Agreta®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento AGRÉTA® (AGRETA)

Composición:

Principio activo: ticagrelor;

1 comprimido recubierto con película contiene 60 mg de ticagrelor;

Excipientes: manitol (E 421), fosfato cálcico dibásico dihidrato, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (croscarmelosa sódica), estearato de magnesio;

recubrimiento de película: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos de forma redonda, con superficie biconvexa, recubiertos con una película de color rosa claro a rosa.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto la heparina. Código ATC B01A C24.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Agréta® contiene ticagrelor, que pertenece a la clase química de los ciclopropiltriazolopirimidinilos (CPTP) y es un antagonista oral, selectivo y directo de los receptores P2Y12 de acción reversible, que previene la activación y agregación plaquetaria mediada por el ADP (adenosín difosfato). Ticagrelor no impide la unión del ADP, pero al unirse al receptor P2Y12, interfiere con la señalización inducida por el ADP. Dado que las plaquetas participan en la iniciación y/o desarrollo de complicaciones trombóticas en la ateroesclerosis, la inhibición de la función plaquetaria, como se ha demostrado, reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (CV), tales como muerte, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV).

Ticagrelor también aumenta los niveles locales de adenosina endógena al inhibir el transportador equilibrante de nucleósidos subtipo 1 (ENT-1).

Ticagrelor potencia efectos inducidos por la adenosina en personas sanas y en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA): vasodilatación (determinada por el aumento del flujo sanguíneo coronario en voluntarios sanos y pacientes con SCA; cefalea), inhibición de la función plaquetaria (en sangre total humana in vitro) y disnea. Sin embargo, la relación entre el aumento observado en los niveles de adenosina y los resultados clínicos (por ejemplo, morbilidad-mortalidad) no está claramente establecida.

Efectos farmacodinámicos

Inicio de acción

En pacientes con enfermedad coronaria estable (EC), que recibían ácido acetilsalicílico (AAS), el efecto farmacológico de ticagrelor se manifestó rápidamente. Esto se evidenció por un índice medio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) con ticagrelor del 41 % aproximadamente a las 0,5 horas tras la administración de la dosis de carga de 180 mg. El efecto máximo de IAP del 89 % se alcanzó entre 2 y 4 horas tras la dosis y se mantuvo entre 2 y 8 horas. En el 90 % de los pacientes, el índice final de IAP a las 2 horas tras la dosis fue > 70 %.

Fin de la acción

Si se planea una intervención de derivación aortocoronaria (DAC), el riesgo de hemorragia en pacientes que toman ticagrelor es mayor en comparación con aquellos que reciben clopidogrel, si se interrumpe el tratamiento menos de 96 horas antes del procedimiento.

Datos sobre el cambio de un medicamento a otro

El cambio del tratamiento con clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg dos veces al día provoca un aumento absoluto del IAP del 26,4 %, mientras que el cambio de ticagrelor a clopidogrel provoca una disminución absoluta del IAP del 24,5 %. Los pacientes pueden cambiarse de clopidogrel a ticagrelor sin interrupción del efecto antiplaquetario (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Eficacia y seguridad clínicas

Las evidencias clínicas de eficacia y seguridad de ticagrelor se obtuvieron en dos estudios de Fase III:

Estudio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – Inhibición plaquetaria y resultados en pacientes], en el que se comparó ticagrelor y clopidogrel administrados en combinación con AAS y otra terapia estándar.

Estudio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – Prevención con ticagrelor de eventos trombóticos secundarios en pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo], en el que se comparó ticagrelor en combinación con AAS frente al tratamiento solo con AAS.

Estudio PLATO (síndrome coronario agudo)

El estudio PLATO incluyó a 18624 pacientes con síntomas de angina inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IM sin ST) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IM con ST), que inicialmente fueron tratados médicamente o mediante angioplastia coronaria percutánea (ACP) o derivación aortocoronaria (DAC).

Eficacia clínica

Con el fondo del tratamiento diario con AAS, la administración de ticagrelor 90 mg dos veces al día fue más eficaz que clopidogrel 75 mg al día para prevenir el punto final combinado primario (PECP), que incluía muerte CV, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV), debido principalmente a diferencias en las tasas de muerte CV e IM. Los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (en caso de ACP, una dosis de 600 mg era posible) o 180 mg de ticagrelor.

El efecto se alcanzó rápidamente y se mantuvo durante todo el período de tratamiento de 12 meses, con una reducción absoluta del riesgo (RAR) del 1,9 % anual y una reducción relativa del riesgo (RRR) del 16 %. El tratamiento de 54 pacientes con SCA con ticagrelor en lugar de clopidogrel permitió prevenir un evento aterotrombótico; el tratamiento de 91 pacientes con ticagrelor permitió prevenir una muerte CV.

La mayor eficacia de ticagrelor en comparación con clopidogrel no dependió del peso corporal o del sexo del paciente, la presencia de diabetes mellitus, ataque isquémico transitorio (AIT), infarto no hemorrágico previo, revascularización, terapia concomitante con medicamentos, incluyendo heparinas, inhibidores de GpIIb/IIIa e inhibidores de la bomba de protones (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La eficacia no dependió del tipo de tratamiento elegido en el momento de la aleatorización (invasivo o médico), tanto en pacientes con AI, IM sin ST como en pacientes con IM con ST.

La razón de riesgos (RR) para el PECP favoreció a ticagrelor en otros países del mundo, excepto en Norteamérica, que representó aproximadamente el 10 % de la población total del estudio (el valor de p para interacción fue de 0,045). Un análisis exploratorio sugiere una posible dependencia de la dosis de AAS, ya que un aumento en la dosis de AAS se asoció con una disminución de la eficacia de ticagrelor. Las dosis de AAS para uso diario continuo junto con el medicamento Agréta® deben estar entre 75 y 150 mg (véanse las secciones «Modo de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

El tratamiento con ticagrelor redujo la frecuencia del PECP en comparación con clopidogrel en todos los pacientes con SCA (AI, IM sin ST, IM con ST). Por lo tanto, el medicamento Agréta® en dosis de 90 mg dos veces al día en combinación con dosis bajas de AAS puede ser prescrito a pacientes con SCA (AI, IM sin ST, IM con ST), incluyendo aquellos que reciben tratamiento médico, ACP o DAC.

Subestudio genético PLATO

El genotipado de 10285 pacientes para CYP2C19 y ABCB1 en el estudio PLATO estableció una relación entre los grupos genotípicos y los resultados del estudio. Las ventajas de ticagrelor frente a clopidogrel en la reducción de eventos CV graves no dependieron significativamente del genotipo CYP2C19 o ABCB1 de los pacientes. En cuanto a la frecuencia total de hemorragias mayores en el estudio PLATO, no hubo diferencias entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel, independientemente del genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frecuencia de hemorragias mayores no relacionadas con DAC según la definición del estudio PLATO fue mayor con ticagrelor en comparación con clopidogrel en pacientes sin uno o más alelos funcionales CYP2C19, pero similar a la de clopidogrel en pacientes sin pérdida de alelos funcionales.

Combinación de eficacia y seguridad

La combinación de eficacia y seguridad (muerte CV, IM, ACV o número total de hemorragias mayores según la definición del estudio PLATO) indica que las ventajas de eficacia de ticagrelor frente a clopidogrel no se ven anuladas por los casos de hemorragias mayores (RAR – 1,4 %, RRR – 8 %, RR 0,92; p = 0,0257) durante los 12 meses posteriores al SCA.

Seguridad clínica

Estudio complementario con monitorización Holter

Según datos de monitorización Holter del estudio PLATO, hubo más pacientes con episodios de asistolía ventricular ≥ 3 s en la fase aguda del SCA en el grupo de ticagrelor que en el grupo de clopidogrel. Tales episodios fueron más frecuentes en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) en comparación con la población general, aunque no se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel al mes 1. No se observaron consecuencias clínicas adversas (incluyendo síncope o necesidad de implantación de marcapasos) derivadas de esta diferencia en esta población de pacientes.

Estudio PEGASUS (infarto de miocardio previo)

El estudio PEGASUS TIMI-54 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos, internacional, multicéntrico, tipo caso-control, con 21162 pacientes, diseñado para evaluar la prevención de eventos aterotrombóticos mediante el uso de ticagrelor en dos dosis (90 mg dos veces al día o 60 mg dos veces al día) en combinación con dosis bajas de AAS (75–150 mg) en comparación con el tratamiento solo con AAS en pacientes con antecedente de IM y presencia de factores de riesgo adicionales de aterotrombosis.

Los criterios de inclusión fueron: edad ≥ 50 años, antecedente de IM (1–3 años antes de la aleatorización) y al menos uno de los siguientes factores de riesgo de aterotrombosis: edad ≥ 65 años, diabetes mellitus que requiera tratamiento medicamentoso, segundo IM previo, signos de enfermedad coronaria con enfermedad multivaso o insuficiencia renal crónica (IRC) no en fase terminal.

Los criterios de exclusión incluyeron: uso planificado de antagonistas de los receptores P2Y12, dipiridamol, cilostazol o terapia anticoagulante durante el período del estudio; trastornos de la coagulación, ACV isquémico o hemorragia intracraneal (HIC) previos, tumor del sistema nervioso central o anomalía de vasos intracraneales; hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses o cirugía mayor en los últimos 30 días.

Eficacia clínica

La administración de ticagrelor 60 mg dos veces al día y 90 mg dos veces al día en combinación con AAS fue más eficaz para prevenir eventos aterotrombóticos en comparación con el uso solo de AAS (punto final combinado: muerte CV, IM y ACV), con un efecto de tratamiento estable durante todo el período del estudio, RRR del 16 % y RAR del 1,27 % para ticagrelor 60 mg, y del 15 % y 1,19 % respectivamente para ticagrelor 90 mg.

Dado el perfil de eficacia similar entre las dosis de 90 mg y 60 mg, la dosis más baja mostró un mejor perfil de seguridad respecto al riesgo de hemorragia y disnea. Por lo tanto, solo Agréta® 60 mg dos veces al día en combinación con AAS se recomienda para la prevención de eventos aterotrombóticos (muerte CV, IM y ACV) en pacientes con antecedente de IM y alto riesgo de eventos aterotrombóticos.

En comparación con el uso solo de AAS, ticagrelor 60 mg dos veces al día redujo significativamente la frecuencia del PECP (muerte CV, IM y ACV). La reducción en la frecuencia del PECP se debió a la disminución en la frecuencia de cada uno de sus componentes (RRR de muerte CV del 17 %, RRR de IM del 16 % y RRR de ACV del 25 %).

El RRR del punto final combinado desde el día 1 hasta el día 360 (RRR del 17 %) y desde el día 361 en adelante (RRR del 16 %) fue prácticamente idéntico. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de ticagrelor con tratamiento prolongado más allá de 3 años son limitados.

No se obtuvieron pruebas de beneficio (ausencia de reducción en la frecuencia del PECP (muerte CV, IM y ACV) y aumento en la frecuencia de hemorragias mayores) con el uso de ticagrelor 60 mg dos veces al día en pacientes clínicamente estables más de 2 años después de un IM previo o más de 1 año después de la interrupción del tratamiento previo con un inhibidor de los receptores de ADP (véase también la sección «Modo de administración y dosis»).

Seguridad clínica

La frecuencia de interrupción prematura del tratamiento con ticagrelor 60 mg debido a hemorragia y disnea fue mayor en pacientes mayores de 75 años (42 %) en comparación con pacientes más jóvenes (rango: 23–31 %), con una diferencia respecto al placebo superior al 10 % (42 % frente a 29 %) en pacientes mayores de 75 años.

Pacientes pediátricos

En un estudio aleatorizado, doble ciego, de Fase III con grupos paralelos (HESTIA 3), 193 pacientes pediátricos (de 2 a 18 años) con anemia falciforme fueron aleatorizados al grupo placebo o ticagrelor en dosis de 15 mg a 45 mg dos veces al día según el peso corporal. En el grupo con ticagrelor, la mediana de inhibición plaquetaria fue del 35 % antes de la administración del medicamento y del 56 % a las dos horas tras la administración en estado de equilibrio.

En comparación con placebo, no se observó beneficio de ticagrelor en cuanto al impacto sobre la frecuencia de crisis vasooclusivas.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar resultados de estudios en todas las subpoblaciones pediátricas con síndrome coronario agudo (SCA) e infarto de miocardio (IM) previo (véase la sección «Modo de administración y dosis» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética.

La farmacocinética de ticagrelor es lineal, y la exposición a ticagrelor y a su metabolito activo (AR-C124910XX) es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 1260 mg.

Absorción

Ticagrelor se absorbe rápidamente, la mediana de tmax es aproximadamente 1,5 horas. La formación del principal metabolito circulante de ticagrelor, AR-C124910XX (también activo), ocurre rápidamente, con una mediana de tmax de aproximadamente 2,5 horas. Tras la administración oral única de 90 mg de ticagrelor en ayunas en voluntarios sanos, la Cmax fue de 529 ng/ml y la AUC de 3451 ng*h/ml. La relación entre el metabolito y el compuesto original es de 0,28 para Cmax y 0,42 para AUC. La farmacocinética de ticagrelor y AR-C124910XX en pacientes con antecedente de IM fue en general similar a la de la población con SCA. Según el análisis farmacocinético poblacional del estudio PEGASUS, la mediana de Cmax de ticagrelor fue de 391 ng/ml y la AUC de 3801 ng*h/ml en estado de equilibrio con una dosis de 60 mg. Para ticagrelor 90 mg, la Cmax fue de 627 ng/ml y la AUC de 6255 ng*h/ml en estado de equilibrio.

Se calculó que la biodisponibilidad absoluta media de ticagrelor es del 36 %. La ingesta de alimentos ricos en grasas provocó un aumento del 21 % en la AUC de ticagrelor y una disminución del 22 % en la Cmax del metabolito activo, pero no afectó la Cmax de ticagrelor ni la AUC del metabolito activo. Estos cambios tienen un significado clínico mínimo; por lo tanto, ticagrelor puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. Ticagrelor y su metabolito activo son sustratos de P-gp.

Ticagrelor en forma de comprimidos triturados mezclados con agua, cuando se administra por vía oral o mediante sonda nasogástrica al estómago, tiene una biodisponibilidad comparable a la de comprimidos enteros según los parámetros AUC y Cmax de ticagrelor y su metabolito activo. La exposición inicial (a las 0,5 y 1 hora tras la dosis) de ticagrelor en forma de comprimidos triturados y mezclados con agua fue mayor que la exposición inicial con comprimidos enteros, con un perfil de concentraciones generalmente similar posteriormente (2–48 horas).

Reparto

El volumen de distribución en equilibrio de ticagrelor es de 87,5 l. Ticagrelor y su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas plasmáticas humanas (> 99,0 %).

Biotransformación

CYP3A4 es la enzima principal responsable del metabolismo de ticagrelor y de la formación del metabolito activo, y su interacción con otros sustratos de CYP3A varía desde activación hasta inhibición.

El metabolito principal de ticagrelor es AR-C124910XX, también activo, como lo demuestra su unión in vitro a los receptores plaquetarios de ADP P2Y12. La exposición sistémica al metabolito activo es aproximadamente del 30–40 % de la exposición sistémica a ticagrelor.

Eliminación

La vía principal de eliminación de ticagrelor es el metabolismo hepático. Tras la administración de ticagrelor marcado con isótopo radiactivo, el nivel medio de eliminación de la marca radiactiva fue aproximadamente del 84 % (57,8 % en heces y 26,5 % en orina). El contenido de ticagrelor y del metabolito activo en orina fue inferior al 1 % de la dosis. La vía principal de eliminación del metabolito activo es probablemente la secreción biliar. El t1/2 medio de ticagrelor fue de aproximadamente 7 horas y del metabolito activo de 8,5 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Según el análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) con SCA se observaron niveles más altos de exposición a ticagrelor (aproximadamente un 25 % más tanto para Cmax como para AUC) y al metabolito activo en comparación con pacientes más jóvenes. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Pacientes pediátricos

Los datos sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia falciforme son limitados (véanse las secciones «Modo de administración y dosis» y «Farmacodinámica»).

En el estudio HESTIA 3, pacientes de 2 a 18 años con peso corporal de ≥ 12 a ≤ 24 kg, > 24 a ≤ 48 kg y > 48 kg recibieron ticagrelor en forma de comprimidos masticables pediátricos de 15 mg en dosis de 15, 30 y 45 mg dos veces al día, respectivamente. Según el análisis farmacocinético en esta población, el valor medio de AUC de ticagrelor varió entre 1095 ng*h/ml y 1458 ng*h/ml, y el valor medio de Cmax entre 143 ng/ml y 206 ng/ml en estado de equilibrio.

Sexo

Las mujeres presentaron exposiciones más altas a ticagrelor y al metabolito activo que los hombres. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas.

Alteración de la función renal

La exposición a ticagrelor fue aproximadamente un 20 % menor, y la exposición al metabolito activo aproximadamente un 17 % mayor en pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal.

En pacientes con enfermedad renal en fase terminal sometidos a hemodiálisis, los valores de AUC y Cmax de ticagrelor administrado en dosis de 90 mg al día, cuando no se realizaba hemodiálisis, fueron un 38 % y 51 % más altos, respectivamente, en comparación con los valores en pacientes con función renal normal. Un aumento similar en la exposición se observó también al administrar ticagrelor justo antes de la diálisis (49 % y 61 %, respectivamente), lo que indica que ticagrelor no se elimina mediante diálisis. La exposición al metabolito activo aumentó en menor medida (AUC 13–14 % y Cmax 17–36 %). La inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) por ticagrelor no dependió de la diálisis en pacientes con enfermedad renal en fase terminal y fue similar a la de pacientes con función renal normal (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Alteración de la función hepática

La Cmax y la AUC de ticagrelor fueron un 12 % y un 23 % más altas, respectivamente, en pacientes con alteración leve de la función hepática en comparación con voluntarios sanos, aunque el efecto de IAP de ticagrelor fue similar en ambos grupos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración leve de la función hepática. El uso de ticagrelor en pacientes con alteración grave de la función hepática no se ha estudiado; no hay información sobre farmacocinética en pacientes con alteración moderada de la función hepática. En pacientes con aumento moderado o marcado de uno o varios parámetros de función hepática en el valor basal, las concentraciones plasmáticas de ticagrelor fueron en promedio similares o ligeramente más altas en comparación con pacientes sin alteraciones basales. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración moderada de la función hepática (véanse las secciones «Modo de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

Etnia

En pacientes de origen asiático, la biodisponibilidad media fue un 39 % mayor que en pacientes de raza caucásica. En pacientes de raza negra, la biodisponibilidad de ticagrelor fue un 18 % menor que en pacientes caucásicos; en un estudio de farmacología clínica, la exposición (Cmax y AUC) a ticagrelor en japoneses fue aproximadamente un 40 % mayor (un 20 % tras corrección por peso corporal) que en caucásicos. La exposición al medicamento en pacientes de origen hispano o latinoamericano fue similar a la de pacientes caucásicos.

Características clínicas.

Indicaciones.

El uso del medicamento Agreta® junto con ácido acetilsalicílico (AAS) está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en adultos con

• síndrome coronario agudo (SCA) o
• infarto de miocardio (IM) en anamnesis y alto riesgo de eventos aterotrombóticos (véase las secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (véase la sección «Reacciones adversas»).

Hemorragia patológica activa.

Hemorragia intracraneal en anamnesis (véase la sección «Reacciones adversas»).

Alteración hepática grave (véanse las secciones «Vía de administr游戏副本

Características de uso.

Riesgo de hemorragia

La administración de ticagrelor a pacientes con riesgo conocido de hemorragia debe valorarse cuidadosamente considerando el beneficio del medicamento en la prevención de eventos aterotrombóticos (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»). En caso de indicaciones clínicas, debe administrarse ticagrelor con precaución a los siguientes grupos de pacientes:

• Pacientes con tendencia a hemorragias (por ejemplo, debido a traumatismos recientes o intervenciones quirúrgicas, trastornos de la coagulación sanguínea, hemorragia gastrointestinal activa o reciente) o con riesgo aumentado de traumatismos. La administración de ticagrelor está contraindicada en pacientes con hemorragia patológica activa, con antecedentes de hemorragia gastrointestinal grave (HIG) y en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).
• Pacientes que simultáneamente (dentro de las 24 horas posteriores a la administración de ticagrelor) reciben medicamentos capaces de aumentar el riesgo de hemorragia (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos, anticoagulantes orales y/o agentes fibrinolíticos).

La transfusión de concentrado de plaquetas no contrarrestó el efecto antiplaquetario del ticagrelor en voluntarios sanos y probablemente no será eficaz para tratar a pacientes con hemorragia. Dado que la administración concomitante de ticagrelor con desmopresina no redujo el tiempo de sangrado según el método del molde, es poco probable que la desmopresina sea eficaz para tratar hemorragias clínicas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración de agentes antifibrinolíticos (ácido aminocapróico o ácido tranexámico) y/o factor VIIa recombinante puede aumentar la hemostasia. La administración de ticagrelor puede reanudarse una vez que se haya identificado y controlado la causa de la hemorragia.

Intervención quirúrgica

Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos, incluidos los dentistas, que están tomando ticagrelor antes de planificar cualquier intervención quirúrgica y antes de administrar cualquier nuevo medicamento.

En el estudio PLATO, en pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria (CABG), hubo más casos de hemorragia en el grupo de ticagrelor que en el grupo de clopidogrel cuando la terapia se interrumpió un día antes de la cirugía, pero la frecuencia de hemorragias mayores fue similar a la del grupo de clopidogrel cuando la terapia se interrumpió dos días o más antes de la intervención quirúrgica (ver sección «Reacciones adversas»). Si un paciente requiere una intervención quirúrgica programada y el efecto antiplaquetario no es deseable, la administración de ticagrelor debe interrumpirse cinco días antes de la cirugía (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico

Los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico pueden tratarse con ticagrelor hasta por 12 meses (estudio PLATO).

El estudio PEGASUS no incluyó pacientes con infarto de miocardio (IM) en anamnesis que habían sufrido un accidente cerebrovascular isquémico. Por lo tanto, debido a la falta de datos, no se recomienda el tratamiento por más de un año en estos pacientes.

Alteración de la función hepática

La administración de ticagrelor está contraindicada en pacientes con disfunción hepática grave (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Contraindicaciones»). La experiencia con ticagrelor en pacientes con disfunción hepática moderada es limitada, por lo que se recomienda administrar el medicamento con precaución en estos pacientes (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Propiedades farmacocinéticas»).

Pacientes con riesgo de bradicardia

El monitoreo Holter del ECG reveló un aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular predominantemente asintomáticos durante el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel. Los pacientes con riesgo elevado de bradicardia (por ejemplo, pacientes sin marcapasos con síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o síncope debido a bradicardia) no fueron incluidos en los estudios principales que evaluaron la seguridad y eficacia de ticagrelor. Por lo tanto, debido a la experiencia clínica limitada, ticagrelor debe administrarse con precaución a estos pacientes (ver sección «Farmacodinamia»).

La administración concomitante de ticagrelor con medicamentos que pueden causar bradicardia requiere precaución. Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron signos de interacciones clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o más medicamentos capaces de causar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes tomaban betabloqueantes, el 33 % bloqueadores de canales de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Durante el subestudio Holter dentro del estudio PLATO, los episodios de asistolía ventricular de ≥ 3 segundos durante la fase aguda del SCA se observaron con mayor frecuencia con ticagrelor que con clopidogrel. El aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular detectados mediante monitoreo Holter con ticagrelor fue más pronunciado en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) que en la población general del estudio durante la fase aguda del SCA, pero esta diferencia ya no se observó después de un mes de tratamiento con ticagrelor o en comparación con clopidogrel. No se observaron consecuencias clínicas adversas relacionadas con esta diferencia (incluyendo síncope o necesidad de implantación de marcapasos) en esta población de pacientes (ver sección «Farmacodinamia»).

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de bradiarritmias y bloqueo auriculoventricular en pacientes que tomaban ticagrelor (ver secciones «Reacciones adversas»), principalmente en pacientes con SCA, en quienes la isquemia miocárdica y el uso de medicamentos concomitantes que disminuyen la frecuencia cardíaca o afectan la conducción cardíaca son factores potenciales que complican la enfermedad. Antes de corregir el tratamiento, se debe evaluar el estado clínico del paciente y los medicamentos concomitantes como posibles causas.

Disnea

Se ha observado disnea en pacientes que recibieron ticagrelor. La disnea generalmente fue leve o moderada y a menudo desapareció sin necesidad de interrumpir el tratamiento. En pacientes con asma bronquial (AB)/enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el riesgo absoluto de desarrollar disnea con ticagrelor puede estar aumentado. Se debe administrar ticagrelor con precaución a pacientes con antecedentes de AB y/o EPOC. El mecanismo de este fenómeno no está aclarado. Si un paciente informa aparición, mayor duración o empeoramiento de la disnea, se debe realizar un examen completo y, en caso de intolerancia al medicamento, se debe interrumpir el tratamiento con ticagrelor. Para información detallada, ver sección «Reacciones adversas».

Apnea central del sueño

Se han notificado casos de apnea central del sueño, incluyendo respiración de Cheyne-Stokes, durante el período poscomercialización en pacientes que tomaban ticagrelor. Si se sospecha apnea central del sueño, se debe considerar la posibilidad de realizar un examen clínico adicional.

Aumento del nivel de creatinina

Durante el tratamiento con ticagrelor, puede aumentar el nivel de creatinina. El mecanismo de este fenómeno no está aclarado. Se debe evaluar la función renal de acuerdo con las prácticas médicas estándar. En pacientes con SCA se recomienda también evaluar la función renal un mes después del inicio del tratamiento con ticagrelor, prestando especial atención a pacientes con edad ≥ 75 años, pacientes con disfunción renal de grado moderado/grave y aquellos que toman simultáneamente inhibidores de la ECA/ARA-II.

Aumento del nivel de ácido úrico

Durante el tratamiento con ticagrelor puede ocurrir hiperuricemia (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe tener precaución al tratar pacientes con hiperuricemia o artritis gotosa en anamnesis. No se recomienda la administración de ticagrelor a pacientes con nefropatía por ácido úrico.

Púrpura trombótica trombocitopénica

Durante el uso de ticagrelor, muy raramente se han notificado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), caracterizada por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, asociada con hallazgos neurológicos, disfunción renal o fiebre. La PTT es un estado potencialmente letal que requiere tratamiento inmediato con plasmaféresis.

Efecto sobre los resultados del análisis de función plaquetaria para el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina (TIH)

En la prueba de activación plaquetaria inducida por heparina (PAIH), utilizada para diagnosticar la trombocitopenia inducida por heparina (TIH), los anticuerpos contra el complejo factor plaquetario 4/heparina en el suero del paciente activan las plaquetas de donantes sanos en presencia de heparina.

En pacientes que recibieron ticagrelor, se han notificado resultados falsos negativos en los análisis de función plaquetaria (incluyendo la prueba PAIH y otras) para el diagnóstico de TIH. Esto se debe a la inhibición por ticagrelor de los receptores P2Y12 en las plaquetas de donantes sanos en la prueba con suero/plasma del paciente. Para interpretar correctamente los resultados del análisis de función plaquetaria en el diagnóstico de TIH, es necesaria la información sobre el tratamiento concomitante con ticagrelor.

En pacientes en los que se desarrolle TIH, se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo de continuar el tratamiento con ticagrelor, considerando tanto el estado protrombótico de la TIH como el riesgo aumentado de hemorragia con el tratamiento concomitante con anticoagulantes y ticagrelor.

Otro

Debido a la dependencia observada entre la dosis de mantenimiento de AAS y la eficacia relativa de ticagrelor en comparación con clopidogrel en el estudio PLATO, no se recomienda la administración concomitante de ticagrelor y dosis altas de mantenimiento de AAS (> 300 mg) (ver sección «Farmacodinamia»).

El medicamento Agra® contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Interrupción prematura del tratamiento

La interrupción prematura de cualquier medicamento antiplaquetario, incluido el medicamento Agra®, puede aumentar el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por lo tanto, debe evitarse la interrupción prematura del tratamiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el tratamiento con ticagrelor.

Embarazo

No existen o son limitados los datos sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas. En estudios con animales se observó toxicidad reproductiva. Ticagrelor no se recomienda durante el embarazo.

Lactancia

Los datos de estudios farmacodinámicos/toxicológicos en animales indican que ticagrelor y su metabolito activo se excretan en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión sobre la interrupción de la lactancia o sobre la interrupción/renuncia al tratamiento con ticagrelor debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Función reproductiva

Ticagrelor no afectó la fertilidad de machos ni hembras en estudios con animales.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

Ticagrelor no afecta o afecta de manera insignificante la capacidad para conducir vehículos o trabajar con otros mecanismos. Se han notificado casos de mareo y confusión durante el tratamiento con ticagrelor. Por lo tanto, los pacientes que presenten estos síntomas deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con otros mecanismos.

Vía y dosis de administración.

Dosificación

A los pacientes que toman el medicamento Aghreta®, también se les debe administrar diariamente ácido acetilsalicílico (AAS) en dosis de mantenimiento de 75–150 mg, salvo que existan contraindicaciones específicas.

Síndrome coronario agudo

El tratamiento con el medicamento Aghreta® debe iniciarse con una dosis de carga única de 180 mg (dos tabletas de 90 mg) y continuar posteriormente con 90 mg dos veces al día. La duración recomendada del tratamiento con Aghreta® en dosis de 90 mg en pacientes con SCA es de 12 meses, salvo que existan indicaciones clínicas para interrumpir prematuramente el tratamiento (ver sección «Farmacodinámica»).

Infarto de miocardio previo

La dosis recomendada del medicamento Aghreta® para pacientes con infarto de miocardio previo (hace al menos un año) y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, cuando se requiere un tratamiento prolongado, es de 60 mg dos veces al día (ver sección «Farmacodinámica»). En pacientes con SCA y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, el tratamiento puede iniciarse sin interrupción como continuación de la terapia tras un año de tratamiento inicial con Aghreta® 90 mg u otro inhibidor de los receptores de la adenosina difosfato (ADP). Asimismo, el tratamiento puede iniciarse en un período comprendido entre los 2 años posteriores al infarto de miocardio o dentro del año siguiente al finalizar el tratamiento previo con un inhibidor de los receptores de ADP. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de ticagrelor más allá de los 3 años de tratamiento prolongado son limitados.

Si es necesario cambiar de otro medicamento al medicamento Aghreta®, la primera dosis de Aghreta® debe tomarse 24 horas después de la última dosis del otro medicamento antiagregante.

Omisión de dosis

Se debe evitar omitir la toma del medicamento. Si un paciente olvida tomar una dosis de Aghreta®, debe tomar únicamente una tableta (la siguiente dosis) en el momento programado.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacodinámica»).

Alteraciones de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones de la función renal (ver sección «Farmacodinámica»).

Alteraciones de la función hepática

No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con disfunción hepática grave; por lo tanto, el uso del medicamento está contraindicado en estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»). La información sobre el uso del medicamento en pacientes con disfunción hepática moderada es limitada. No se recomienda ajuste de dosis, pero debe administrarse ticagrelor con precaución (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve (ver sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Para administración oral.

El medicamento Aghreta® puede administrarse con o sin alimentos.

En pacientes que no pueden tragar la tableta entera, la tableta puede triturarse hasta convertirla en polvo, mezclarse con media taza de agua y tomarse inmediatamente. La taza debe enjuagarse con otra media taza de agua, que también debe beberse. La mezcla también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica (CH8 o mayor). Es importante enjuagar la sonda nasogástrica con agua después de la administración de la mezcla.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de ticagrelor en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

No existen datos relevantes sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia falciforme (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosificación.

Ticagrelor es bien tolerado en dosis únicas de hasta 900 mg. La toxicidad gastrointestinal fue el factor limitante de la dosis en estudios con dosis únicas crecientes. Otros efectos adversos clínicamente significativos que podrían presentarse en caso de sobredosificación incluyen disnea y episodios de asistolía ventricular (ver sección «Reacciones adversas»).

En caso de sobredosificación, podrían presentarse las reacciones adversas potenciales mencionadas anteriormente; por lo tanto, debe considerarse el monitoreo electrocardiográfico (ECG).

Hasta la fecha, no se conoce un antídoto específico para ticagrelor; ticagrelor no se elimina mediante diálisis (ver sección «Farmacocinética»). El tratamiento de la sobredosificación debe realizarse de acuerdo con las normas locales de práctica médica. El resultado esperado de una sobredosificación de ticagrelor es un aumento en la duración del riesgo de hemorragia debido a la inhibición plaquetaria. Es poco probable que la transfusión de concentrado de plaquetas sea un método eficaz para tratar a pacientes con hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»). En caso de presentarse hemorragia, deben adoptarse otras medidas de soporte adecuadas.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad del tratamiento con ticagrelor se evaluó durante dos estudios clínicos amplios de Fase III dirigidos a evaluar los resultados del tratamiento (los estudios PLATO y PEGASUS), en los que participaron más de 39 000 pacientes (véase la sección «Farmacodinamia»).

En el estudio PLATO, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron clopidogrel (7,4 % frente a 5,4 %). En el estudio PEGASUS, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas también fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron solo AAS (16,1 % con ticagrelor 60 mg más AAS frente a 8,5 % con AAS solo). Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con ticagrelor fueron hemorragia y disnea (véase la sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas que se indican a continuación se identificaron durante estudios clínicos o se notificaron durante la utilización poscomercialización del ticagrelor (tabla 1).

Las reacciones adversas se presentan por clasificación de sistemas de órganos según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA). Dentro de cada sistema de órganos, las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas por frecuencia y sistemas de órganos

a Por ejemplo, hemorragia debida a un tumor maligno de la vejiga urinaria, estómago o intestino grueso.

b Por ejemplo, mayor propensidad a la formación de moretones, hematoma espontáneo, diatesis hemorrágica.

c Detectado durante el período poscomercialización.

d La frecuencia se ha establecido con base en datos de laboratorio (aumento del nivel de ácido úrico > límite superior normal desde un nivel basal inferior o dentro del rango normal; aumento del nivel de creatinina > 50 % desde el nivel basal) y no refleja la frecuencia de notificación de eventos adversos.

e Por ejemplo, hemorragia en la conjuntiva, retina o hemorragia intraocular.

f Por ejemplo, epistaxis, hemoptisis.

g Por ejemplo, sangrado de encías, sangrado rectal, hemorragia de una úlcera gástrica.

h Por ejemplo, equimosis, hemorragia cutánea, petequias.

i Por ejemplo, hemartrosis, hemorragia muscular.

j Por ejemplo, hematuria, cistitis hemorrágica.

k Por ejemplo, sangrado vaginal, hematospermia, sangrado posmenopáusico.

l Por ejemplo, contusión, hematoma traumático, hemorragia traumática.

m Es decir, hemorragias intracraneales espontáneas, relacionadas con procedimientos o traumáticas.

Descripción de reacciones adversas específicas

Hemorragias

Casos de hemorragia en el estudio PLATO

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PLATO se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2. Análisis del número total de casos de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier a los 12 meses (PLATO)

Definición de tipos de hemorragia

Hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina > 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de eritrocitos; o fatales; o intracraneales; o intracardíacas con taponamiento cardíaco; o asociadas a shock hipovolémico o hipotensión arterial grave que requiera el uso de medicamentos vasoactivos o intervención quirúrgica.

Otras hemorragias mayores: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina de 30–50 g/l o transfusión de 2–3 unidades de concentrado de eritrocitos; o que conduzcan a una pérdida permanente de la capacidad funcional.

Hemorragias menores: que requieran intervención médica para detener o tratar la hemorragia.

Hemorragias mayores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina > 50 g/l o hemorragia intracraneal (HIC).

Hemorragias menores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina de 30–50 g/l.

*p-valor, calculado mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el grupo de tratamiento como único factor de interés.

La frecuencia de hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida según los criterios PLATO, el número total de hemorragias mayores y la frecuencia de hemorragias mayores o menores según los criterios TIMI no mostraron diferencias entre ticagrelor y clopidogrel. Sin embargo, la frecuencia combinada de hemorragias mayores y menores en el estudio PLATO fue mayor en el grupo tratado con ticagrelor en comparación con el grupo tratado con clopidogrel. Un número reducido de pacientes presentó hemorragias fatales en el estudio PLATO: 20 (0,2 %) en el grupo ticagrelor y 23 (0,3 %) en el grupo clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

La edad, el sexo, el peso corporal, la raza, la región geográfica, las enfermedades concomitantes, el tratamiento simultáneo y los antecedentes médicos, incluyendo ictus o accidente isquémico transitorio previos, no fueron factores pronósticos para la frecuencia total de hemorragias ni para la frecuencia de hemorragias mayores en el estudio PLATO no relacionadas con procedimientos. Por lo tanto, ningún grupo fue identificado como grupo de riesgo elevado para hemorragias de ningún tipo.

Hemorragias relacionadas con la cirugía de derivación aortocoronaria (CABG). En el estudio PLATO, el 42 % de los 1584 pacientes (12 % de la cohorte) que se sometieron a una cirugía de derivación aortocoronaria (CABG) presentaron una hemorragia mayor fatal/peligrosa para la vida según los criterios del estudio PLATO, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos terapéuticos. Se produjeron hemorragias fatales relacionadas con la CABG en 6 pacientes de cada grupo de tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Hemorragias no relacionadas con CABG y hemorragias no relacionadas con procedimientos. Los grupos de ticagrelor y clopidogrel no mostraron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida no relacionadas con CABG según los criterios del estudio PLATO. Sin embargo, la frecuencia total de hemorragias mayores según los criterios PLATO, la frecuencia de hemorragias mayores según los criterios TIMI y la frecuencia total de hemorragias mayores y menores según los criterios TIMI fueron más altas en el grupo tratado con ticagrelor. De forma similar, al excluir todas las hemorragias relacionadas con procedimientos, la frecuencia fue mayor en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel (tabla 2). La interrupción del tratamiento debido a hemorragias no relacionadas con procedimientos fue más frecuente en el grupo tratado con ticagrelor (2,9 %) que en el grupo tratado con clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Hemorragia intracraneal (HIC). Con ticagrelor se observaron más hemorragias intracraneales no relacionadas con procedimientos (n = 27 eventos en 26 pacientes, 0,3 %) que con clopidogrel (n = 14 eventos, 0,2 %), de las cuales 11 hemorragias en el grupo ticagrelor y 1 en el grupo clopidogrel fueron fatales. No hubo diferencias en la frecuencia total de hemorragias fatales.

Eventos de hemorragia en el estudio PEGASUS

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PEGASUS se presentan en la tabla 3.

Tabla 3. Análisis del número total de eventos de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier a los 36 meses (PEGASUS)

Determinación del tipo de hemorragia

Hemorragias mayores según los criterios de TIMI: hemorragia fatal O cualquier tipo de HIC, O hemorragia que se asocia con manifestaciones clínicas y se relaciona con una disminución del nivel de hemoglobina (Hb) ≥ 50 g/l, o, si no se dispone de los valores de Hb, con una reducción del hematocrito (Ht) en un 15 %.

Hemorragias fatales: caso de hemorragia que directamente condujo a la muerte dentro de los 7 días siguientes.

HIC: hemorragia intracraneal.

Otras hemorragias mayores según los criterios de TIMI: hemorragias mayores no letales no relacionadas con HIC según los criterios de TIMI.

Hemorragias menores según los criterios de TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb de 30 a 50 g/l.

Aquellas que requieren atención médica según los criterios de TIMI: requieren intervención O conducen a hospitalización, O requieren evaluación.

Hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida según los criterios de PLATO: hemorragias fatales O cualquier tipo de HIC, O hemorragias intracardíacas con taponamiento cardíaco; O con shock hipovolémico o hipotensión arterial aguda que requieren el uso de fármacos vasoactivos/inotrópicos o intervención quirúrgica, O clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb de 50 g/l o transfusión de ≥ 4 unidades de concentrado de eritrocitos.

Otras hemorragias mayores según los criterios de PLATO: que conducen a una pérdida permanente de capacidad funcional, O clínicamente evidentes con una disminución del nivel de Hb de 30 a 50 g/l, O transfusión de 2-3 unidades de concentrado de eritrocitos.

Hemorragias menores según los criterios de PLATO: requieren intervención médica para detener o tratar la hemorragia.

En el estudio PEGASUS, las hemorragias mayores (TIMI) se observaron con mayor frecuencia en el grupo tratado con ticagrelor a la dosis de 60 mg dos veces al día, en comparación con el grupo tratado únicamente con AAS. No se observó un aumento del riesgo de hemorragias fatales; además, se observó solo un ligero incremento en la frecuencia de HIC en comparación con el tratamiento solo con AAS. Se registraron varios casos de hemorragias fatales en el estudio: 11 (0,3 %) con ticagrelor a la dosis de 60 mg y 12 (0,3 %) con AAS únicamente. El aumento observado en el riesgo de hemorragias mayores (TIMI) con ticagrelor a la dosis de 60 mg se debió principalmente a una mayor frecuencia de otras hemorragias mayores (TIMI), entre las cuales predominaron los casos relacionados con trastornos gastrointestinales.

Una tendencia al aumento de la frecuencia de hemorragias, similar a la observada para las hemorragias mayores según los criterios de TIMI, también se observó para hemorragias mayores o menores según los criterios de TIMI y para hemorragias mayores según los criterios de PLATO, así como para hemorragias mayores o menores según los criterios de PLATO. La interrupción prematura del tratamiento debido a hemorragias se observó con mayor frecuencia con ticagrelor a la dosis de 60 mg que con AAS únicamente (6,2 % frente a 1,5 %, respectivamente). La mayoría de estas hemorragias fueron menos graves (clasificadas según TIMI como aquellas que requieren atención médica), por ejemplo: epistaxis, aparición de equimosis y hematomas.

El perfil de hemorragias con ticagrelor a la dosis de 60 mg fue consistente en todos los subgrupos predefinidos (por ejemplo, por edad, sexo, peso corporal, raza, región geográfica, enfermedades concomitantes, tratamiento simultáneo con otros medicamentos y antecedentes médicos) respecto a los casos de hemorragias mayores según los criterios de TIMI, hemorragias mayores o menores según los criterios de TIMI y hemorragias mayores según los criterios de PLATO.

Hemorragia intracraneal (HIC): las HIC espontáneas con ticagrelor a la dosis de 60 mg y con AAS únicamente se observaron con frecuencias similares (n = 13, 0,2 % en ambos grupos de tratamiento). Las HIC traumáticas y relacionadas con procedimientos ocurrieron ligeramente con mayor frecuencia con ticagrelor a la dosis de 60 mg (n = 15, 0,2 %) que con AAS únicamente (n = 10, 0,1 %). Se observaron 6 HIC fatales con ticagrelor a la dosis de 60 mg y 5 HIC fatales con AAS únicamente. La frecuencia de HIC fue baja en ambos grupos de tratamiento, considerando la alta comorbilidad y los factores de riesgo cardiovasculares presentes en la población estudiada.

Disnea

Los pacientes tratados con ticagrelor informaron disnea y sensación de falta de aire. En el estudio PLATO, esta reacción adversa (RA) como disnea (disnea, disnea en reposo, disnea con esfuerzo físico, disnea paroxística nocturna y disnea nocturna), en general, se observó en el 13,8 % de los pacientes tratados con ticagrelor y en el 7,8 % de los pacientes tratados con clopidogrel. En el estudio PLATO, en el 2,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor y en el 0,6 % de los que recibieron clopidogrel, los investigadores consideraron que la disnea estaba relacionada con el tratamiento, algunos de estos casos fueron graves (0,14 % en el grupo ticagrelor; 0,02 % en el grupo clopidogrel) (ver sección «Instrucciones de uso»). Los síntomas de disnea fueron en su mayoría leves o moderados; en la mayoría de los casos se informó un episodio único que ocurrió poco después del inicio del tratamiento.

En comparación con los pacientes que reciben clopidogrel, los pacientes con EPOC/asma que reciben ticagrelor pueden tener un riesgo aumentado de presentar casos no graves de disnea (3,29 % con ticagrelor frente a 0,53 % con clopidogrel) y casos graves de disnea (0,38 % con ticagrelor frente a 0,00 % con clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor que en la población general del estudio PLATO. Ticagrelor debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de asma y/o EPOC (ver sección «Instrucciones de uso»).

Aproximadamente el 30 % de los episodios de disnea desaparecieron dentro de los 7 días. El estudio PLATO incluyó pacientes con enfermedades como insuficiencia cardíaca congestiva, EPOC o asma bronquial al inicio del estudio; estos pacientes, así como los pacientes de edad avanzada, tuvieron una mayor predisposición al desarrollo de disnea. El 0,9 % de los pacientes que recibieron ticagrelor interrumpieron prematuramente el tratamiento con el fármaco investigado debido a la aparición de disnea, en comparación con el 0,1 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. La mayor frecuencia de disnea con ticagrelor no está relacionada con el desarrollo de una nueva enfermedad cardíaca o pulmonar ni con el empeoramiento de una enfermedad preexistente (ver sección «Instrucciones de uso»). Ticagrelor no afecta los resultados de las pruebas de función pulmonar.

En el estudio PEGASUS, la disnea se observó en el 14,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor a la dosis de 60 mg dos veces al día y en el 5,5 % de los pacientes que recibieron solo AAS. Como en el estudio PLATO, en la mayoría de los casos la disnea fue leve o moderada (ver sección «Instrucciones de uso»). Los pacientes con disnea fueron generalmente de edad avanzada y tenían antecedentes de disnea, EPOC o asma bronquial al inicio del estudio.

Datos de laboratorio

Aumento del nivel de ácido úrico: en el estudio PLATO, la concentración de ácido úrico aumentó por encima del límite superior del rango normal en el 22 % de los pacientes que recibieron ticagrelor, en comparación con el 13 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. Los valores correspondientes en el estudio PEGASUS fueron del 9,1 %, 8,8 % y 5,5 % con ticagrelor a la dosis de 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. El nivel medio de ácido úrico en suero aumentó aproximadamente un 15 % con ticagrelor, en comparación con un aumento de aproximadamente 7,5 % con clopidogrel, y tras la interrupción del tratamiento disminuyó aproximadamente un 7 % con ticagrelor, pero no disminuyó con clopidogrel. En el estudio PEGASUS, se observó un aumento reversible del nivel medio de ácido úrico en suero del 6,3 % y 5,6 % con ticagrelor a las dosis de 90 mg y 60 mg, respectivamente, en comparación con una disminución del 1,5 % en el grupo placebo. En el estudio PLATO, la frecuencia de artritis gotosa fue del 0,2 % con ticagrelor y del 0,1 % con clopidogrel. Los valores correspondientes para gota/artritis gotosa en el estudio PEGASUS fueron del 1,6 %, 1,5 % y 1,1 % en los grupos de ticagrelor a 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento. No requiere condiciones especiales de almacenamiento. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. JSC «Farmak».

Dirección del fabricante y lugar de actividad empresarial.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaya, 74.