Агрета

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА АГРЕТА® (AGRETA)

Состав:

Действующее вещество: тикагрелор;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 60 мг тикагрелора;

Вспомогательные вещества: маннит (Е 421), гидрофосфат кальция дигидрат, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, стеарат магния;

пленочная оболочка: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол, оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Агрета® содержит тикагрелор, который относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратимо связывающимся прямым антагонистом рецепторов P2Y12, предотвращающим АДФ-опосредованную P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не препятствует связыванию АДФ, однако, связываясь с рецептором P2Y12, мешает АДФ-индуцированной передаче сигнала. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, подавление функции тромбоцитов, как было показано, снижает риск сердечно-сосудистых (СС) событий, таких как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, ингибируя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).

Тикагрелор усиливает такие опосредованные аденозином эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (определяемую по увеличению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими исходами (например, заболеваемость-смертность) четко не установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия

У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявлялся быстро. Об этом свидетельствовал средний показатель подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) тикагрелором через 0,5 ч после применения нагрузочной дозы 180 мг, который составлял приблизительно 41 %. Максимальный эффект ПАТ на уровне 89 % достигался через 2–4 ч после приема дозы и сохранялся в течение 2–8 ч. У 90 % пациентов конечный показатель ПАТ через 2 ч после приема дозы составлял > 70 %.

Окончание действия

Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, принимающих тикагрелор, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрель, при прекращении терапии менее чем за 96 ч до процедуры.

Данные о переходе с одного лекарственного средства на другое

Переход с приема клопидогреля в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг дважды в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрель приводит к абсолютному снижению ПАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без перерыва антиагрегантного эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические доказательства эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях III фазы:

Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при их применении в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечение только АСК.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO участвовали 18624 пациента с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), которых первоначально лечили медикаментозно или с помощью ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство), АКШ.

Клиническая эффективность

На фоне ежедневного приема АСК применение тикагрелора 90 мг дважды в сутки было более эффективным, чем клопидогреля 75 мг в сутки, для профилактики первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включающей СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счет различий в показателях СС смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (в случае ЧКВ возможна доза 600 мг) или 180 мг тикагрелора.

Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения с абсолютным снижением риска (АСР) на 1,9 % в год и относительным снижением риска (ОСР) на 16 %. Лечение 54 пациентов с ОКС тикагрелором вместо клопидогреля позволяло предотвратить 1 атеротромботическое событие; лечение тикагрелором 91 пациента позволяло предотвратить 1 СС смерть.

Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не зависела от массы тела или пола пациента, наличия сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки (ТИА), негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного на момент рандомизации (инвазивный или медикаментозный), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST.

Отношение рисков (ОР) для ПККТ свидетельствовало в пользу тикагрелора в других странах мира, кроме Северной Америки, которая составляла приблизительно 10 % от всей популяции исследования (р для взаимодействия = 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможной зависимости от дозы АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось со снижением эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с лекарственным средством Агрета® должны составлять 75–150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лечение тикагрелором снижало частоту ПККТ по сравнению с клопидогрелем у всех пациентов с ОКС (НС, ИМбпST, ИМпST). Следовательно, лекарственное средство Агрета® в дозе 90 мг дважды в сутки в комбинации с низкими дозами АСК может быть назначено пациентам с ОКС (НС, ИМбпST, ИМпST), включая пациентов, которым проводится медикаментозное лечение, ЧКВ или АКШ.

Генетическое подисследование PLATO

Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелем в снижении частоты серьезных СС событий не зависели в значительной степени от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. По общей частоте больших кровотечений в исследовании PLATO не было различий между группами тикагрелора и клопидогреля независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелора по сравнению с таковой при применении клопидогреля у пациентов без одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но сопоставимой частотой при применении клопидогреля у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексный показатель эффективности и безопасности

Комплексный показатель эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не нивелируются случаями больших кровотечений (АСР – 1,4 %, ОСР – 8 %, ОР 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС.

Клиническая безопасность

Холтеровское дополнительное исследование

По данным холтеровского мониторирования в рамках исследования PLATO, у пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥ 3 с в острой фазе ОКС было больше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогреля. Такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией, однако статистически значимых различий между группами тикагрелора и клопидогреля через 1 месяц не отмечалось. Нежелательных клинических последствий (включая синкопе или необходимость установки кардиостимулятора), обусловленных таким расхождением, в этой популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 – рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с параллельными группами, международное многоцентровое исследование типа «случай–контроль» с участием 21162 пациентов, проводившееся для оценки профилактики атеротромботических событий с помощью применения тикагрелора в 2 дозах (90 мг дважды в сутки или 60 мг дважды в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.

Критериями включения в исследование были: возраст ≥ 50 лет, ИМ в анамнезе (за 1–3 года до рандомизации) и хотя бы один из следующих факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (ПН) не в терминальной стадии.

Критериями исключения были запланированное применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушения свертывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или большое хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Клиническая эффективность

Применение тикагрелора 60 мг дважды в сутки и 90 мг дважды в сутки в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) с устойчивым эффектом лечения в течение всего периода исследования, ОСР на 16 % и АСР на 1,27 % для тикагрелора 60 мг и на 15 % и 1,19 % соответственно для тикагрелора 90 мг.

На фоне схожести профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности по риску кровотечения и одышки. Поэтому только Агрета® 60 мг дважды в сутки в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

По сравнению с применением только АСК тикагрелор 60 мг дважды в сутки значительно снижал частоту ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт). Снижение частоты ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из ее компонентов (ОСР СС смерти на 17 %, ОСР ИМ на 16 % и ОСР инсульта на 25 %).

ОСР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (ОСР на 17 %) и с 361-го дня и далее (ОСР на 16 %) был практически одинаковым. Данные об эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты ПКТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и рост частоты больших кровотечений) применения тикагрелора 60 мг дважды в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 года после перенесенного ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая безопасность

Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте > 75 лет (42 %) по сравнению с пациентами младшего возраста (диапазон: 23–31 %) с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте > 75 лет.

Дети

В рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациента детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг два раза в сутки в зависимости от массы тела. В группе применения тикагрелора медиана подавления тромбоцитов составляла 35 % до приема лекарственного средства и 56 % через два часа после приема лекарственного средства в равновесном состоянии.

По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелора в отношении влияния на частоту развития вазоокклюзивных кризов.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований во всех подгруппах педиатрической популяции с острым коронарным синдромом (ОКС) и инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (см. раздел «Способ применения и дозы», чтобы получить информацию о применении детям).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика тикагрелора имеет линейный характер, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональна дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор всасывается быстро, медиана tmax составляет приблизительно 1,5 ч. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро, с медианой tmax приблизительно 2,5 ч. После перорального применения разовой дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами Cmax составляла 529 нг/мл, а AUC – 3451 нг*ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 по Cmax и 0,42 по AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом схожа с таковой в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS медиана Cmax тикагрелора составляла 391 нг/мл, а AUC – 3801 нг*ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора в дозе 90 мг Cmax составляла 627 нг/мл, а AUC – 6255 нг*ч/мл в равновесном состоянии.

Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Потребление пищи, богатой жирами, приводило к увеличению AUC тикагрелора на 21 % и снижению Cmax активного метаболита на 22 %, но не влияло на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp.

Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, при его пероральном применении или введении через назогастральный зонд в желудок имеет биодоступность, сопоставимую с такой при его применении в форме целых таблеток по показателям AUC и Cmax тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч после приема дозы) тикагрелора в виде измельченных и смешанных с водой таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция при его применении в форме целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций далее (через 2–48 ч).

Распределение

Равновесный объем распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительно связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, и их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации до ингибирования.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чем свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30–40 % от системной экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет приблизительно 84 % (57,8 % в кале и 26,5 % в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составило менее 1 % от дозы. Основным путем выведения активного метаболита, вероятно, является секреция с желчью. Средний t1/2 тикагрелора составлял приблизительно 7 ч, активного метаболита – 8,5 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (возрастом ≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие показатели экспозиции тикагрелора (приблизительно на 25 % как для Cmax, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов младшего возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Данные о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

В исследовании HESTIA 3 пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелор в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг два раза в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции среднее значение AUC тикагрелора колебалось в диапазоне от 1095 нг*ч/мл до 1458 нг*ч/мл, а среднее значение Cmax – от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии.

Пол

У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушения функции почек

Экспозиция тикагрелора была приблизительно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита – приблизительно на 17 % выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией ПН, проходящих гемодиализ, значения AUC и Cmax тикагрелора, который применяли в дозе 90 мг в день, когда гемодиализ не проводился, были на 38 % и 51 % выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось и при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 % и 61 % соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC 13–14 % и Cmax 17–36 %). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАГ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и было сопоставимо с таким у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени

Cmax и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАТ тикагрелора был схожим у пациентов обеих групп. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось; информация о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени отсутствует. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелора в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозирования для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Этническая принадлежность

У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы; в ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев была приблизительно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция лекарственного средства у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была сопоставима с такой у пациентов европеоидной расы.

Клинические характеристики.

Показания.

Применение лекарственного средства Агрета® одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показано для профилактики атеротромботических событий у взрослых пациентов с

• острым коронарным синдромом (ОКС) или
• инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Побочные реакции»).

Активное патологическое кровотечение.

Анамнез внутричерепного кровоизлияния (см. раздел «Побочные реакции»).

Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку их одновременное применение может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp.

Влияние лекарственных средств и других средств на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

• Мощные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к увеличению Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать аналогичное влияние, поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
• Умеренные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелора на 69 % и AUC в 2,7 раза, а также к снижению Cmax активного метаболита на 38 %, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать аналогичное влияние, поэтому их можно применять одновременно с тикагрелором.
• При ежедневном употреблении большого количества грейпфрутового сока (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению Cmax и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. Cmax активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут приводить к снижению экспозиции тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может привести к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к увеличению Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита увеличивалась на 32 %, а Cmax снижалась на 15 %.

Данные о совместном применении тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, верапамилом, хинидином), и могут привести к увеличению экспозиции тикагрелора, отсутствуют. Если избежать комбинации невозможно, одновременное применение этих лекарственных средств следует проводить с осторожностью.

Другие

Исследования клинической фармакологической взаимосвязи показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита или на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с тикагрелором.

У пациентов с ОКС, получавших морфин, наблюдалась задержка и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активные метаболиты (снижение влияния тикагрелора на 35 %). Эта взаимосвязь может быть связана со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и касаться других опиоидных средств. Клиническая значимость такой взаимосвязи неизвестна, однако данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. Для пациентов с ОКС, которым нельзя отложить применение морфина, а быстрое ингибирование P2Y12 считается жизненно важным, может быть рассмотрена возможность применения ингибитора P2Y12 с парентеральным введением.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4

• Симвастатин: одновременное применение тикагрелора со симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора со симвастатином в дозах свыше 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, что следует учитывать с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать аналогичное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора со симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг не рекомендуется.
• Аторвастатин: одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Подобное увеличение AUC и Cmax наблюдалось у всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считается клинически значимым.
• Нельзя исключить аналогичное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % таких пациентов не возникало проблем с безопасностью применения статинов.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелора увеличивало Cmax дигоксина на 75 %, а AUC — на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30 % при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. В присутствии дигоксина Cmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому при одновременном применении лекарственных средств, зависимых от P-gp, с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелора рекомендуется соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучалось.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9

Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменные уровни обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, и поэтому маловероятно, что лекарственное средство будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких препаратов, как варфарин и толбутамид.

Розувастатин

Тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, усиливая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к ухудшению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелора с левоноргестрелом и этинилэстрадиолом увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4 % — дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В ходе клинических исследований тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ИПП, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенными ингибиторами GpIIb/IIIa в течение короткого периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий следует с осторожностью применять тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это может повысить риск кровотечения.

Особливости применения.

Риск кровотечения

Применение тикагрелола у пациентов с известным повышенным риском кровотечения следует тщательно взвешивать, учитывая пользу препарата в профилактике атеротромботических событий (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний тикагрелол следует с осторожностью применять следующим группам пациентов:

• Пациентам со склонностью к кровотечениям (например, вследствие недавних травм или хирургических вмешательств, нарушений свёртывания крови, активного или недавно перенесённого желудочно-кишечного кровотечения) или с повышенным риском травм. Применение тикагрелола противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, с анамнезом ВЧК и пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (см. раздел «Противопоказания»).
• Пациентам, которые одновременно (в течение 24 ч после применения тикагрелола) используют лекарственные средства, способные повышать риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики).

Переливание тромбоцитарной массы не устраняло антиагрегантное действие тикагрелола у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелола с десмопрессином не приводило к уменьшению времени кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинических кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIа может усилить гемостаз. Применение тикагрелола можно возобновить после установления и устранения причины кровотечения.

Хирургическое вмешательство

Пациентам необходимо рекомендовать информировать врачей, включая стоматологов, о приёме тикагрелола до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любого нового лекарственного средства.

В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, в группе тикагрелола было больше случаев кровотечения, чем в группе клопидогрела, при прекращении терапии за 1 сутки до операции, однако частота больших кровотечений была одинаковой с группой клопидогрела при прекращении терапии за 2 или более суток до операции (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство и антиагрегантный эффект нежелателен, применение тикагрелола следует прекратить за 5 дней до операции (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациентов с ОКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелолом до 12 месяцев (исследование PLATO).

В исследование PEGASUS не включали пациентов с ИМ в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. В связи с отсутствием данных, лечение более чем на один год таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Применение тикагрелола противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелола пациентам с нарушением функции печени умеренной степени ограничен, поэтому рекомендуется применять препарат с осторожностью у таких пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетические свойства»).

Пациенты с риском брадикардии

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, отмечено увеличение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков при лечении тикагрелолом по сравнению с клопидогрелом. Пациенты с повышенным риском брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой II или III степени или синкопе, вызванным брадикардией) не включались в основные исследования, в которых оценивались безопасность и эффективность применения тикагрелола. Поэтому в связи с ограниченным клиническим опытом тикагрелол следует с осторожностью применять таким пациентам (см. раздел «Фармакодинамика»).

Одновременное применение тикагрелола с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых неблагоприятных реакций после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, и 4 % — дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время холтеровского подисследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью ≥ 3 секунд в острой фазе ОКС наблюдались чаще при применении тикагрелола, чем клопидогрела. Увеличение частоты выявленных с помощью холтеровского мониторинга эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелола было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования в острой фазе ОКС, однако через один месяц лечения тикагрелолом или по сравнению с клопидогрелом этой разницы уже не наблюдалось. Неблагоприятных клинических последствий, связанных с этим различием (включая синкопе или необходимость установки кардиостимулятора), у этой группы пациентов не отмечалось (см. раздел «Фармакодинамика»).

В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелол, сообщалось о случаях брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. разделы «Побочные реакции»), преимущественно у пациентов с ОКС, у которых ишемия сердца и приём сопутствующих лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на проводимость сердца, являются потенциальными факторами, усугубляющими течение заболевания. Перед коррекцией лечения необходимо оценить клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные средства как потенциальные причины.

Одышка

У пациентов, получавших тикагрелол, наблюдалась одышка. Одышка обычно была лёгкой или умеренной степени и часто проходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА)/хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелола может быть повышен. Следует с осторожностью применять тикагрелол пациентам с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм развития этого явления не установлен. Если у пациента появляется, усиливается или длится одышка, необходимо провести полное обследование, а при непереносимости препарата — прекратить лечение тикагрелолом. Подробную информацию см. в разделе «Побочные реакции».

Центральная апноэ во сне

В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелол, сообщалось о случаях центральной апноэ во сне, включая дыхание Чейна–Стокса. При подозрении на центральную апноэ во сне следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования.

Повышение уровня креатинина

При лечении тикагрелолом может повышаться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не установлен. Необходимо проверять функцию почек в соответствии с общепринятыми стандартами медицинской практики. У пациентов с ОКС рекомендуется также проверить функцию почек через месяц после начала лечения тикагрелолом, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с нарушением функции почек умеренной/тяжёлой степени, а также тем, кто одновременно принимает БРА.

Повышение уровня мочевой кислоты

При лечении тикагрелолом может возникать гиперурикемия (см. раздел «Побочные реакции»). При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. Применение тикагрелола пациентам с мочекислой нефропатией не рекомендуется.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Во время применения тикагрелола очень редко сообщалось о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), характеризующейся тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с неврологическими проявлениями, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим неотложного лечения с применением плазмафереза.

Влияние на результаты анализа функции тромбоцитов при диагностике гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

В тесте гепарининдуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностики гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ), антитела к комплексу антитромбоцитарный фактор 4/гепарин в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина.

У пациентов, получавших тикагрелол, сообщалось о ложноположительных результатах анализа функции тромбоцитов (в частности, тест ГИАТ и другие) при диагностике ГИТ. Это обусловлено подавлением тикагрелолом P2Y12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте сыворотки/плазмы пациента. Для интерпретации результатов анализа функции тромбоцитов при диагностике ГИТ необходима информация о совместном лечении тикагрелолом.

У пациентов, у которых развилась ГИТ, необходимо оценить соотношение пользы и риска продолжения лечения тикагрелолом, учитывая как протромботическое состояние при ГИТ, так и повышенный риск кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтами и тикагрелолом.

Другое

В связи с зависимостью между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелола по сравнению с клопидогрелом, наблюдавшейся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелола и высоких поддерживающих доз АСК (> 300 мг) не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лекарственное средство Агрета® содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение применения любого антиагрегантного средства, включая лекарственное средство Агрета®, может привести к повышению риска сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения лечения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции для предотвращения беременности во время лечения тикагрелолом.

Беременность

Данные о применении тикагрелола у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных отмечалась репродуктивная токсичность. Тикагрелол не рекомендуется для применения во время беременности.

Кормление грудью

Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных свидетельствуют, что тикагрелол и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорождённого/младенца. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от лечения тикагрелолом необходимо принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Тикагрелол не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тикагрелол не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения и спутанности сознания при лечении тикагрелолом. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Пациентам, принимающим лекарственное средство Агрета®, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Лечение лекарственным средством Агрета® необходимо начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг), а затем принимать по 90 мг дважды в сутки. Рекомендуемая продолжительность лечения лекарственным средством Агрета® в дозе 90 мг у пациентов с ОКС составляет 12 месяцев при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендуемая доза лекарственного средства Агрета® для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесенным не менее года назад, и высоким риском развития атеротромботических событий при необходимости длительного лечения составляет 60 мг дважды в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациентам с ОКС с высоким риском атеротромботических событий лечение можно начинать без перерыва — как продолжение терапии после первоначального лечения лекарственным средством Агрета® 90 мг или другим ингибитором рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), которое продолжалось один год. Лечение также можно начинать в течение периода до 2 лет после перенесённого ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные об эффективности и безопасности применения тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

При необходимости перехода с другого лекарственного средства на лекарственное средство Агрета® первую дозу лекарственного средства Агрета® следует принимать через 24 ч после применения последней дозы другого антиагрегантного лекарственного средства.

Пропуск дозы

Следует также избегать пропусков приёма лекарственного средства. Если пациент пропустил дозу лекарственного средства Агрета®, ему следует принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени не изучалось, поэтому применение лекарственного средства этим пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация о применении лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени умеренной степени ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, однако тикагрелор следует применять с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Агрета® можно применять независимо от приёма пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо ополоснуть, используя ещё полстакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Дети

Безопасность и эффективность применения тикагрелора детям (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Нет релевантных данных о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка.

Тикагрелор хорошо переносится при однократных дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозолимитирующей в исследовании с нарастающими однократными дозами. Другими клинически значимыми НР, которые могут возникать при передозировке, являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»).

При передозировке могут возникать вышеуказанные потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-мониторинга.

На данный момент антидот для тикагрелора неизвестен; тикагрелор не выводится с помощью диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение передозировки следует проводить в соответствии с местными стандартами медицинской практики. Ожидаемым последствием избыточной дозы тикагрелора является увеличение продолжительности риска кровотечения вследствие подавления тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении кровотечения следует принять другие соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Профиль безопасности применения тикагрелола оценивали в ходе двух масштабных клинических исследований III фазы, проведённых с целью изучения результатов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), в которых приняли участие более 39 000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

В исследовании PLATO частота преждевременного прекращения лечения из-за побочных реакций (ПР) была выше у пациентов, получавших тикагрелол, по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрель (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за ПР была выше среди пациентов, получавших тикагрелол, по сравнению с пациентами, получавшими только АСК (16,1 % при применении тикагрелола в дозе 60 мг в сочетании с АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми ПР у пациентов, получавших лечение тикагрелолом, были кровотечение и одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже перечисленные побочные реакции были выявлены в ходе клинических исследований или о них сообщали во время постмаркетингового применения тикагрелола (таблица 1).

Побочные реакции приведены по классам систем органов Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса систем органов побочные реакции классифицированы по частоте. Группы по частоте определяются по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным).

Таблица 1. Побочные реакции по частоте и классам систем органов

Классы систем органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Частота неизвестна
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)			Кровотечение из опухолиa
Со стороны крови и лимфатической системы	Кровотечение на фоне нарушения свёртываемости кровиб			Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
Со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность, включая ангионевротический отёкв
Нарушения обмена веществ и питания	Гиперурикемияг	Подагра / подагрический артрит
Психические расстройства			Спутанность сознания
Со стороны нервной системы		Головокружение, синкопе, головная боль	Внутричерепное кровоизлияниеї
Со стороны органов зрения			Кровоизлияние в глазґ
Со стороны органов слуха и равновесия		Вертиго	Кровоизлияние в ухо
Со стороны сердечно-сосудистой системы				Брадиаритмия, атриовентрику- лярная блокадав
Со стороны сосудистой системы		Артериальная гипотензия
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения	Одышка	Кровотечение из органов дыханияд
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта		Желудочно-кишечное кровотечениее, диарея, тошнота, диспепсия, запор	Ретроперитонеальное кровоизлияние
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки		Кровоизлияния в подкожную клетчатку или кожує, сыпь, зуд
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани			Кровоизлияния в мышцыж
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы		Кровотечение из мочевыводящих путейз
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз			Кровотечение из половых органови
Отклонения от нормы, выявленные при лабораторных исследованиях		Повышенный уровень креатинина в кровиг
Травмы, отравления и осложнения процедур		Кровотечение после проведения процедуры, травматические кровотеченияі

а Например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки.

б Например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанные гематомы, геморрагический диатез.

в Выявлено в постмаркетинговый период.

г Частота установлена на основе лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты > верхней границы нормы от исходного уровня, который был ниже нормального диапазона или соответствовал ему; повышение уровня креатинина > 50 % от исходного уровня) и не отражает частоту сообщений о побочном явлении.

ґ Например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние.

д Например, носовое кровотечение, кровохарканье.

е Например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

є Например, экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии.

ж Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

з Например, гематурия, геморрагический цистит.

и Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.

і Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

ї То есть спонтанные, связанные с процедурой или травматические внутричерепные кровоизлияния.

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Случаи кровотечений в исследовании PLATO

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в таблице 2.

Таблица 2. Анализ общего количества случаев кровотечений, оценка по методу Каплана – Мейера за 12 месяцев (PLATO)

Случаи кровотечений	Тикагрелор, 90 мг, дважды в сутки N = 9235	Клопидогрель N = 9186	p-значение*
Большие кровотечения по критериям PLATO	11,6	11,2	0,4336
Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO	5,8	5,8	0,6988
Не связанные с АКШ большие кровотечения по критериям PLATO	4,5	3,8	0,0264
Не связанные с процедурами большие кровотечения по критериям PLATO	3,1	2,3	0,0058
Большие + малые кровотечения по критериям PLATO	16,1	14,6	0,0084
Не связанные с процедурами большие + малые кровотечения по критериям PLATO	5,9	4,3	<0,0001
Большие кровотечения по критериям TIMI	7,9	7,7	0,5669
Большие + малые кровотечения по критериям TIMI	11,4	10,9	0,3272

Определение типа кровотечений

Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения: клинически выраженные, с понижением уровня гемоглобина >50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы; или летальные; или внутричерепные; или внутрисердечные с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессорных лекарственных средств или хирургического вмешательства.

Другие большие кровотечения: клинически выраженные, с понижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы; или приводящие к стойкой утрате трудоспособности.

Малые кровотечения: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

Большие кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные с понижением уровня гемоглобина > 50 г/л или ВЧК.

Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные с понижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л.

*p-значение, рассчитанное с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, для группы лечения как исключительно исследовательский показатель.

Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте больших летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общей частоте больших кровотечений, а также по частоте больших или малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных в исследовании PLATO больших и малых кровотечений была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. В исследовании PLATO у нескольких пациентов наблюдались летальные кровотечения: 20 (0,2 %) в группе тикагрелора и 23 (0,3 %) в группе клопидогрела (см. раздел «Особенности применения»).

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, одновременное лечение и медицинский анамнез, включая перенесённые инсульт или ТИА, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Таким образом, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечений какого-либо типа.

Кровотечения, связанные с АКШ. В исследовании PLATO 42 % из 1584 пациентов (12 % когорты), которым была проведена операция аортокоронарного шунтирования (АКШ), перенесли большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по критериям исследования PLATO, при этом статистически значимых различий между терапевтическими группами не было. У 6 пациентов в каждой группе лечения произошло летальное кровотечение, связанное с АКШ (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами. Группы применения тикагрелора и клопидогрела не различались по частоте не связанных с АКШ летальных/угрожающих жизни больших кровотечений по критериям исследования PLATO, однако общая частота больших кровотечений по критериям PLATO, частота больших кровотечений по критериям TIMI и общая частота больших и малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе тикагрелора. Аналогично, при исключении всех связанных с процедурами кровотечений их частота была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела (таблица 2). Отмена лечения из-за кровотечений, не связанных с процедурами, происходила чаще в группе тикагрелора (2,9 %), чем в группе клопидогрела (1,2 %; p < 0,001).

Внутримозговое кровоизлияние. При применении тикагрелора наблюдалось больше ВЧК, не связанных с процедурами (n = 27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3 %), чем при применении клопидогрела (n = 14 кровотечений, 0,2 %), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 кровотечение в группе клопидогрела были летальными. Различий в общей частоте летальных кровотечений не было.

Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в таблице 3.

Таблица 3. Анализ общей частоты случаев кровотечений, оценка по методу Каплана – Меєра за 36 месяцев (PEGASUS)

Конечные точки безопасности	Тикагрелор, 60 мг, дважды в сутки + АСК N = 6958		Только АСК N = 6996
	%КМ	Соотношение рисков (95 % ДИ)	%КМ	p-значение
Типы кровотечений по критериям TIMI
Большие кровотечения по критериям TIMI	2,3	2,32 (1,68, 3,21)	1,1	< 0,0001
Летальные кровотечения	0,3	1,00 (0,44, 2,27)	0,3	1,0000
ВЧК	0,6	1,33 (0,77, 2,31)	0,5	0,3130
Другие большие кровотечения по критериям TIMI	1,6	3,61 (2,31, 5,65)	0,5	< 0,0001
Большие + малые кровотечения по критериям TIMI	3,4	2,54 (1,93, 3,35)	1,4	< 0,0001
Большие или малые кровотечения по критериям TIMI или требующие медицинской помощи	16,6	2,64 (2,35, 2,97)	7,0	< 0,0001
Типы кровотечений по критериям PLATO
Большие кровотечения	3,5	2,57 (1,95, 3,37)	1,4	< 0,0001
Летальные/угрожающие жизни кровотечения	2,4	2,38 (1,73, 3,26)	1,1	< 0,0001
Другие большие кровотечения	1,1	3,37 (1,95, 5,83)	0,3	< 0,0001
Большие + малые кровотечения	15,2	2,71 (2,40, 3,08)	6,2	< 0,0001

Определение типа кровотечения

Большие кровотечения по критериям TIMI: летальное кровотечение ИЛИ любой вид ВЧК, ИЛИ кровоизлияние, сопровождающееся клиническими проявлениями, связанное со снижением уровня гемоглобина (Гб) ≥ 50 г/л, или, если показатели уровня Гб недоступны, со снижением гематокрита (Гк) на 15 %.

Летальные кровотечения: случай кровотечения, которое непосредственно привело к смерти в течение 7 дней.

ВЧК: внутричерепное кровоизлияние.

Другие большие кровотечения по критериям TIMI: не связанные с ВЧК нелетальные большие кровотечения по критериям TIMI.

Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л.

Требующие медицинской помощи, по критериям TIMI: требуют вмешательства ИЛИ приводят к госпитализации, ИЛИ требуют обследования.

Большие фатальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO: летальные кровотечения ИЛИ любой вид ВЧК, ИЛИ внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца; ИЛИ с гиповолемическим шоком или острой артериальной гипотензией, которые требуют применения вазопрессорных/инотропных лекарственных средств или хирургического вмешательства, ИЛИ клинически выраженные со снижением уровня Гб на 50 г/л или переливанием ≥ 4 единиц эритроцитарной массы.

Другие большие кровотечения по критериям PLATO: приводящие к стойкой потере трудоспособности, ИЛИ клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л, ИЛИ переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы.

Малые кровотечения по критериям PLATO: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

В исследовании PEGASUS большие кровотечения (TIMI) наблюдались чаще в группе лечения тикагрелором в дозе 60 мг дважды в сутки, чем в группе лечения только АСК. Повышение риска летальных кровотечений не наблюдалось; кроме этого, наблюдалось лишь незначительное повышение частоты ВЧК по сравнению с лечением только АСК. Было отмечено несколько случаев летальных кровотечений в исследовании: 11 (0,3 %) при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 12 (0,3 %) при применении только АСК. Наблюдаемое повышение риска больших кровотечений (TIMI) при применении тикагрелора в дозе 60 мг было обусловлено, главным образом, более высокой частотой других больших кровотечений (TIMI), среди которых преобладали случаи, отнесённые к нарушениям со стороны ЖКТ.

Тенденция к увеличению частоты кровотечений, аналогичная той, что наблюдалась для больших кровотечений по критериям TIMI, наблюдалась также для больших или малых кровотечений по критериям TIMI и больших кровотечений по критериям PLATO, а также для больших или малых кровотечений по критериям PLATO. Преждевременное прекращение лечения в связи с кровотечениями наблюдалось чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг, чем при применении только АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьёзными (классифицированными согласно TIMI как требующие медицинской помощи), например: носовое кровотечение, образование синяков и гематом.

Профиль кровотечений при применении тикагрелора в дозе 60 мг был сопоставим во всех заранее определённых подгруппах (например, по возрасту, полу, массе тела, расовой принадлежности, географическому региону, сопутствующим состояниям, одновременному лечению другими лекарственными средствами и медицинскому анамнезу) относительно случаев больших по критериям TIMI, больших или малых по критериям TIMI и больших по критериям PLATO кровотечений.

Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК): спонтанные ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и при применении только АСК наблюдались с одинаковой частотой (n = 13, 0,2 % в обеих группах лечения). Травматические и связанные с процедурами ВЧК возникали несколько чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг (n = 15, 0,2 %), чем при лечении только АСК (n = 10, 0,1 %). Было зарегистрировано 6 летальных ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 5 летальных ВЧК при лечении только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительную сопутствующую заболеваемость и факторы риска СС заболеваний в исследуемой популяции.

Одышка

Пациенты, которых лечили тикагрелором, сообщали об одышке, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO такое НР, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка), в целом наблюдалась у 13,8 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 7,8 % пациентов, получавших клопидогрел. В исследовании PLATO у 2,2 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,6 % пациентов, получавших клопидогрел, исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьёзными (0,14 % в группе тикагрелора; 0,02 % в группе клопидогрела) (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее часто симптомы одышки были лёгкими или умеренными; в большинстве случаев сообщалось о единичном приступе, который имел место вскоре после начала лечения.

По сравнению с пациентами, которым применяют клопидогрел, пациенты с БА/ХОЗЛ, получающие тикагрелор, могут иметь повышенный риск возникновения несерьёзных случаев одышки (3,29 % при применении тикагрелора и 0,53 % при применении клопидогрела) и серьёзных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелом). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с анамнезом БА и/или ХОЗЛ (см. раздел «Особенности применения»).

Около 30 % эпизодов одышки прошли в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеваниями на исходном уровне, как застойная сердечная недостаточность, ХОЗЛ или бронхиальная астма; эти пациенты, а также пожилые пациенты имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациентов, получавших тикагрелор, преждевременно прекратили лечение исследуемым лекарственным средством из-за появления одышки по сравнению с 0,1 % пациентов, получавших клопидогрел. Более высокая частота одышки при применении тикагрелора не связана с развитием новой или ухудшением течения существующей болезни сердца или лёгких (см. раздел «Особенности применения»). Тикагрелор не влияет на результаты исследования лёгочной функции.

В исследовании PEGASUS одышка наблюдалась у 14,2 % пациентов, получавших тикагрелор в дозе 60 мг дважды в сутки, и у 5,5 % пациентов, получавших только АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была лёгкой или умеренной (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых наблюдалась одышка, как правило, были пожилого возраста и имели одышку, ХОЗЛ или бронхиальную астму на исходном уровне.

Данные лабораторных исследований

Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась выше верхней границы нормы у 22 % пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13 % пациентов, получавших клопидогрел. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысился примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогрела, а после прекращения лечения снизился примерно на 7 % при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогрела. В исследовании PEGASUS обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке на 6,3 % и 5,6 % наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 90 мг и 60 мг соответственно по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % при применении тикагрелора и 0,1 % при применении клопидогрела. Соответствующие показатели для подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и группе плацебо соответственно.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Фармак».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.