Agreta®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Agreta® (AGRETA)

Skład:

substancja czynna: tikagrelor;

1 tabletka powlekana zawiera 60 mg tikagreloru;

substancje pomocnicze: mannit (E 421), wapnia wodorofosforan dwuwodny, hydroksypropyloceluloza, sodowa sol kroskarboksymetylocelulozy, stearyna magnezu;

powłoka filmowa: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchni dwuwypukłej, powlekane powłoką filmową w kolorze od jasnoróżowego do różowego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwcewnikowe. Inhibitory agregacji płytek krwi, inne niż heparyna. Kod ATC B01A C24.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Agreta® zawiera tykagrelor, który należy do klasy chemicznej cyklopentylotriazolopiryminidyn (CPTP) i jest doustnym, selektywnym, odwracalnie wiążącym się bezpośrednim antagonistą receptorów P2Y12, zapobiegającym ADP-oposredniczonej, zależnej od P2Y12 aktywacji i agregacji płytek krwi. Tykagrelor nie zapobiega wiązaniu się ADP, ale wiążąc się z receptorem P2Y12, przeszkadza w przekazywaniu sygnału indukowanego przez ADP. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i/lub rozwoju powikłań trombotycznych miażdżycy, hamowanie funkcji płytek krwi, jak wykazano, zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (SN), takich jak zgon, zawał mięśnia serca (ZMS) lub udar mózgu.

Tykagrelor zwiększa również lokalne stężenia endogennego adenozyny, hamując transporter nukleozydowy typu 1 (ENT-1).

Tykagrelor nasila efekty indukowane adenozyną u zdrowych osób i u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW): wazodylatację (określoną przez zwiększenie przepływu krwi wieńcowej u zdrowych ochotników i pacjentów z OZW; ból głowy), hamowanie funkcji płytek krwi (we krwi pełnej in vitro) i duszność. Jednak związek pomiędzy obserwowanym wzrostem stężenia adenozyny a wynikami klinicznymi (np. zachorowalność-zgonność) nie został jednoznacznie ustalony.

Efekty farmakodynamiczne

Początek działania

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (CHS), którzy otrzymywali kwas acetylosalicylowy (ASA), efekt farmakologiczny tykagreloru pojawiał się szybko. Średni wskaźnik hamowania agregacji płytek krwi (HAP) tykagreloru 0,5 godziny po podaniu dawki załadunkowej 180 mg wynosił około 41%. Maksymalny efekt HAP na poziomie 89% osiągany był po 2–4 godzinach od podania dawki i utrzymywał się przez 2–8 godzin. U 90% pacjentów końcowy wskaźnik HAP po 2 godzinach od podania dawki wynosił > 70%.

Koniec działania

Jeśli planowana jest procedura aortokoronarna (AKK), ryzyko krwawienia u pacjentów przyjmujących tykagrelor jest zwiększone w porównaniu z pacjentami przyjmującymi klopidogrel, jeśli leczenie zostanie przerwane mniej niż 96 godzin przed zabiegiem.

Dane dotyczące przejścia z jednego leku na inny

Przejście z klopidogrelu w dawce 75 mg na tykagrelor w dawce 90 mg dwa razy dziennie prowadzi do bezwzględnego wzrostu HAP o 26,4%, natomiast przejście z tykagreloru na klopidogrel prowadzi do bezwzględnego spadku HAP o 24,5%. Pacjentów można przełożyć z klopidogrelu na tykagrelor bez przerwy w działaniu antytrombocytarnym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tykagreloru uzyskano w dwóch badaniach fazy III:

Badanie PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Hamowanie płytek krwi i wyniki dla pacjentów], w którym porównywano tykagrelor i klopidogrel stosowane w połączeniu z ASA i inną terapią standardową.

Badanie PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Zapobieganie wtórnym zdarzeniom trombotycznym u pacjentów z OZW z grupy wysokiego ryzyka za pomocą tykagreloru], w którym porównywano tykagrelor w połączeniu z ASA i leczenie tylko ASA.

Badanie PLATO (ostry zespół wieńcowy)

W badaniu PLATO wzięło udział 18624 pacjentów z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (NDP), zawału mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST (ZMS bez uniesienia ST) lub zawału mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST (ZMS z uniesieniem ST), których leczono początkowo lekami lub za pomocą PCZ (perkutanne interwencje wieńcowe), AKK.

Skuteczność kliniczna

W porównaniu do klopidogrelu 75 mg raz dziennie, stosowanie tykagreloru 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z codziennym przyjmowaniem ASA okazało się bardziej skuteczne w zapobieganiu pierwotnej złożonej punktowi końcowej (PPK), obejmującej zgon SN, ZMS lub udar mózgu, głównie dzięki różnicom w częstości zgonów SN i ZMS. Pacjenci otrzymywali dawkę załadunkową 300 mg klopidogrelu (w przypadku PCZ możliwa dawka 600 mg) lub 180 mg tykagreloru.

Efekt osiągany był szybko i utrzymywał się przez cały 12-miesięczny okres leczenia, z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka (BZR) o 1,9% rocznie i względnym zmniejszeniem ryzyka (WZR) o 16%. Leczenie 54 pacjentów z OZW tykagrelorem zamiast klopidogrelem pozwalało zapobiec jednemu zdarzeniu aterotrombotycznemu; leczenie tykagrelorem 91 pacjentów pozwalało zapobiec jednemu zgonowi SN.

Większa skuteczność tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie zależała od masy ciała czy płci pacjenta, obecności cukrzycy, przejściowego niedokrwienia mózgu (PNM), niekrwotocznego udaru mózgu, rewaskularyzacji, terapii towarzyszącej lekami, w tym heparynami, inhibitorami GpIIb/IIIa i inhibitorami pompy protonowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Skuteczność nie zależała od metody leczenia wybranej w momencie randomizacji (inwazyjnej czy lekowej), zarówno u pacjentów z NDP, ZMS bez uniesienia ST, jak i u pacjentów z ZMS z uniesieniem ST.

Stosunek ryzyka (SR) dla PPK świadczył na korzyść tykagreloru w innych krajach świata poza Ameryką Północną, która stanowiła około 10% populacji badawczej (wartość p dla interakcji wyniosła 0,045). Analiza poszukiwawcza sugeruje możliwą zależność od dawki ASA, ponieważ zwiększenie dawki ASA wiązało się ze zmniejszeniem skuteczności tykagreloru. Dawki ASA do stałego codziennego stosowania w połączeniu z lekiem Agreta® powinny wynosić 75–150 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Leczenie tykagrelorem zmniejszało częstość PPK w porównaniu z klopidogrelem u wszystkich pacjentów z OZW (NDP, ZMS bez uniesienia ST, ZMS z uniesieniem ST). Zatem lek Agreta® w dawce 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z niskimi dawkami ASA może być przepisywany pacjentom z OZW (NDP, ZMS bez uniesienia ST, ZMS z uniesieniem ST), w tym pacjentom leczonym lekami, PCZ lub AKK.

Badanie genetyczne PLATO

Genotypowanie 10285 pacjentów pod względem CYP2C19 i ABCB1 w badaniu PLATO wykazało związek między grupami genotypowymi a wynikami badania PLATO. Korzyści tykagreloru nad klopidogrelem w redukcji częstości poważnych zdarzeń SN nie zależały w istotnym stopniu od genotypu CYP2C19 lub ABCB1 pacjentów. Ogólna częstość dużych krwawień w badaniu PLATO nie różniła się między grupami tykagreloru i klopidogrelu niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1 pacjentów. Częstość dużych krwawień niezwiązanych z AKK według definicji badania PLATO była zwiększona przy stosowaniu tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów bez jednego lub kilku funkcjonalnych alleli CYP2C19, ale podobna do częstości przy stosowaniu klopidogrelu u pacjentów bez utraty funkcjonalnych alleli.

Złożona składowa skuteczności i bezpieczeństwa

Złożona składowa skuteczności i bezpieczeństwa (zgon SN, ZMS, udar mózgu lub ogólna liczba dużych krwawień według definicji badania PLATO) wskazuje, że korzyści skuteczności tykagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie są niwelowane przypadkami dużych krwawień (BZR – 1,4%, WZR – 8%, SR 0,92; p = 0,0257) w ciągu 12 miesięcy po OZW.

Bezpieczeństwo kliniczne

Badanie Holterowskie

Na podstawie monitorowania Holtera w ramach badania PLATO, więcej pacjentów z epizodami asystolii komorowej ≥ 3 s w ostrych fazach OZW obserwowano w grupie tykagreloru niż w grupie klopidogrelu. Takie epizody częściej występowały u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (PNS) w porównaniu z populacją ogólną, jednak statystycznie istotnej różnicy między grupami tykagreloru i klopidogrelu po 1 miesiącu nie zaobserwowano. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych (w tym omdleń lub potrzeby wszczepienia stymulatora serca) spowodowanych tą różnicą w tej populacji pacjentów.

Badanie PEGASUS (zawał mięśnia serca w wywiadzie)

Badanie PEGASUS TIMI-54 – randomizowane, podwójnie ślepe, placebo-kontrolowane, wieloośrodkowe badanie międzynarodowe typu „przypadek-kontrola” z udziałem 21162 pacjentów, przeprowadzone w celu oceny zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym przy użyciu tykagreloru w dwóch dawkach (90 mg dwa razy dziennie lub 60 mg dwa razy dziennie) w połączeniu z niskimi dawkami ASA (75–150 mg) w porównaniu z terapią tylko ASA u pacjentów z ZMS w wywiadzie i obecnością dodatkowych czynników ryzyka aterotrombozy.

Kryteriami włączenia do badania były: wiek ≥ 50 lat, ZMS w wywiadzie (1–3 lata przed randomizacją) oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka aterotrombozy: wiek ≥ 65 lat, cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego, drugi ZMS w wywiadzie, oznaki CHS z wielonaczyniowym zaangażowaniem lub przewlekła niewydolność nerek (NN) nie w stadium terminalnym.

Kryteriami wykluczenia były planowane stosowanie antagonisty receptorów P2Y12, dipyrydamolu, cyklostazolu lub terapii przeciwkrzepnej w okresie badania; zaburzenia krzepnięcia, udar mózgu niedokrwienny lub krwotoczny wewnątrzczaszkowy (KWC) w wywiadzie, nowotwór układu nerwowego środkowego lub wewnątrzczaszkowe anomalie naczyń; krwawienie przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub duża operacja w ciągu ostatnich 30 dni.

Skuteczność kliniczna

Stosowanie tykagreloru 60 mg dwa razy dziennie oraz 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z ASA było bardziej skuteczne w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym w porównaniu z samym ASA (złożona punkt końcowa: zgon SN, ZMS i udar mózgu) ze stałym efektem leczenia przez cały okres badania, WZR 16% i BZR 1,27% dla tykagreloru 60 mg oraz odpowiednio 15% i 1,19% dla tykagreloru 90 mg.

Przy podobnych profilach skuteczności dawek 90 mg i 60 mg niższa dawka wykazała lepszy profil bezpieczeństwa pod względem ryzyka krwawień i duszności. Dlatego tylko Agreta® 60 mg dwa razy dziennie w połączeniu z ASA jest zalecane w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym (zgon SN, ZMS i udar mózgu) u pacjentów z ZMS w wywiadzie i wysokim ryzykiem rozwoju zdarzeń aterotrombotycznych.

W porównaniu z samym ASA tykagrelor 60 mg dwa razy dziennie istotnie zmniejszał częstość PPK (zgon SN, ZMS i udar mózgu). Zmniejszenie częstości PPK wynikało ze zmniejszenia częstości każdego z jej składników (WZR zgonu SN o 17%, WZR ZMS o 16% i WZR udaru mózgu o 25%).

WZR złożonej punkty końcowej od dnia 1. do 360. (WZR 17%) i od dnia 361. dalej (WZR 16%) był praktycznie taki sam. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tykagreloru w przypadku kontynuacji leczenia ponad 3 lata są ograniczone.

Nie uzyskano dowodów na korzyści (brak zmniejszenia częstości PPK (zgon SN, ZMS i udar mózgu) i wzrost częstości dużych krwawień) stosowania tykagreloru 60 mg dwa razy dziennie u klinicznie stabilnych pacjentów ponad 2 lata po przebytym ZMS lub ponad 1 rok po przerwaniu poprzedniego leczenia inhibitorem receptorów ADP (patrz również sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bezpieczeństwo kliniczne

Częstość przedwczesnego przerwania stosowania tykagreloru 60 mg z powodu krwawienia i duszności była wyższa u pacjentów w wieku > 75 lat (42%) w porównaniu z młodszych pacjentów (zakres: 23–31%) z różnicą w porównaniu z placebo przekraczającą 10% (42% kontra 29%) u pacjentów w wieku > 75 lat.

Dzieci

W randomizowanym, podwójnie ślepych badaniu fazy III z grupami równoległymi (HESTIA 3) 193 dzieci (w wieku od 2 do 18 lat) z anemią sierpowatą zostało zrandomizowanych do grupy placebo lub tykagreloru w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy dziennie, w zależności od masy ciała. W grupie stosowania tykagreloru mediana hamowania płytek krwi wynosiła 35% przed podaniem leku i 56% po 2 godzinach od podania leku w stanie stacjonarnym.

W porównaniu z placebo nie wykazano korzyści tykagreloru w zakresie wpływu na częstość występowania kryzów wazookluzyjnych.

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawiania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) i zawałem mięśnia serca (ZMS) w wywiadzie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, aby uzyskać informacje dotyczące stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka tykagreloru ma charakter liniowy, a ekspozycja tykagreloru i jego aktywnego metabolitu (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki do 1260 mg.

Wchłanianie

Tykagrelor jest szybko wchłaniany, mediana tmax wynosi około 1,5 godz. Tworzenie się głównego krążącego metabolitu tykagreloru AR-C124910XX (również aktywnego) odbywa się szybko, z medianą tmax około 2,5 godz. Po jednorazowym podaniu doustnym dawki 90 mg tykagreloru na czczo zdrowym ochotnikom Cmax wyniosła 529 ng/ml, a AUC – 3451 ng*godz/ml. Stosunek metabolitu do związku wyjściowego wynosi 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC. Farmakokinetyka tykagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z ZMS w wywiadzie była ogólnie podobna do takiej w populacji pacjentów z OZW. Według wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej badania PEGASUS, mediana Cmax tykagreloru wyniosła 391 ng/ml, a AUC – 3801 ng*godz/ml w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg. Dla tykagreloru w dawce 90 mg Cmax wyniosła 627 ng/ml, a AUC – 6255 ng*godz/ml w stanie stacjonarnym.

Obliczono, że średnia absolutna biodostępność tykagreloru wynosi 36%. Spożycie posiłku bogatego w tłuszcze prowadziło do wzrostu AUC tykagreloru o 21% i zmniejszenia Cmax aktywnego metabolitu o 22%, ale nie wpływało na Cmax tykagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne; dlatego tykagrelor można stosować niezależnie od posiłku. Tykagrelor i jego aktywny metabolit są substratami P-gp.

Tykagrelor w postaci rozdrobnionych tabletek zmieszanych z wodą, przy jego doustnym stosowaniu lub podawaniu przez zgłębnik nosowo-żołądkowy do żołądka, ma biodostępność porównywalną do takiej przy stosowaniu w postaci całych tabletek pod względem AUC i Cmax tykagreloru i jego aktywnego metabolitu. Początkowa ekspozycja (0,5 i 1 godz. po podaniu dawki) tykagreloru w postaci rozdrobnionych i zmieszanych z wodą tabletek tykagreloru była wyższa niż początkowa ekspozycja przy stosowaniu w postaci całych tabletek, z zazwyczaj podobnym profilem stężeń dalej (2–48 godz.).

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym tykagreloru wynosi 87,5 l. Tykagrelor i jego aktywny metabolit znacznie wiążą się z białkami osocza krwi ludzkiej (> 99,0%).

Biotransformacja

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tykagreloru i tworzenie aktywnego metabolitu, a jego interakcja z innymi substratami CYP3A waha się od aktywacji do hamowania.

Głównym metabolitem tykagreloru jest AR-C124910XX, również aktywny, o czym świadczy wiązanie in vitro z płytkowymi receptorami ADP P2Y12. Ekspozycja systemowa aktywnego metabolitu wynosi około 30–40% ekspozycji systemowej tykagreloru.

Wydalanie

Główną drogą wydalania tykagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu tykagreloru znakowanego izotopem radioaktywnym średni poziom wydalonej aktywności promieniotwórczej wynosił około 84% (57,8% w kale i 26,5% w moczu). Zawartość tykagreloru i aktywnego metabolitu w moczu wynosiła mniej niż 1% dawki. Główną drogą wydalania aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej sekrecja żółci. Średni t1/2 tykagreloru wynosił około 7 godz., aktywnego metabolitu – 8,5 godz.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci starsi

Z danych analizy farmakokinetyki populacyjnej wynika, że u pacjentów starszych (w wieku ≥ 75 lat) z OZW obserwowano wyższe wartości ekspozycji tykagreloru (około o 25% zarówno dla Cmax, jak i AUC) i aktywnego metabolitu niż u pacjentów młodszych. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Dane dotyczące stosowania tykagreloru u dzieci z anemią sierpowatą są ograniczone (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakodynamika”).

W badaniu HESTIA 3 pacjenci w wieku od 2 do 18 lat z masą ciała od ≥ 12 do ≤ 24 kg, od > 24 do ≤ 48 kg oraz > 48 kg otrzymywali tykagrelor w postaci dziecięcych tabletek do ssania 15 mg w dawkach odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy dziennie. Według wyników analizy farmakokinetycznej w tej populacji średnia wartość AUC tykagreloru wahała się od 1095 ng*godz/ml do 1458 ng*godz/ml, a średnia wartość Cmax – od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.

Płeć

U kobiet obserwowano wyższą ekspozycję tykagreloru i aktywnego metabolitu niż u mężczyzn. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

Zaburzenia funkcji nerek

Ekspozycja tykagreloru była o około 20% niższa, a ekspozycja aktywnego metabolitu – o około 17% wyższa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) niż u pacjentów z normalną funkcją nerek.

U pacjentów z nerek w stadium terminalnym poddawanych hemodializie wartości AUC i Cmax tykagreloru podawanego w dawce 90 mg dziennie, gdy hemodializa nie była przeprowadzana, były o 38% i 51% wyższe w porównaniu z odpowiednimi wartościami u pacjentów z normalną funkcją nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano również przy stosowaniu tykagreloru bezpośrednio przed dializą (49% i 61% odpowiednio), co wskazuje, że tykagrelor nie jest usuwany z organizmu podczas dializy. Ekspozycja aktywnego metabolitu wzrastała w mniejszym stopniu (AUC 13–14% i Cmax 17–36%). Hamowanie agregacji płytek krwi (HAP) przez tykagrelor nie zależało od dializy u pacjentów z nerek w stadium terminalnym i było podobne do takiego u pacjentów z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Cmax i AUC tykagreloru były odpowiednio o 12% i 23% wyższe u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników, jednak efekt HAP tykagreloru był podobny u pacjentów z obu grup. Korekta dawkowania u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana. Stosowanie tykagreloru u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie zostało zbadane; brak informacji dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanym lub wyraźnym podwyższeniem jednego lub kilku laboratoryjnych wskaźników funkcji wątroby na poziomie wyjściowym, stężenia osoczowe tykagreloru były średnio takie same lub nieco wyższe w porównaniu z wartościami u pacjentów bez odchyleń na poziomie wyjściowym. Korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Przynależność etniczna

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność była o 39% wyższa niż u pacjentów rasy europejskiej. U pacjentów rasy czarnej biodostępność tykagreloru była o 18% niższa niż u pacjentów rasy europejskiej; w badaniu klinicznym farmakologii ekspozycja (Cmax i AUC) tykagreloru u Japończyków była o około 40% (o 20% po skorygowaniu masy ciała) wyższa niż u przedstawicieli rasy europejskiej. Ekspozycja leku u pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego była podobna do takiej u pacjentów rasy europejskiej.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Zastosowanie leku Agreta® w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) wskazane jest w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z

• ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub
• zawałem mięśnia serca (ZM) w wywiadzie i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Aktywna patologiczna krwawica.

Wewnątrzczaszkowe krwawienie w wywiadzie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, klaritromycyną, nefazodonem, rytonawirem i atazanawirem) jest przeciwwskazane, ponieważ ich jednoczesne stosowanie może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Tikagrelor jest głównie substancją podatną na działanie CYP3A4 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor jest również substancją podatną na działanie białka P-glikoproteiny (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp oraz może zwiększać ekspozycję na substancje będące substratami P-gp.

Wpływ leków i innych środków na tikagrelor

Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie ketokonazolu i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,4 i 7,3-krotnie. Cmax i AUC aktywnego metabolitu zmniejszyły się odpowiednio o 89% i 56%. Oczekuje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir) będą wywierać podobny wpływ, a zatem jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie diltyazemu z tikagrelorem prowadziło do wzrostu Cmax tikagreloru o 69% i AUC 2,7-krotnie, a także do zmniejszenia Cmax aktywnego metabolitu o 38%, przy niezmienionej AUC. Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenia diltyazemu w osoczu. Oczekuje się, że inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i fluconazol) będą wywierać podobny wpływ, a zatem mogą być stosowane jednoczesnie z tikagrelorem.
• Po codziennym spożyciu dużych ilości soku grejpfrutowego (3 × 200 ml) zaobserwowano 2-krotny wzrost ekspozycji na tikagrelor. Nie oczekuje się, że taki wzrost ekspozycji będzie miał istotne znaczenie kliniczne dla większości pacjentów.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem prowadziło do zmniejszenia Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Cmax aktywnego metabolitu pozostawało niezmienione, natomiast AUC zmniejszyło się o 46%. Oczekuje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również będą prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji i skuteczności tikagreloru, a zatem ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem nie jest zalecane.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,3 i 2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny AUC aktywnego metabolitu wzrastała o 32%, natomiast Cmax zmniejszała się o 15%.

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami czynnymi, które są również silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. z werapamilem, chinidyną) i które mogą prowadzić do wzrostu ekspozycji na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, jednoczesne stosowanie tych leków należy prowadzić z ostrożnością.

Inne

Badania klinicznej farmakologicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego aktywnego metabolitu ani na indukowaną ADP agregację płytek krwi w porównaniu z monoterapią tikagrelorem. W przypadku wskazań klinicznych leki wpływające na hemostazę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z tikagrelorem.

U pacjentów z OZW, którzy otrzymywali morfinę, zaobserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji doustnych inhibitorów P2Y12, w tym tikagreloru i jego aktywnych metabolitów (zmniejszenie wpływu tikagreloru o 35%). Ta interakcja może być związana z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego (ŻKP) i dotyczyć innych środków opioidowych. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane, jednak dane wskazują na możliwą redukcję skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. U pacjentów z OZW, u których nie można odroczyć stosowania morfiny, a szybkie hamowanie P2Y12 jest uważane za krytyczne, można rozważyć możliwość stosowania inhibitora P2Y12 o działaniu pozajelitowym.

Wpływ tikagreloru na inne leki

Leki metabolizowane przez CYP3A4

• Symwatyna: jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwatyną zwiększało Cmax symwatyny o 81% i AUC o 56%, a także zwiększało Cmax kwasu symwatynowego o 64% i AUC o 52% (w pojedynczych przypadkach zaobserwowano wzrost 2–3-krotny). Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę może powodować działania niepożądane symwatyny, co należy uwzględnić w kontekście możliwej korzyści. Nie zaobserwowano wpływu symwatyny na stężenia tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może wywierać podobny wpływ na lawastatynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwatyną lub lawastatyną w dawkach przekraczających 40 mg.
• Atorwatyna: jednoczesne stosowanie atorwatyny i tikagreloru zwiększało Cmax kwasu atorwatynowego o 23% i AUC o 36%. Podobny wzrost AUC i Cmax zaobserwowano we wszystkich metabolitach kwasu atorwatynowego. Takiego wzrostu nie uważa się za klinicznie istotnego.
• Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne steryny metabolizowane przez CYP3A4. Uczestnicy badania PLATO, którzy otrzymywali tikagrelor, przyjmowali różne steryny, a u 93% takich pacjentów nie zaobserwowano żadnych problemów z bezpieczeństwem stosowania steryn.

Tikagrelor jest słabym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cizaprydu lub alkaloidów szczypułki) ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na te leki.

Substraty P-gp (w tym digoksyna i cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększało Cmax digoksyny o 75% i AUC o 28%. Średnie stężenia minimalne digoksyny zwiększały się o około 30% przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru, a w niektórych przypadkach zaobserwowano maksymalny wzrost dwukrotny. W obecności digoksyny Cmax i AUC tikagreloru oraz jego aktywnego metabolitu pozostawały niezmienione. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania leków zależnych od P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak digoksyna, z tikagrelorem zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny i/lub laboratoryjny.

Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenie cyklosporyny we krwi. Wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp nie był badany.

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z tolbutamidem nie zmieniało stężeń w osoczu obu leków, co wskazuje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9, a zatem mało prawdopodobne jest, że lek będzie wpływał na metabolizm zależny od CYP2C9 takich leków, jak warfaryna i tolbutamid.

Rosuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na wydalanie rosuwastatyny przez nerki, nasilając ryzyko jej kumulacji. Choć dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, wzrostu stężenia CK i rabdomiolizy.

Leki przeciwhormonalne doustne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelą i etynilostradiolem zwiększało ekspozycję na etynilostradiol o około 20%, ale nie zmieniało farmakokinetyki lewonorgestrelu. Nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych przy jednoczesnym stosowaniu lewonorgestrelu i etynilostradiolu z tikagrelorem.

Leki mogące powodować bradykardię

Ponieważ obserwowano przypadki przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej i bradykardii, tikagrelor należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z lekami mogących powodować bradykardię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych (DN) po jednoczesnym stosowaniu jednego lub kilku leków mogących powodować bradykardię (np. 96% pacjentów jednocześnie otrzymywało beta-blokery, 33% – blokery kanałów wapniowych diltyazem i werapamil oraz 4% – digoksynę).

Inna terapia towarzysząca

W trakcie badań klinicznych tikagrelor był często stosowany razem z ASA, IPP, sterynami, beta-blokerami, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i blokerami receptorów angiotensyny (ARB) przez dłuższy czas, zgodnie z potrzebami stanów towarzyszących pacjentów; a także z heparyną, heparyną o niskiej masie cząsteczkowej i doustnymi inhibitorami GpIIb/IIIa przez krótki okres czasu (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych niepożądanych interakcji z tymi lekami.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na czas częściowego tromboplastynowego aktywowanego (aPTT), czas krzepnięcia aktywowanego (ACT) ani na wyniki oznaczenia ilościowego czynnika Xa. Jednak z uwagi na możliwe interakcje farmakodynamiczne tikagrelor należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z lekami wpływającymi na hemostazę.

Z powodu doniesień o patologicznych krwawieniach skórnych podczas stosowania selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) (np. paroksetyny, sertaliny i cytalopramu) zaleca się ostrożne stosowanie SSRI z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawień.

Szczególności stosowania.

Ryzyko krwawienia

Stosowanie tikagreloru u pacjentów z znanym zwiększonym ryzykiem krwawienia należy rozważyć, biorąc pod uwagę korzyści z leku w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym (patrz punkty „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). W przypadku wskazań klinicznych tikagrelor należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów:

• Pacjentów z predyspozycją do krwawień (np. z powodu niedawnych urazów lub zabiegów chirurgicznych, zaburzeń krzepnięcia krwi, aktywnej lub niedawno przebytej krwawicy przewodu pokarmowego) lub z zwiększonym ryzykiem urazu. Tikagrelor jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnym patologicznym krwawieniem, z wywiadem krwawicy z przewodu pokarmowego (WPK) oraz u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz punkt „Przeciwskazania”).
• Pacjentów, którzy jednocześnie (w ciągu 24 godzin po podaniu tikagreloru) stosują leki mogące zwiększać ryzyko krwawienia (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, doustne leki przeciwkrzepne i/lub leki fibrynolityczne).

Przetaczanie masy płytek nie wyeliminowało działania przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych ochotników i najprawdopodobniej nie będzie skuteczne w leczeniu pacjentów z krwawieniem. Ponieważ jednoczesne stosowanie tikagreloru z desmopresyną nie prowadziło do skrócenia czasu krwawienia w teście szablonowym, mało prawdopodobne jest, że desmopresyna będzie skuteczna w leczeniu krwawienia klinicznego (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie leków przeciwwłóknikowych (kwasu aminokapronowego lub kwasu traneksamowego) i/lub rekombinowanego czynnika VIIa może zwiększyć hemostazę. Stosowanie tikagreloru można wznowić po ustaleniu i skontrolowaniu przyczyny krwawienia.

Zabiegi chirurgiczne

Pacjentom należy zalecić, aby informowali lekarzy, w tym stomatologów, że przyjmują tikagrelor, przed planowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego oraz przed podaniem jakiegokolwiek nowego leku.

W badaniu PLATO u pacjentów poddawanych operacji CABG częściej występowały krwawienia w grupie tikagreloru niż w grupie klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane 1 dobę przed zabiegiem, natomiast duże krwawienia występowały z taką samą częstością jak w grupie klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane 2 lub więcej dni przed zabiegiem (patrz punkt „Działania niepożądane”). Jeśli pacjent wymaga planowanego zabiegu chirurgicznego i działanie przeciwpłytkowe jest niepożądane, stosowanie tikagreloru należy przerwać 5 dni przed operacją (patrz punkt „Właściwości farmakodynamiczne”).

Pacjenci po przebytym udarze niedokrwiennym

Pacjentów z zespołem wieńcowym ostrym (ZWO), którzy przebyli udar niedokrwienny, można leczyć tikagrelorem do 12 miesięcy (badanie PLATO).

W badaniu PEGASUS nie włączano pacjentów z wywiadem zawału mięśnia sercowego (ZMS), którzy przebyli udar niedokrwienny. Z tego powodu, ze względu na brak danych, nie zaleca się leczenia dłuższego niż rok u tych pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby

Tikagrelor jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” i „Przeciwskazania”). Doświadczenie w stosowaniu tikagreloru u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczone, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” i „Właściwości farmakokinetyczne”).

Pacjenci z ryzykiem bradykardii

W wyniku monitorowania EKG metodą Holtera stwierdzono zwiększoną częstość epizodów przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjentów z zwiększonym ryzykiem bradykardii (np. bez stymulatora serca z zespołem słabości węzła zatokowego, blokadą przedsionkowo-komorową II lub III stopnia lub ze zsyncopą spowodowaną bradykardią) nie włączano do głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru. Z tego powodu, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, tikagrelor należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lekami mogącymi powodować bradykardię wymaga ostrożności. Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano objawów klinicznie istotnych zaburzeń rytmu po jednoczesnym stosowaniu jednego lub kilku leków mogących powodować bradykardię (np. 96 % pacjentów przyjmowało beta-blokery, 33 % – blokery kanałów wapniowych dyltiazem i werapamil oraz 4 % – dajkoryt) (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podczas podbadania Holtera w ramach badania PLATO częściej obserwowano epizody asystolii komorowej trwające ≥ 3 sekundy w ostrym okresie ZWO podczas stosowania tikagreloru niż klopidogrelu. Zwiększenie częstości epizodów asystolii komorowej wykrytych metodą Holtera podczas stosowania tikagreloru było bardziej wyraźne u pacjentów z niewydolnością serca (NS) niż w ogólnej populacji badania w ostrym okresie ZWO, ale różnica ta nie występowała już po miesiącu leczenia tikagrelorem ani w porównaniu z klopidogrelem. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych związanych z tą różnicą (w tym zsyncop, konieczności wszczepienia stymulatora serca) u tej grupy pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”).

W okresie po rejestracji u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki bradyarytmii i blokady przedsionkowo-komorowej (patrz punkt „Działania niepożądane”), głównie u pacjentów z ZWO, u których niedokrwienie serca i stosowanie współistniejących leków obniżających częstość skurczów serca lub wpływających na przewodnictwo serca są potencjalnymi czynnikami komplikującymi przebieg choroby. Przed korektą leczenia należy ocenić stan kliniczny pacjenta oraz współistniejące leki jako potencjalne przyczyny.

Świszczący oddech

U pacjentów przyjmujących tikagrelor obserwowano duszność. Duszność była zazwyczaj łagodna lub umiarkowana i często ustępowała bez konieczności przerywania leczenia. U pacjentów z astmą oskrzelową (AO)/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) absolutne ryzyko rozwoju duszności przy stosowaniu tikagreloru może być zwiększone. Tikagrelor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem AO i/lub POChP. Mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłasza pojawienie się, przedłużenie trwania lub nasilenie duszności, należy przeprowadzić pełne badanie, a w przypadku nietolerancji leku – przerwać leczenie tikagrelorem. Szczegółowe informacje zawarte są w punkcie „Działania niepożądane”.

Uśpienie centralne

W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki uśpienia centralnego, w tym oddechu typu Cheyne’a-Stokesa, u pacjentów przyjmujących tikagrelor. W przypadku podejrzenia uśpienia centralnego należy rozważyć możliwość dalszego badania klinicznego.

Zwiększony poziom kreatyniny

Podczas leczenia tikagrelorem może dochodzić do wzrostu poziomu kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Należy sprawdzać funkcję nerek zgodnie ze standardami praktyki medycznej. U pacjentów z ZWO zaleca się również sprawdzenie funkcji nerek miesiąc po rozpoczęciu leczenia tikagrelorem, zwracając szczególną uwagę na pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z umiarkowanym/ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz tych, którzy jednocześnie stosują BAK.

Zwiększony poziom kwasu moczowego

Podczas leczenia tikagrelorem może wystąpić hiperurykemia (patrz punkt „Działania niepożądane”). W leczeniu pacjentów z hiperurykemią lub z wywiadem artretyzmu podagrycznego należy zachować ostrożność. Stosowanie tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczokwasową nie jest zalecane.

Zwyrodnienie płytkowe z zakrzepami

Podczas stosowania tikagreloru bardzo rzadko zgłaszano przypadki zwyrodnienia płytkowego z zakrzepami (TTP), charakteryzującego się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną, powiązaną z wynikami badań neurologicznych, zaburzeniem funkcji nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie śmiertelnym, wymagającym natychmiastowego leczenia z zastosowaniem plazmaferezy.

Wpływ na wyniki analizy funkcji płytek krwi w diagnostyce trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT)

W teście aktywacji płytek krwi indukowanej heparyną (HIT), stosowanym w diagnostyce trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT), przeciwciała pacjenta do kompleksu czynnik przeciwkrzepny 4/heparyna aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny.

U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie negatywne wyniki badań funkcji płytek krwi (w tym test HIT i inne) w diagnostyce HIT. Jest to spowodowane hamowaniem przez tikagrelor receptorów P2Y12 płytek krwi zdrowych dawców w teście surowicy/plazmy pacjenta. Do interpretacji wyników badań funkcji płytek krwi w diagnostyce HIT konieczna jest informacja o jednoczesnym leczeniu tikagrelorem.

U pacjentów, u których rozwinęła się HIT, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno stan prozakrzepowy HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym leczeniu lekami przeciwkrzepnymi i tikagrelorem.

Inne

Ze względu na zależność między dawką utrzymującą ASA a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem, zaobserwowaną w badaniu PLATO, jednoczesne stosowanie tikagreloru i wysokich dawek utrzymujących ASA (> 300 mg) nie jest zalecane (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Lek Agreta® zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Przedwczesne zakończenie leczenia

Przedwczesne zakończenie stosowania jakiegokolwiek leku przeciwpłytkowego, w tym leku Agreta®, może prowadzić do zwiększonego ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego, zawału mięśnia sercowego lub udaru z powodu podstawowej choroby pacjenta. Należy unikać przedwczesnego przerywania leczenia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych, aby uniknąć ciąży podczas leczenia tikagrelorem.

Ciąża

Brak danych lub są one ograniczone dotyczące stosowania tikagreloru u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność rozrodczą. Tikagrelor nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Dane badań farmakodynamiki/toksykologii na zwierzętach wskazują, że tikagrelor i jego aktywny metabolit wydzielają się w mleku matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu/wycofaniu leczenia tikagrelorem należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

Funkcja rozrodcza

Tikagrelor nie wpływał na płodność samców i samic zwierząt.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Tikagrelor nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji podczas leczenia tikagrelorem. Pacjentom, u których występują te objawy, należy zalecić ostrożność podczas kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Dawkowanie

Pacjentom przyjmującym lek Agreta® należy również codziennie podawać ASA w dawce wspomagającej 75–150 mg, chyba że istnieją szczególne przeciwwskazania.

Ostre zespoły wieńcowe

Leczenie lekiem Agreta® należy rozpocząć od dawki załadunkowej 180 mg (dwie tabletki po 90 mg), a następnie stosować dawkę 90 mg dwa razy dziennie. Zalecana długość leczenia lekiem Agreta® w dawce 90 mg u pacjentów z OZW wynosi 12 miesięcy, o ile nie ma klinicznych wskazań do wcześniejszego zakończenia terapii (patrz dział „Farmakodynamika”).

Przebyty zawał mięśnia sercowego

Zalecaną dawką leku Agreta® dla pacjentów z przebytym ZM w wywiadzie (nie krócej niż rok temu) i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń przeciwcewnikowych w przypadku potrzeby długotrwałego leczenia jest 60 mg dwa razy dziennie (patrz dział „Farmakodynamika”). U pacjentów z OZW i wysokim ryzykiem zdarzeń przeciwcewnikowych leczenie można kontynuować bez przerwy – jako kontynuację terapii po pierwotnym leczeniu lekiem Agreta® 90 mg lub innym inhibitorem receptorów adenozynodifosforanu (ADP), które trwało rok. Leczenie można również rozpocząć w ciągu 2 lat od przebycia ZM lub w ciągu roku od zakończenia poprzedniego cyklu leczenia inhibitorem receptorów ADP. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagreloru w leczeniu dłuższym niż 3 lata są ograniczone.

W razie potrzeby zmiany innego leku na lek Agreta®, pierwszą dawkę leku Agreta® należy przyjąć 24 godziny po podaniu ostatniej dawki innego leku przeciwpłytkowego.

Pominięcie dawki

Należy unikać pomijania dawek leku. Jeśli pacjent pominie dawkę leku Agreta®, powinien przyjąć tylko jedną tabletkę (następną dawkę) w ustalonym czasie.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie należy stosować (patrz dział „Farmakodynamika”).

Zaburzenia funkcji nerek

Korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie należy stosować (patrz dział „Farmakodynamika”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Stosowanie tikagreloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie zostało zbadane, dlatego lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz dział „Przeciwwskazania”). Informacje dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone. Korekty dawki nie zaleca się, jednak tikagrelor należy stosować z ostrożnością (patrz działy „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Korekty dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy stosować (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Lek Agreta® można stosować niezależnie od posiłku.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletki w całości, tabletkę można rozdrobnić na proszek, zmieszać z połową szklanki wody i od razu wypić. Naczynie należy przepłukać, używając kolejnej połowy szklanki wody, i wypić zawartość. Mieszaninę można również podawać przez sondę nosowożołądkową (SN8 lub większą). Należy pamiętać o przepłukaniu sondy nosowożołądkowej wodą po podaniu mieszaniny.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Nie ma istotnych danych dotyczących stosowania tikagreloru u dzieci z anemią sierpowatą (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie.

Tikagrelor jest dobrze tolerowany w dawkach pojedynczych do 900 mg. Toksyczność przewodu pokarmowego była dawką ograniczającą w badaniu z rosnącymi dawkami pojedynczymi. Innymi klinicznie istotnymi działania niepożądane, które mogą wystąpić w przypadku przedawkowania, są duszność oraz epizody asystolii komorowej (patrz dział „Działania niepożądane”).

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne działania niepożądane, dlatego należy rozważyć możliwość monitorowania EKG.

Dotychczas nie znaleziono antidotum na tikagrelor; tikagrelor nie jest usuwany za pomocą dializy (patrz dział „Farmakokinetyka”). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodnie z lokalnymi standardami praktyki medycznej. Oczekiwanym skutkiem nadmiernego dawkowania tikagreloru jest przedłużenie okresu ryzyka krwawienia związanego z hamowaniem płytek krwi. Przeciwdziałanie krwawieniu przez przetoczenie masy bogatej w płytki jest mało prawdopodobne (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku wystąpienia krwawienia należy podjąć inne odpowiednie działania wspomagające.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa stosowania tikagrelor został oszacowany w trakcie dwóch dużych badań klinicznych fazy III prowadzonych w celu oceny wyników leczenia (badanie PLATO i PEGASUS), w których wzięło udział ponad 39 000 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu PLATO częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu reakcji niepożądanych była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do pacjentów otrzymujących klopidogrel (7,4% vs 5,4%). W badaniu PEGASUS częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu reakcji niepożądanych była wyższa u pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do pacjentów leczonych tylko kwasem acetylosalicylowym (16,1% przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg z kwasem acetylosalicylowym vs 8,5% przy stosowaniu samego kwasu acetylosalicylowego). Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienia i duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Poniżej wymienione reakcje niepożądane zostały zaobserwowane podczas badań klinicznych lub zostały zgłoszone w trakcie post-marketingowego stosowania tikagreloru (tabela 1).

Reakcje niepożądane są wymienione według klas układów narządów według Medycznego Słownika działalności regulacyjnej (MedDRA). W ramach każdej klasy układów narządów reakcje niepożądane są uporządkowane według częstości występowania. Grupy częstości są zdefiniowane według następujących kryteriów: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Reakcje niepożądane według częstości i klas układów narządów

a Na przykład krwawienie z złośliwego nowotworu pęcherza moczowego, żołądka, jelita grubego.

b Na przykład zwiększona skłonność do powstawania siniaków, samoistne krwiaki, hemoragiczny diateza.

c Oznaczone w okresie postmarketingowym.

d Częstość ustalono na podstawie danych laboratoryjnych (wzrost stężenia kwasu moczowego > górnej granicy normy w porównaniu z wartością wyjściową, która była niższa lub odpowiadała zakresowi normy; wzrost stężenia kreatyniny > 50% w porównaniu z wartością wyjściową). Nie odzwierciedla to rzeczywistej częstości występowania objawów niepożądanych.

e Na przykład krwawienie do spojówek, siatkówki, krwawienie wewnątrzgałkowe.

f Na przykład krwawienie z nosa, krwawe opluwania.

g Na przykład krwawienie z dziąseł, krwawienie z odbytu, krwawienie z wrzodu żołądka.

h Na przykład echa, krwawienie do skóry, plamki posocznicze.

i Na przykład krwawienie do stawu, krwawienie do mięśni.

j Na przykład hematuria, zapalenie pęcherza krwawe.

k Na przykład krwawienie z pochwy, hematospermia, krwawienie pomenopauzalne.

l Na przykład stłuczenia, krwiak pourazowy, krwawienie pourazowe.

m Oznacza samoistne, związane z procedurą lub pourazowe krwawienia wewnątrzczaszkowe.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Krwawienia

Przypadki krwawień w badaniu PLATO

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera po 12 miesiącach (PLATO)

Określenie rodzaju krwawień

Duże krwawienia śmiertelne/życiowo groźne: klinicznie wyrażone z obniżeniem stężenia hemoglobiny >50 g/l lub przetoczeniem ≥ 4 jednostek masy erytrocytarnej; lub śmiertelne; lub wewnątrzczaszkowe; lub wewnątrzsercowe z tamponadą serca; lub z wstrząsem hipowolemicznym lub ciężką hipotensją tętniczą wymagającą zastosowania leków wazopresyjnych lub interwencji chirurgicznej.

Inne duże krwawienia: klinicznie wyrażone z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do trwałej utraty sprawności.

Małe krwawienia: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

Duże krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie wyrażone z obniżeniem stężenia hemoglobiny > 50 g/l lub krwawienie wewnątrzczaszkowe (WCC).

Małe krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie wyrażone z obniżeniem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l.

*p – wartość obliczona za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa dla grupy leczenia jako wyłącznego wskaźnika badawczego.

Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się częstością dużych krwawień śmiertelnych/życiowo groźnych według kryteriów PLATO, ogólną liczbą dużych krwawień ani częstością dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI. Jednak częstość skumulowanych dużych i małych krwawień w badaniu PLATO była wyższa w grupie tikagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu. W badaniu PLATO u kilku pacjentów wystąpiły krwawienia śmiertelne: 20 (0,2%) w grupie tikagreloru i 23 (0,3%) w grupie klopidogrelu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wiek, płeć, masa ciała, pochodzenie rasowe, region geograficzny, choroby współistniejące, leczenie współbieżne oraz wywiad medyczny, w tym przebyte udar lub TIA, nie były czynnikami prognostycznymi dla ogólnej częstości krwawień ani częstości dużych krwawień w badaniu PLATO niezwiązanych z procedurami. W związku z tym żadna grupa nie została uznana za grupę z podwyższonym ryzykiem krwawień określonego typu.

Krwawienia związane z AKSz. W badaniu PLATO 42% spośród 1584 pacjentów (12% kohorty), którzy przeszli operację aortokoronarnego sztucznego przeszczepu (AKSz), doświadczyło dużego krwawienia śmiertelnego/życiowo groźnego według kryteriów badania PLATO, przy czym nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupami terapeutycznymi. W każdej z grup leczonych wystąpiło 6 przypadków śmiertelnych krwawień związanych z AKSz (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Krwawienia niezwiązane z AKSz oraz krwawienia niezwiązane z procedurami. Grupy leczone tikagrelorem i klopidogrelem nie różniły się częstością dużych krwawień śmiertelnych/życiowo groźnych niezwiązanych z AKSz według kryteriów badania PLATO, ale ogólna częstość dużych krwawień według kryteriów PLATO, częstość dużych krwawień według kryteriów TIMI oraz ogólna częstość dużych i małych krwawień według kryteriów TIMI była wyższa w grupie leczonej tikagrelorem. Podobnie, po wykluczeniu wszystkich krwawień związanych z procedurami, ich częstość była wyższa w grupie tikagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu (tabela 2). Przerywanie leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z procedurami następowało częściej w grupie leczonej tikagrelorem (2,9%) niż klopidogrelem (1,2%; p < 0,001).

Krwawienie wewnątrzczaszkowe (WCC). Przy stosowaniu tikagreloru wystąpiło więcej WCC niezwiązanych z procedurami (n = 27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3%) niż przy stosowaniu klopidogrelu (n = 14 krwawień, 0,2%), z czego 11 krwawień w grupie tikagreloru i 1 krwawienie w grupie klopidogrelu było śmiertelnych. Różnica w ogólnej częstości krwawień śmiertelnych nie była istotna.

Przypadki krwawień w badaniu PEGASUS

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PEGASUS przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera po 36 miesiącach (PEGASUS)

Określanie rodzaju krwawienia

Krwawienia duże według kryteriów TIMI: śmiertelne krwawienie LUB dowolny rodzaj ICH, LUB krwotok towarzyszący objawom klinicznym, związany ze spadkiem stężenia hemoglobiny (Hb) ≥ 50 g/l, lub, jeśli wyniki poziomu Hb są niedostępne, ze spadkiem hematokrytu (Ht) o 15%.

Śmiertelne krwawienia: przypadek krwawienia, które bezpośrednio doprowadziło do śmierci w ciągu 7 dni.

ICH: krwotok do wnętrza czaszki.

Inne krwawienia duże według kryteriów TIMI: niezwiązane z ICH nieśmiertelne krwawienia duże według kryteriów TIMI.

Krwawienia małe według kryteriów TIMI: klinicznie wyrażone ze spadkiem stężenia Hb o 30–50 g/l.

Wymagające pomocy medycznej według kryteriów TIMI: wymagające interwencji LUB prowadzące do hospitalizacji, LUB wymagające badania.

Duże śmiertelne/lub zagrożone życiu krwawienia według kryteriów PLATO: śmiertelne krwawienia LUB dowolny rodzaj ICH, LUB krwawienia wewnątrzsercowe z tamponadą serca; LUB z wstrząsem hipowolemicznym lub ostrą hipotensją tętniczą wymagającą zastosowania leków wazopresyjnych/inotropowych lub interwencji chirurgicznej, LUB klinicznie wyrażone ze spadkiem stężenia Hb o 50 g/l lub przetoczeniem ≥ 4 jednostek masy czerwonych krwinek.

Inne krwawienia duże według kryteriów PLATO: prowadzące do trwałej utraty sprawności, LUB klinicznie wyrażone ze spadkiem stężenia Hb o 30–50 g/l, LUB przetoczeniem 2–3 jednostek masy czerwonych krwinek.

Krwawienia małe według kryteriów PLATO: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

W badaniu PEGASUS krwawienia duże (TIMI) występowały częściej w grupie leczonych tikagrelorą w dawce 60 mg dwa razy dziennie niż w grupie leczonej tylko ASA. Nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka krwawień śmiertelnych; ponadto zaobserwowano jedynie nieznaczny wzrost częstości ICH w porównaniu z leczeniem tylko ASA. Zanotowano kilka przypadków śmiertelnych krwawień w badaniu: 11 (0,3%) przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg oraz 12 (0,3%) przy stosowaniu tylko ASA. Obserwowany wzrost ryzyka krwawień dużych (TIMI) przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg był przede wszystkim spowodowany wyższą częstością innych krwawień dużych (TIMI), wśród których dominowały przypadki zaliczane do zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego.

Tendencja do zwiększenia częstości krwawień, podobna do tej dla krwawień dużych według kryteriów TIMI, obserwowano również dla krwawień dużych lub małych według kryteriów TIMI oraz krwawień dużych według kryteriów PLATO, a także dla krwawień dużych lub małych według kryteriów PLATO. Przedwczesne zakończenie leczenia z powodu krwawień występowało częściej przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg niż przy stosowaniu tylko ASA (6,2% i 1,5% odpowiednio). Większość tych krwawień była mniej poważna (zakwalifikowana według TIMI jako wymagające pomocy medycznej), np. krwawienie z nosa, powstawanie siniaków i guzów krwiotocznych.

Profil krwawień przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg był odpowiedni we wszystkich wcześniej określonych podgrupach (np. według wieku, płci, masy ciała, pochodzenia rasowego, regionu geograficznego, stanów współistniejących, leczenia współbieżnego innymi lekami i wywiadu medycznego) w odniesieniu do przypadków krwawień dużych według kryteriów TIMI, dużych lub małych według kryteriów TIMI oraz dużych według kryteriów PLATO.

Krwotok do wnętrza czaszki (ICH): samoistne ICH przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg oraz przy stosowaniu tylko ASA obserwowano z podobną częstością (n = 13, 0,2% w obu grupach leczenia). Krwotoki urazowe i związane z procedurami ICH występowały nieco częściej przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg (n = 15, 0,2%), niż przy leczeniu tylko ASA (n = 10, 0,1%). Zaobserwowano 6 śmiertelnych ICH przy stosowaniu tikagreloru w dawce 60 mg oraz 5 śmiertelnych ICH przy leczeniu tylko ASA. Częstość ICH była niska w obu grupach leczenia, biorąc pod uwagę znaczną współistniejącą chorobę oraz czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w badanej populacji.

Świszczący oddech

Pacjenci leczeni tikagrelorą zgłaszali duszność, uczucie niedoboru powietrza. W badaniu PLATO taka PR jak duszność (duszność, duszność w spoczynku, duszność przy wysiłku, paroksystalna nocna duszność i nocna duszność), ogółem występowała u 13,8% pacjentów leczonych tikagrelorą oraz u 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem. W badaniu PLATO u 2,2% pacjentów otrzymujących tikagrelor oraz u 0,6% pacjentów otrzymujących klopidogrel badacze uznali duszność za związaną z leczeniem, niektóre z tych przypadków były poważne (0,14% w grupie tikagreloru; 0,02% w grupie klopidogrelu) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Najczęściej objawy duszności były łagodne lub umiarkowane; w większości przypadków zgłaszano pojedynczy epizod, który miał miejsce niedługo po rozpoczęciu leczenia.

W porównaniu z pacjentami stosującymi klopidogrel pacjenci z MA/POChP otrzymujący tikagrelor mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia niepoważnych przypadków duszności (3,29% przy stosowaniu tikagreloru oraz 0,53% przy stosowaniu klopidogrelu) oraz poważnych przypadków duszności (0,38% przy leczeniu tikagrelorem oraz 0,00% przy leczeniu klopidogrelem). W wyrażeniu bezwzględnym ryzyko to było wyższe niż w populacji ogólnej badania PLATO. Tikagrelor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem MA i/lub POChP (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Około 30% epizodów duszności ustąpiło w ciągu 7 dni. Do badania PLATO włączono pacjentów z takimi chorobami w momencie rozpoczęcia badania, jak niewydolność serca, POChP lub astma oskrzelowa; ci pacjenci, jak również pacjenci starsi, mieli większą skłonność do rozwoju duszności. 0,9% pacjentów otrzymujących tikagrelor przedwcześnie zakończyło leczenie badanym lekiem z powodu pojawienia się duszności w porównaniu z 0,1% pacjentów otrzymujących klopidogrel. Wyższa częstość duszności przy stosowaniu tikagreloru nie była związana z rozwojem nowej choroby serca lub płuc lub pogorszeniem istniejącej choroby (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Tikagrelor nie wpływa na wyniki badań czynności oddechowej płuc.

W badaniu PEGASUS duszność obserwowano u 14,2% pacjentów otrzymujących tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy dziennie oraz u 5,5% pacjentów otrzymujących tylko ASA. Jak i w badaniu PLATO, w większości przypadków duszność była łagodna lub umiarkowana (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Pacjenci, u których obserwowano duszność, byli zazwyczaj starsi i mieli duszność, POChP lub astmę oskrzelową w momencie rozpoczęcia badania.

Dane badań laboratoryjnych

Podwyższenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO stężenie kwasu moczowego wzrosło powyżej górnej granicy normy u 22% pacjentów otrzymujących tikagrelor, w porównaniu z 13% pacjentów otrzymujących klopidogrel. Odpowiednie wskaźniki w badaniu PEGASUS wynosiły 9,1%, 8,8% i 5,5% przy stosowaniu tikagreloru w dawce 90 mg, 60 mg i placebo odpowiednio. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15% przy stosowaniu tikagreloru w porównaniu z około 7,5% przy stosowaniu klopidogrelu, a po zakończeniu leczenia spadło o około 7% przy stosowaniu tikagreloru, ale nie spadło przy stosowaniu klopidogrelu. W badaniu PEGASUS odwracalne podwyższenie średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 6,3% i 5,6% obserwowano przy stosowaniu tikagreloru w dawce 90 mg i 60 mg odpowiednio w porównaniu ze spadkiem o 1,5% w grupie placebo. W badaniu PLATO częstość artretyzmu podagrycznego wynosiła 0,2% przy stosowaniu tikagreloru i 0,1% przy stosowaniu klopidogrelu. Odpowiednie wskaźniki dla podagry/artretyzmu podagrycznego w badaniu PEGASUS wynosiły 1,6%, 1,5% i 1,1% w grupie tikagreloru w dawce 90 mg, 60 mg i grupie placebo odpowiednio.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze. Po 6 blisterów w paczce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Sp. z o.o. „Farmak”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.