomandato.

Purpura trombotica trombocitopenica

Durante l’uso di ticagrelor sono stati riportati molto raramente casi di purpura trombotica trombocitopenica (PTT), caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, associata a sintomi neurologici, disfunzione renale o febbre. La PTT è una condizione potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato con plasmaferesi.

Effetto sui risultati del test di funzionalità piastrinica per la diagnosi della trombocitopenia indotta da eparina (TIE)

Nel test di attivazione piastrinica indotta da eparina (TIE), usato per diagnosticare la trombocitopenia indotta da eparina (TIE), gli anticorpi contro il complesso fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina.

In pazienti trattati con ticagrelor sono stati riportati risultati falsamente negativi nei test di funzionalità piastrinica (in particolare il test TIE e altri) per la diagnosi della TIE. Ciò è dovuto all’inibizione da parte di ticagrelor dei recettori P2Y12 delle piastrine del donatore sano nel test con siero/plasma del paziente. Per l’interpretazione dei risultati del test di funzionalità piastrinica nella diagnosi della TIE è necessaria l’informazione riguardo all’eventuale trattamento concomitante con ticagrelor.

Nei pazienti in cui si sviluppa TIE, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio del proseguimento del trattamento con ticagrelor, considerando sia lo stato protrombotico della TIE sia l’aumentato rischio di emorragia dovuto al trattamento concomitante con anticoagulanti e ticagrelor.

Altre considerazioni

A causa della dipendenza osservata nello studio PLATO tra la dose di mantenimento di ASA e l’efficacia relativa di ticagrelor rispetto a clopidogrel, l’uso concomitante di ticagrelor e alte dosi di mantenimento di ASA (> 300 mg) non è raccomandato (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Il medicinale Agreta® contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Interruzione prematura del trattamento

L’interruzione prematura di qualsiasi trattamento antiaggregante, incluso il medicinale Agreta®, può aumentare il rischio di morte CV, infarto miocardico o ictus a causa della patologia di base del paziente. Pertanto, si deve evitare l’interruzione prematura del trattamento.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante il trattamento con ticagrelor.

Gravidanza

I dati sull’uso di ticagrelor in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Ticagrelor non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

I dati degli studi farmacodinamici/tossicologici sugli animali indicano che ticagrelor e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per il neonato/lattante. La decisione di interrompere l’allattamento o di interrompere/astenersi dal trattamento con ticagrelor deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Funzione riproduttiva

Ticagrelor non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine negli studi sugli animali.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Ticagrelor non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Sono stati riportati casi di capogiri e confusione mentale durante il trattamento con ticagrelor. Pertanto, i pazienti che sviluppano questi sintomi devono essere cauti quando guidano veicoli o utilizzano macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Posologia

Ai pazienti che assumono il medicinale Agreta®, si raccomanda di assumere contemporaneamente ogni giorno anche ASA in dose di mantenimento da 75 a 150 mg, salvo specifiche controindicazioni.

Sindrome coronarica acuta

Il trattamento con il medicinale Agreta® deve essere iniziato con una dose di carico singola di 180 mg (due compresse da 90 mg) e proseguire successivamente con 90 mg due volte al giorno. La durata raccomandata del trattamento con Agreta® alla dose di 90 mg nei pazienti con sindrome coronarica acuta è di 12 mesi, in assenza di motivi clinici per interrompere anticipatamente il trattamento (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Infarto miocardico anamnestico

La posologia raccomandata del medicinale Agreta® nei pazienti con infarto miocardico anamnestico, verificatosi almeno un anno prima, e con alto rischio di eventi aterotrombotici, qualora sia necessario un trattamento a lungo termine, è di 60 mg due volte al giorno (vedere paragrafo «Farmacodinamica»). Nei pazienti con sindrome coronarica acuta ad alto rischio di eventi aterotrombotici, il trattamento può essere avviato senza interruzione, come prosecuzione della terapia dopo un trattamento iniziale con Agreta® 90 mg o con un altro inibitore dei recettori dell’adenosindifosfato (ADP) della durata di un anno. Il trattamento può essere iniziato anche entro un periodo di 2 anni dall’infarto miocardico subito o entro un anno dalla fine di un precedente ciclo di trattamento con un inibitore dei recettori dell’ADP. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento sono limitati.

In caso di passaggio da un altro medicinale al medicinale Agreta®, la prima dose di Agreta® deve essere assunta 24 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose del precedente farmaco antipiastrinico.

Salto della dose

È opportuno evitare il salto delle assunzioni del medicinale. Se un paziente dovesse dimenticare una dose di Agreta®, deve assumere solo una compressa (la dose successiva) all’orario previsto.

Popolazioni speciali di pazienti

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della posologia nei pazienti anziani (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Alterazione della funzionalità renale

Non è necessaria alcuna modifica della posologia nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).

Alterazione della funzionalità epatica

L’uso di ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato; pertanto, l’uso del medicinale in questi pazienti è controindicato (vedere paragrafo «Controindicazioni»). I dati sull’uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati. Non si raccomanda alcuna modifica della posologia, ma ticagrelor deve essere usato con cautela (vedere paragrafi «Precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). Non è necessaria alcuna modifica della posologia nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Il medicinale Agreta® può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Nei pazienti che non possono deglutire la compressa intera, la compressa può essere frantumata in polvere, mescolata con mezza tazza d’acqua e assunta immediatamente. Il bicchiere deve essere risciacquato con altra mezza tazza d’acqua e il contenuto bevuto. La sospensione può anche essere somministrata attraverso un sondino nasogastrico (di calibro C8 o superiore). È importante risciacquare il sondino nasogastrico con acqua dopo la somministrazione della sospensione.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia di ticagrelor nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Non vi sono dati rilevanti sull’uso di ticagrelor nei bambini con anemia falciforme (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio.

Ticagrelor è ben tollerato in dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata il limite dose-dipendente nello studio con dosi singole crescenti. Altri effetti indesiderati clinicamente rilevanti che possono verificarsi in caso di sovradosaggio sono dispnea ed episodi di asistolia ventricolare (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi gli effetti indesiderati sopra indicati; pertanto, si raccomanda di considerare il monitoraggio ECG.

Ad oggi non è noto alcun antidoto per ticagrelor; ticagrelor non viene eliminato mediante emodialisi (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Il trattamento del sovradosaggio deve essere effettuato in conformità con le pratiche mediche locali. L’effetto atteso di un’eccessiva assunzione di ticagrelor è un prolungato rischio di emorragia dovuto all’inibizione piastrinica. È poco probabile che la trasfusione di concentrato piastrinico rappresenti un metodo efficace di trattamento nei pazienti con emorragia (vedere paragrafo «Precauzioni per l’uso»). In caso di emorragia, devono essere adottate altre misure di supporto appropriate.

Reazioni avverse

Il profilo di sicurezza dell'uso di ticagrelor è stato valutato in due studi clinici di Fase III su larga scala, condotti per esaminare gli esiti del trattamento (studio PLATO e PEGASUS), ai quali hanno partecipato oltre 39.000 pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nello studio PLATO, nei pazienti trattati con ticagrelor, la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di reazioni avverse è risultata più elevata rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (7,4% contro 5,4%). Nello studio PEGASUS, la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di reazioni avverse è risultata più elevata nei pazienti trattati con ticagrelor rispetto ai pazienti trattati solo con ASA (16,1% con ticagrelor 60 mg più ASA contro 8,5% con ASA da sola). Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con ticagrelor sono state emorragia e dispnea (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Le reazioni avverse riportate di seguito sono state osservate durante studi clinici o segnalate durante l'uso post-marketing di ticagrelor (Tabella 1).

Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi e organi del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). All'interno di ciascuna classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza sconosciuta (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1. Reazioni avverse per frequenza e classi di sistemi e organi

a Ad esempio, emorragia da tumore maligno della vescica, dello stomaco, del colon.

b Ad esempio, aumentata tendenza alla formazione di ecchimosi, ematoma spontaneo, diatesi emorragica.

c Rilevato nel periodo post-marketing.

d Frequenza stabilita sulla base di dati di laboratorio (aumento dell'acido urico > limite superiore della norma rispetto al valore basale, che era inferiore o pari al normale; aumento della creatinina > 50% rispetto al valore basale); non rappresenta la frequenza delle segnalazioni dell'effetto indesiderato.

e Ad esempio, emorragia congiuntivale, emorragia retinica, emorragia intraoculare.

f Ad esempio, epistassi, emottisi.

g Ad esempio, emorragia gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica.

h Ad esempio, ecchimosi, ematoma cutaneo, petecchie.

i Ad esempio, emartrosi, ematoma intramuscolare.

l Ad esempio, ematuria, cistite emorragica.

m Ad esempio, emorragia vaginale, ematospermia, emorragia post-menopausale.

n Ad esempio, contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica.

o Cioè emorragie intracraniche spontanee, legate a procedure o traumatiche.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Emorragie

Casi di emorragia nello studio PLATO

I risultati complessivi relativi alla frequenza delle emorragie nello studio PLATO sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2. Analisi del numero totale di casi di emorragia, valutazione secondo il metodo Kaplan-Meier a 12 mesi (PLATO)

Definizione del tipo di emorragia

Emorragie maggiori letali/minaccia per la vita: clinicamente evidenti con riduzione della concentrazione di emoglobina >50 g/l o trasfusione di ≥ 4 unità di globuli rossi; oppure letali; oppure intracraniche; oppure intracardiache con tamponamento cardiaco; oppure associate a ipovolemico shock o grave ipotensione arteriosa che richiedono l’uso di farmaci vasopressori o intervento chirurgico.

Altre emorragie maggiori: clinicamente evidenti con riduzione della concentrazione di emoglobina di 30–50 g/l o trasfusione di 2–3 unità di globuli rossi; oppure che determinano una perdita permanente della capacità lavorativa.

Emorragie minori: che richiedono intervento medico per arrestare o gestire l’emorragia.

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti con riduzione della concentrazione di emoglobina >50 g/l oppure emorragia intracranica (ICH).

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti con riduzione della concentrazione di emoglobina di 30–50 g/l.

*p-valore calcolato mediante il modello di Cox per rischi proporzionali, con il trattamento come unico fattore investigativo.

Ticagrelor e clopidogrel non hanno mostrato differenze nella frequenza di emorragie maggiori letali/minaccia per la vita secondo i criteri PLATO, nella frequenza totale di emorragie maggiori, né nella frequenza di emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI. Tuttavia, la frequenza combinata di emorragie maggiori e minori secondo i criteri PLATO è risultata più alta nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel. Nel corso dello studio PLATO, un numero limitato di pazienti ha presentato emorragie letali: 20 (0,2%) nel gruppo ticagrelor e 23 (0,3%) nel gruppo clopidogrel (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Età, sesso, peso corporeo, razza, area geografica, patologie concomitanti, terapie associate e anamnesi medica, inclusi precedenti ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), non si sono dimostrati fattori prognostici per la frequenza complessiva di emorragie o per la frequenza di emorragie maggiori nello studio PLATO non correlate a procedure. Pertanto, nessun gruppo è stato identificato come gruppo a rischio aumentato per emorragie di qualsiasi tipo.

Emorragie correlate all’ACB. Nello studio PLATO, il 42% dei 1584 pazienti (12% della coorte) sottoposti ad aortocoronarobypass (ACB) ha presentato un’emorragia maggiore letale/minaccia per la vita secondo i criteri dello studio PLATO, senza differenza statistica tra i gruppi terapeutici. In ciascun gruppo di trattamento si sono verificate 6 emorragie letali correlate all’ACB (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Emorragie non correlate all’ACB ed emorragie non correlate a procedure. I gruppi trattati con ticagrelor e clopidogrel non hanno mostrato differenze nella frequenza di emorragie maggiori letali/minaccia per la vita non correlate all’ACB secondo i criteri PLATO; tuttavia, la frequenza complessiva di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, la frequenza di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI e la frequenza complessiva di emorragie maggiori e minori secondo i criteri TIMI sono risultate più elevate nel gruppo ticagrelor. Analogamente, escludendo tutte le emorragie correlate a procedure, la loro frequenza è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel (tabella 2). L’interruzione del trattamento a causa di emorragie non correlate a procedure si è verificata più frequentemente nel gruppo ticagrelor (2,9%) rispetto al gruppo clopidogrel (1,2%; p < 0,001).

Emorragia intracranica (ICH). Con ticagrelor si sono verificate più emorragie intracraniche non correlate a procedure (n = 27 emorragie in 26 pazienti, 0,3%) rispetto a clopidogrel (n = 14 emorragie, 0,2%), di cui 11 emorragie nel gruppo ticagrelor e 1 nel gruppo clopidogrel sono risultate letali. Non vi è stata differenza nella frequenza complessiva di emorragie letali.

Casi di emorragia nello studio PEGASUS

I risultati complessivi relativi alla frequenza di emorragie nello studio PEGASUS sono riportati nella tabella 3.

Tabella 3. Analisi del numero totale di eventi emorragici, valutazione con metodo Kaplan-Meier a 36 mesi (PEGASUS)

Definizione dei tipi di emorragia

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragia fatale OPPURE qualsiasi tipo di emorragia intracerebrale (ICH), OPPURE emorragia associata a manifestazioni cliniche, correlata a una riduzione dell'emoglobina (Hb) ≥ 50 g/l, oppure, in assenza di valori di Hb, a una riduzione dell'emocrito (Ht) del 15 %.

Emorragie fatali: evento emorragico direttamente responsabile del decesso entro 7 giorni.

ICH: emorragia intracerebrale.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie maggiori non letali non correlate a ICH secondo i criteri TIMI.

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente evidenti con riduzione dell'Hb di 30–50 g/l.

Emorragie che richiedono un intervento medico secondo i criteri TIMI: richiedono un intervento OPPURE portano all'ospedalizzazione OPPURE richiedono esami diagnostici.

Emorragie maggiori, fatali o potenzialmente letali secondo i criteri PLATO: emorragie fatali OPPURE qualsiasi tipo di ICH, OPPURE emorragie intracardiache con tamponamento cardiaco; OPPURE con shock ipovolemico o ipotensione arteriosa acuta che richiedono l'uso di farmaci vasopressori/inotropi o intervento chirurgico, OPPURE clinicamente evidenti con riduzione dell'Hb di 50 g/l o trasfusione di ≥ 4 unità di emazie concentrate.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri PLATO: che portano a una perdita permanente della capacità funzionale, OPPURE clinicamente evidenti con riduzione dell'Hb di 30–50 g/l, OPPURE trasfusione di 2–3 unità di emazie concentrate.

Emorragie minori secondo i criteri PLATO: richiedono intervento medico per arrestare o gestire l'emorragia.

Nello studio PEGASUS, le emorragie maggiori (TIMI) si sono verificate più frequentemente nel gruppo trattato con ticagreloro alla dose di 60 mg due volte al giorno rispetto al gruppo trattato solo con ASA. Non è stato osservato un aumento del rischio di emorragie fatali; inoltre, si è osservato solo un lieve incremento della frequenza di ICH rispetto al trattamento con solo ASA. Sono stati registrati alcuni casi di emorragie fatali nello studio: 11 (0,3 %) con ticagreloro 60 mg e 12 (0,3 %) con solo ASA. L'aumento osservato del rischio di emorragie maggiori (TIMI) con ticagreloro 60 mg è stato principalmente dovuto a una maggiore frequenza di altre emorragie maggiori (TIMI), tra cui predominavano i casi classificati come disturbi gastrointestinali.

Una tendenza simile all'aumento della frequenza di emorragie, osservata anche per emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, è stata riscontrata anche per emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI e per emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, nonché per emorragie maggiori o minori secondo i criteri PLATO. L'interruzione prematura del trattamento a causa di emorragie si è verificata più frequentemente con ticagreloro 60 mg rispetto al solo ASA (6,2 % e 1,5 % rispettivamente). La maggior parte di queste emorragie era meno grave (classificate secondo TIMI come quelle che richiedono assistenza medica), ad esempio: epistassi, ecchimosi ed ematomi.

Il profilo emorragico con ticagreloro 60 mg è risultato coerente in tutti i sottogruppi precedentemente definiti (ad esempio per età, sesso, peso corporeo, razza, area geografica, condizioni concomitanti, terapia concomitante con altri farmaci e anamnesi medica) in relazione a emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI ed emorragie maggiori secondo i criteri PLATO.

Emorragia intracerebrale (ICH): le ICH spontanee con ticagreloro 60 mg e con solo ASA si sono verificate con frequenza simile (n = 13, 0,2 % in entrambi i gruppi di trattamento). Le ICH traumatiche e quelle correlate a procedure si sono verificate leggermente più spesso con ticagreloro 60 mg (n = 15, 0,2 %) rispetto al trattamento con solo ASA (n = 10, 0,1 %). Sono state osservate 6 ICH fatali con ticagreloro 60 mg e 5 ICH fatali con solo ASA. La frequenza di ICH è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, considerando la significativa comorbilità e i fattori di rischio cardiovascolare nella popolazione studiata.

Dispnea

I pazienti trattati con ticagreloro hanno riportato dispnea e sensazione di mancanza d'aria. Nello studio PLATO, reazioni avverse come dispnea (dispnea, dispnea a riposo, dispnea sotto sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna) si sono verificate complessivamente nel 13,8 % dei pazienti trattati con ticagreloro e nel 7,8 % di quelli trattati con clopidogrel. Nello studio PLATO, nel 2,2 % dei pazienti trattati con ticagreloro e nell'0,6 % di quelli trattati con clopidogrel, gli investigatori hanno considerato la dispnea correlata al trattamento; alcuni di questi casi sono stati gravi (0,14 % nel gruppo ticagreloro; 0,02 % nel gruppo clopidogrel) (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»). I sintomi di dispnea erano nella maggior parte dei casi lievi o moderati; nella maggior parte dei casi si è trattato di episodi singoli verificatisi poco dopo l'inizio del trattamento.

Rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel, i pazienti con asma o BPCO che ricevono ticagreloro possono avere un rischio aumentato di episodi di dispnea non gravi (3,29 % con ticagreloro e 0,53 % con clopidogrel) e gravi (0,38 % con ticagreloro e 0,00 % con clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio è stato più elevato rispetto alla popolazione generale dello studio PLATO. Ticagreloro deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»).

Circa il 30 % degli episodi di dispnea si è risolto entro 7 giorni. Lo studio PLATO ha incluso pazienti con condizioni preesistenti come scompenso cardiaco congestizio, BPCO o asma bronchiale; questi pazienti, così come i pazienti anziani, avevano una maggiore predisposizione allo sviluppo di dispnea. Lo 0,9 % dei pazienti trattati con ticagreloro ha interrotto prematuramente il trattamento a causa di dispnea, rispetto allo 0,1 % dei pazienti trattati con clopidogrel. L'aumentata frequenza di dispnea con ticagreloro non è correlata allo sviluppo di una nuova malattia cardiaca o polmonare o al peggioramento di una patologia preesistente (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»). Ticagreloro non influenza i risultati dei test di funzionalità polmonare.

Nello studio PEGASUS, la dispnea si è verificata nel 14,2 % dei pazienti trattati con ticagreloro 60 mg due volte al giorno e nel 5,5 % di quelli trattati solo con ASA. Come nello studio PLATO, nella maggior parte dei casi la dispnea era lieve o moderata (vedi sezione «Precauzioni per l'uso»). I pazienti che hanno manifestato dispnea erano generalmente anziani e avevano dispnea, BPCO o asma bronchiale all'inizio dello studio.

Dati di laboratorio

Aumento dell'acido urico: nello studio PLATO, la concentrazione di acido urico è aumentata oltre il limite superiore della norma nel 22 % dei pazienti trattati con ticagreloro, rispetto al 13 % di quelli trattati con clopidogrel. I corrispondenti valori nello studio PEGASUS sono stati 9,1 %, 8,8 % e 5,5 % con ticagreloro 90 mg, 60 mg e placebo rispettivamente. Il livello medio di acido urico nel siero è aumentato di circa il 15 % con ticagreloro rispetto a circa il 7,5 % con clopidogrel; dopo l'interruzione del trattamento, si è ridotto di circa il 7 % con ticagreloro, ma non si è ridotto con clopidogrel. Nello studio PEGASUS, un aumento reversibile del livello medio di acido urico nel siero del 6,3 % e del 5,6 % è stato osservato con ticagreloro 90 mg e 60 mg rispettivamente, rispetto a una riduzione del 1,5 % nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, la frequenza di artrite gottaica è stata dello 0,2 % con ticagreloro e dello 0,1 % con clopidogrel. I corrispondenti valori per gotta/artrite gottaica nello studio PEGASUS sono stati 1,6 %, 1,5 % e 1,1 % nei gruppi ticagreloro 90 mg, 60 mg e placebo rispettivamente.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister. 6 blister in confezione.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per Azioni «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede legale.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.