Hetiglor

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale HETIGLOR (HETIGLOR)

Composizione:

Principio attivo: ticagrelor (ticagrelor);

1 compressa contiene 60 mg o 90 mg di ticagrelor;

Eccipienti: mannitolo (E 421), sodio carbossimetilamido (tipo A), povidone, cellulosa microcristallina, magnesio stearato; «Instacoat Universal Brown A05E04420» [idrossipropilmetilcellulosa (E 464), polietilenglicole 400 (E 1521), polietilenglicole 6000 (E 1521), talco (E 553b), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)] — per compresse da 60 mg; «Instacoat Universal White A05R03281» [idrossipropilmetilcellulosa (E 464), polietilenglicole 400 (E 1521), polietilenglicole 6000 (E 1521), talco (E 553b), biossido di titanio (E 171)] — per compresse da 90 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 60 mg: compresse rivestite con film, di colore dal pesca al marrone chiaro, forma rotonda, biconvesse, con inciso «68» su un lato e «V1» sull'altro;

compresse da 90 mg: compresse rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, forma rotonda, biconvesse, con inciso «70» su un lato e «V1» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antitrombotici. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina. Codice ATC B01A C24.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Ticagrelor appartiene alla classe chimica dei ciclo-pentiltriazolopirimidini (CPTP) ed è un antagonista orale, selettivo e reversibile diretto dei recettori P2Y12, che impedisce l'attivazione e l'aggregazione piastrinica mediata dall'adenosindifosfato (ADP). Ticagrelor non impedisce il legame dell'ADP, ma legandosi al recettore P2Y12, interferisce con la trasmissione del segnale indotto dall'ADP. Poiché le piastrine partecipano all'insorgenza e/o allo sviluppo delle complicanze trombotiche dell'aterosclerosi, l'inibizione della funzione piastrinica, come dimostrato, riduce il rischio di eventi cardiovascolari (CV) come morte, infarto miocardico (IM) o ictus.

Ticagrelor aumenta inoltre i livelli locali di adenosina endogena inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo di tipo 1 (ENT-1).

Ticagrelor potenzia gli effetti indotti dall'adenosina in soggetti sani e in pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA): vasodilatazione (definita dall'aumento del flusso ematico coronarico in volontari sani e pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione piastrinica (in sangue intero umano in vitro) e dispnea. Tuttavia, il legame tra l'aumento osservato dei livelli di adenosina e i risultati clinici (ad es. morbosità e mortalità) non è chiaramente stabilito.

Effetti farmacodinamici

Insorgenza dell'effetto. In pazienti con cardiopatia ischemica (CI) stabile in trattamento con acido acetilsalicilico (AAS), l'effetto farmacologico di ticagrelor si manifesta rapidamente, con un'inibizione media dell'aggregazione piastrinica (IAP) del 41% circa a 0,5 ore dall'assunzione della dose di carico di 180 mg, raggiungendo un effetto massimo di IAP del 89% entro 2-4 ore dall'assunzione della dose, mantenuto per 2-8 ore. Il 90% dei pazienti ha mostrato un valore finale di IAP > 70% a 2 ore dall'assunzione della dose.

Termine dell'effetto. Se è prevista una procedura di bypass aortocoronarico (BAC), il rischio di emorragia nei pazienti che assumono ticagrelor è aumentato rispetto a quelli in trattamento con clopidogrel, se la terapia viene interrotta meno di 96 ore prima della procedura.

Passaggio da un farmaco all'altro

Il passaggio dal clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento assoluto dell'IAP del 26,4%, mentre il passaggio da ticagrelor a clopidogrel determina una riduzione assoluta dell'IAP del 24,5%. I pazienti possono essere passati dal clopidogrel a ticagrelor senza interruzione dell'effetto antiaggregante (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Efficacia clinica e sicurezza

Le evidenze cliniche di efficacia e sicurezza di ticagrelor sono state ottenute in due studi di fase III:

Studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — inibizione piastrinica e risultati nei pazienti], in cui ticagrelor è stato confrontato con clopidogrel, entrambi somministrati in associazione con AAS e terapia standard.

Studio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — prevenzione di eventi trombotici secondari in pazienti con SCA ad alto rischio mediante ticagrelor], in cui ticagrelor in associazione con AAS è stato confrontato con il solo AAS.

Studio PLATO (sindrome coronarica acuta)

Nello studio PLATO sono stati inclusi 18.624 pazienti con sintomi di angina instabile (AI), infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (IM senST) o infarto miocardico con elevazione del tratto ST (IM conST), trattati inizialmente con terapia medica o con PCI (intervento coronarico percutaneo), BAC.

Efficacia clinica. Con l'assunzione quotidiana di AAS, ticagrelor 90 mg due volte al giorno si è dimostrato più efficace rispetto a clopidogrel 75 mg al giorno nel prevenire l'endpoint combinato primario (ECP), comprendente morte CV, IM o ictus, grazie a una differenza nei tassi di morte CV e IM. I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (in caso di PCI, 600 mg) o 180 mg di ticagrelor.

L'effetto è stato rapido e mantenuto per tutto il periodo di trattamento di 12 mesi, con una riduzione del rischio assoluto (RRA) dell'1,9% all'anno e una riduzione del rischio relativo (RRR) del 16%. Il trattamento di 54 pazienti con SCA con ticagrelor invece che con clopidogrel ha permesso di prevenire un evento aterotrombotico; il trattamento con ticagrelor di 91 pazienti ha permesso di prevenire 1 morte CV.

La maggiore efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non è risultata influenzata dal peso corporeo, sesso, presenza di diabete mellito, attacco ischemico transitorio (AIT), ictus non emorragico, rivascolarizzazione, terapia concomitante con farmaci, inclusi eparina, inibitori del GpIIb/IIIa e inibitori della pompa protonica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'efficacia non è risultata influenzata dal tipo di trattamento scelto al momento della randomizzazione (invasivo o medico), sia nei pazienti con AI e IM senST che in quelli con IM conST.

Il rapporto di rischio (RR) per l'ECP ha mostrato un vantaggio di ticagrelor in diversi paesi del mondo, esclusa l'America del Nord, che rappresentava circa il 10% dell'intera popolazione dello studio (p per interazione = 0,045). Un'analisi esplorativa suggerisce una possibile interazione con la dose di AAS, poiché un aumento della dose di AAS è stato associato a una riduzione dell'efficacia di ticagrelor. Le dosi di AAS per l'assunzione quotidiana concomitante con il medicinale Hetiglor devono essere comprese tra 75 e 150 mg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà particolari»).

Il trattamento con ticagrelor riduceva la frequenza dell'ECP rispetto a clopidogrel in tutti i pazienti con SCA (AI, IM senST, IM conST). Pertanto, il medicinale Hetiglor 90 mg due volte al giorno in combinazione con basse dosi di AAS può essere prescritto ai pazienti con SCA (AI, IM senST, IM conST), in particolare a quelli sottoposti a trattamento medico, PCI o BAC.

Studio genetico PLATO. Il genotipaggio di 10.285 pazienti per CYP2C19 e ABCB1 nello studio PLATO ha stabilito una relazione tra gruppi per genotipo e risultati dello studio. I vantaggi di ticagrelor rispetto a clopidogrel nella riduzione della frequenza di eventi CV gravi non sono risultati significativamente dipendenti dal genotipo CYP2C19 o ABCB1 dei pazienti. La frequenza complessiva di emorragie maggiori nello studio PLATO non differiva tra i gruppi di ticagrelor e clopidogrel, indipendentemente dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frequenza di emorragie maggiori non correlate a BAC, secondo la definizione dello studio PLATO, era aumentata con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti privi di uno o più alleli funzionali CYP2C19, ma simile a quella osservata con clopidogrel nei pazienti senza perdita di alleli funzionali.

Composito di efficacia e sicurezza (morte CV, IM, ictus o emorragie maggiori totali secondo la definizione dello studio PLATO) indica che i vantaggi di efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non sono annullati dagli eventi di emorragia maggiore (RRA -1,4%, RRR -8%, RR 0,92; p = 0,0257) nei 12 mesi successivi alla SCA.

Sicurezza clinica. Studio aggiuntivo Holter. Secondo il monitoraggio Holter nello studio PLATO, il numero di pazienti con episodi di asistolia ventricolare ≥3 secondi nella fase acuta di SCA è risultato maggiore nel gruppo ticagrelor rispetto a clopidogrel; tali episodi si sono verificati più frequentemente in pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) rispetto alla popolazione generale; tuttavia, non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi ticagrelor e clopidogrel a un mese. Non sono stati osservati effetti clinici avversi (inclusi síncope o necessità di impianto di pacemaker) correlati a tale differenza in questa popolazione di pazienti.

Studio PEGASUS (infarto miocardico anamnestico)

Lo studio PEGASUS TIMI-54 è uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in gruppi paralleli, di tipo caso-controllo, che ha coinvolto 21.162 pazienti, condotto per valutare la prevenzione di eventi aterotrombotici con ticagrelor in due dosi (90 mg due volte al giorno o 60 mg due volte al giorno) in combinazione con basse dosi di AAS (75-150 mg), rispetto al solo AAS, in pazienti con IM anamnestico e presenza di ulteriori fattori di rischio di aterotrombosi.

I criteri di inclusione nello studio erano: età ≥ 50 anni, IM anamnestico (1-3 anni prima della randomizzazione) e almeno uno dei seguenti fattori di rischio di aterotrombosi: età ≥ 65 anni, diabete mellito con necessità di terapia farmacologica, secondo IM anamnestico, segni di CI con coinvolgimento multi-vessello o insufficienza renale cronica (IRC) non in stadio terminale.

I criteri di esclusione includevano: previsto utilizzo di antagonista recettoriale P2Y12, dipiridamolo, cilostazolo o terapia anticoagulante durante lo studio; alterazioni della coagulazione, ictus ischemico o emorragia intracranica (EIC) anamnestici, tumore del sistema nervoso centrale o anomalie dei vasi intracranici; emorragia gastrointestinale negli ultimi 6 mesi o intervento chirurgico maggiore negli ultimi 30 giorni.

Efficacia clinica. L'uso di ticagrelor 60 mg due volte al giorno e 90 mg due volte al giorno in combinazione con AAS si è dimostrato più efficace nel prevenire eventi aterotrombotici rispetto al solo AAS (endpoint combinato: morte CV, IM e ictus), con un effetto di trattamento stabile per tutta la durata dello studio, RRR del 16% e RRA dell'1,27% con ticagrelor 60 mg e del 15% e 1,19% rispettivamente con ticagrelor 90 mg.

Data la similitudine dei profili di efficacia delle dosi 90 mg e 60 mg, la dose più bassa ha mostrato un profilo di sicurezza migliore riguardo al rischio di emorragia e dispnea. Pertanto, solo ticagrelor 60 mg due volte al giorno in combinazione con AAS è raccomandato per la prevenzione di eventi aterotrombotici (morte CV, IM e ictus) in pazienti con IM anamnestico e alto rischio di eventi aterotrombotici.

Rispetto al solo AAS, ticagrelor 60 mg due volte al giorno riduceva significativamente la frequenza dell'ECP (morte CV, IM e ictus). La riduzione della frequenza dell'ECP era dovuta alla riduzione di ciascun componente (RRR morte CV 17%, RRR IM 16%, RRR ictus 25%).

Il RRR dell'endpoint combinato dal giorno 1 al giorno 360 (17%) e dal giorno 361 in poi (16%) era praticamente identico. I dati sull'efficacia e sicurezza di ticagrelor con trattamento prolungato oltre i 3 anni sono limitati.

Non sono emerse evidenze di vantaggio (nessuna riduzione della frequenza dell'ECP (morte CV, IM e ictus) e aumento della frequenza di emorragie maggiori) con l'uso di ticagrelor 60 mg due volte al giorno in pazienti clinicamente stabili oltre 2 anni dopo un IM o oltre 1 anno dopo l'interruzione del precedente trattamento con inibitore recettoriale ADP (vedi anche sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sicurezza clinica. La frequenza di interruzione prematura di ticagrelor 60 mg per emorragia e dispnea è risultata più alta nei pazienti di età > 75 anni (42%) rispetto ai pazienti più giovani (range: 23-31%), con una differenza rispetto al placebo superiore al 10% (42% vs 29%) nei pazienti di età > 75 anni.

Pediatria

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III con gruppi paralleli (HESTIA 3), 193 pazienti pediatrici (età 2-18 anni) con anemia falciforme sono stati randomizzati al gruppo placebo o ticagrelor in dosi da 15 mg a 45 mg due volte al giorno in base al peso corporeo. Nel gruppo ticagrelor, la mediana di inibizione piastrinica era del 35% prima della somministrazione e del 56% due ore dopo la somministrazione a stato stazionario.

Rispetto al placebo, non è stato osservato alcun vantaggio di ticagrelor sull'incidenza di crisi vaso-occlusive.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di ticagrelor è lineare e l'esposizione a ticagrelor e al suo metabolita attivo (AR-C124910XX) è approssimativamente proporzionale alla dose fino a 1260 mg.

Assorbimento

Ticagrelor viene rapidamente assorbito con una tmax mediana di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante di ticagrelor, AR-C124910XX (anch'esso attivo), avviene rapidamente con una tmax mediana di circa 2,5 ore. Dopo somministrazione orale singola di 90 mg di ticagrelor a digiuno in volontari sani, la Cmax era di 529 ng/ml e l'AUC di 3451 ng•h/ml. Il rapporto tra metabolita e composto originale è 0,28 per Cmax e 0,42 per AUC. La farmacocinetica di ticagrelor e AR-C124910XX in pazienti con IM anamnestico è stata in generale simile a quella osservata nella popolazione con SCA. Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale dello studio PEGASUS, la Cmax mediana di ticagrelor era di 391 ng/ml e l'AUC di 3801 ng•h/ml a stato stazionario con dose di 60 mg. Per ticagrelor a 90 mg, la Cmax era di 627 ng/ml e l'AUC di 6255 ng•h/ml a stato stazionario.

È stato calcolato che la biodisponibilità assoluta media di ticagrelor è del 36%. L'assunzione di cibo ricco di grassi determina un aumento dell'AUC di ticagrelor del 21% e una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 22%, ma non influisce sulla Cmax di ticagrelor o sull'AUC del metabolita attivo. Queste variazioni hanno un significato clinico minimo; pertanto ticagrelor può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono substrati di P-gp.

La biodisponibilità di ticagrelor sotto forma di compresse frantumate, mescolate con acqua, somministrate per via orale o tramite sonda nasogastrica nello stomaco, è comparabile a quella delle compresse intere in termini di AUC e Cmax di ticagrelor e del suo metabolita attivo. L'esposizione iniziale (a 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione) delle compresse frantumate e mescolate con acqua di ticagrelor era più alta rispetto all'esposizione iniziale delle compresse intere, ma generalmente con un profilo di concentrazione simile successivamente (da 2 a 48 ore).

Distribuzione

Il volume di distribuzione a stato stazionario di ticagrelor è di 87,5 l. Ticagrelor e il suo metabolita attivo si legano in misura significativa alle proteine plasmatiche umane (> 99,0%).

Biotrasformazione

CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del metabolita attivo, e le sue interazioni con altri substrati di CYP3A vanno dall'attivazione all'inibizione.

Il principale metabolita di ticagrelor è AR-C124910XX, anch'esso attivo, come dimostrato dal legame in vitro ai recettori piastrinici P2Y12 dell'ADP. L'esposizione sistemica al metabolita attivo è circa il 30-40% dell'esposizione sistemica a ticagrelor.

Eliminazione

La via principale di eliminazione di ticagrelor è il metabolismo epatico. Dopo somministrazione di ticagrelor marcato con isotopo radioattivo, la media di escrezione della radioattività è di circa l'84% (57,8% nelle feci e 26,5% nelle urine). Il contenuto di ticagrelor e del metabolita attivo nelle urine è inferiore all'1% della dose. La via principale di eliminazione del metabolita attivo è probabilmente la secrezione biliare. Il t1/2 medio di ticagrelor è di circa 7 ore, quello del metabolita attivo di 8,5 ore.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani. Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, nei pazienti anziani (età ≥ 75 anni) con SCA si è osservata una maggiore esposizione a ticagrelor (circa il 25% in più sia per Cmax che per AUC) e al metabolita attivo rispetto ai pazienti più giovani. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria. I dati sull'uso di ticagrelor in bambini con anemia falciforme sono limitati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

Nello studio HESTIA 3, pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con peso corporeo da ≥ 12 a ≤ 24 kg, da > 24 a ≤ 48 kg e > 48 kg hanno ricevuto ticagrelor sotto forma di compresse pediatriche masticabili da 15 mg alle dosi di 15, 30 e 45 mg due volte al giorno rispettivamente. Secondo l'analisi farmacocinetica in questa popolazione, il valore medio di AUC di ticagrelor variava da 1095 a 1458 ng•h/ml e il valore medio di Cmax da 143 a 206 ng/ml a stato stazionario.

Sesso. Nelle donne si è osservata una maggiore esposizione a ticagrelor e al metabolita attivo rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative.

Disfunzione renale. L'esposizione a ticagrelor era circa il 20% più bassa, e l'esposizione al metabolita attivo circa il 17% più alta nei pazienti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

In pazienti con IRC allo stadio terminale sottoposti a emodialisi, i valori di AUC e Cmax di ticagrelor 90 mg, somministrati nel giorno in cui non era prevista emodialisi, erano rispettivamente del 38% e 51% più alti rispetto ai valori in pazienti con funzione renale normale. Un aumento simile dell'esposizione è stato osservato con somministrazione di ticagrelor immediatamente prima della dialisi (49% e 61% rispettivamente), indicando che ticagrelor non viene eliminato con la dialisi. L'esposizione al metabolita attivo aumentava in misura minore (AUC +13-14%, Cmax +17-36%). L'inibizione dell'aggregazione piastrinica (IAP) da parte di ticagrelor non dipendeva dalla dialisi nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale ed era simile a quella nei pazienti con funzione renale normale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disfunzione epatica. I valori di Cmax e AUC di ticagrelor erano rispettivamente del 12% e 23% più alti nei pazienti con disfunzione epatica lieve rispetto ai volontari sani, ma l'effetto di IAP di ticagrelor era simile in entrambi i gruppi. Non è necessaria alcuna correzione posologica per pazienti con disfunzione epatica lieve. L'uso di ticagrelor in pazienti con disfunzione epatica grave non è stato studiato; non sono disponibili informazioni sulla farmacocinetica in pazienti con disfunzione epatica moderata. In pazienti con aumento moderato o marcato di uno o più parametri di funzionalità epatica al basale, le concentrazioni plasmatiche di ticagrelor erano in media simili o leggermente più elevate rispetto a quelle nei pazienti senza alterazioni al basale. Non è necessaria alcuna correzione posologica per pazienti con disfunzione epatica moderata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Proprietà particolari»).

Appartenenza etnica. Nei pazienti di origine asiatica, la biodisponibilità media di ticagrelor è del 39% più alta rispetto ai pazienti di razza caucasica. Nei pazienti di razza nera, la biodisponibilità di ticagrelor è del 18% più bassa rispetto ai pazienti caucasici. In uno studio di farmacologia clinica, l'esposizione (Cmax e AUC) a ticagrelor nei giapponesi era di circa il 40% più alta (20% dopo aggiustamento per peso corporeo) rispetto ai caucasici. L'esposizione al farmaco in pazienti di origine ispanica o latinoamericana era simile a quella nei pazienti caucasici.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Hetiglor deve essere utilizzato in associazione con acido acetilsalicilico (ASA) per la prevenzione degli eventi aterotrombotici negli adulti con:

• sindrome coronarica acuta (SCA) oppure
• infarto miocardico (IM) anamnestico e alto rischio di sviluppare eventi aterotrombotici (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Emorragia patologica attiva.

Emorragia intracranica anamnestica (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Insufficienza epatica grave (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso» e «Farmacocinetica»).

L'associazione di ticagrelor con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetocanazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) è controindicata poiché può portare a un aumento significativo dell'esposizione al ticagrelor (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 e un inibitore moderato del CYP3A4. Ticagrelor è inoltre un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e un debole inibitore della P-gp e può aumentare l'esposizione ai substrati della P-gp.

Effetto di altri medicinali e sostanze su ticagrelor

Inibitori del CYP3A4

• Potenti inibitori del CYP3A4 — la somministrazione concomitante di chetocanazolo e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC di ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte. La Cmax e l'AUC del metabolita attivo sono diminuite rispettivamente dell'89% e del 56%. Si prevede che altri potenti inibitori del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) esercitino un effetto analogo; pertanto, l'associazione di potenti inibitori del CYP3A4 con ticagrelor è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).
• Inibitori moderati del CYP3A4 — la somministrazione concomitante di diltiazem e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax di ticagrelor del 69% e dell'AUC di 2,7 volte, nonché una riduzione della Cmax del metabolita attivo del 38%, mentre l'AUC è rimasta invariata. Non è stato osservato alcun effetto di ticagrelor sui livelli plasmatici di diltiazem. Si prevede che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) esercitino un effetto analogo; pertanto, possono essere utilizzati concomitantemente con ticagrelor.
• Dopo un consumo giornaliero elevato di succo di pompelmo (3 × 200 ml) è stato osservato un raddoppio dell'esposizione a ticagrelor. Non si prevede che tale aumento dell'esposizione abbia rilevanza clinica per la maggior parte dei pazienti.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rifampicina e ticagrelor ha determinato una riduzione della Cmax e dell'AUC di ticagrelor rispettivamente del 73% e dell'86%. La Cmax del metabolita attivo è rimasta invariata, mentre l'AUC è diminuita del 46%. Si prevede che altri induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) determinino anch'essi una riduzione dell'esposizione a ticagrelor. L'associazione di ticagrelor con potenti induttori del CYP3A può portare a una riduzione dell'esposizione e dell'efficacia di ticagrelor; pertanto, non è raccomandata.

Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A)

La somministrazione concomitante di ciclosporina (600 mg) e ticagrelor ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC di ticagrelor rispettivamente di 2,3 e 2,8 volte. In presenza di ciclosporina, l'AUC del metabolita attivo è aumentata del 32%, mentre la Cmax è diminuita del 15%.

Non sono disponibili dati riguardo all'associazione di ticagrelor con altre sostanze attive che sono potenti inibitori della P-gp e inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio verapamil, chinidina) e che potrebbero determinare un aumento dell'esposizione a ticagrelor. Se non è possibile evitare tale associazione, la somministrazione concomitante di questi medicinali deve essere effettuata con cautela.

Altri

Gli studi di farmacologia clinica hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina e ASA o desmopressina non influenza la farmacocinetica di ticagrelor o del suo metabolita attivo, né l'aggregazione piastrinica indotta da ADP, rispetto alla somministrazione di ticagrelor da solo. In caso di indicazioni cliniche, i medicinali che influenzano l'omeostasi devono essere utilizzati con cautela in associazione con ticagrelor.

Nei pazienti con SCA che ricevevano morfina, è stata osservata una riduzione e un ritardo dell'esposizione agli inibitori orali P2Y12, in particolare ticagrelor e i suoi metaboliti attivi (riduzione dell'effetto di ticagrelor del 35%). Questa interazione potrebbe essere correlata a una ridotta motilità del tratto gastrointestinale (TGI) e potrebbe riguardare anche altri oppioidi. L'importanza clinica di tale interazione non è nota, ma i dati suggeriscono un possibile calo dell'efficacia di ticagrelor nei pazienti che ricevono contemporaneamente morfina e ticagrelor. Se la somministrazione di morfina a un paziente con SCA non può essere rimandata e un rapido inibizione di P2Y12 è considerata vitale, si dovrebbe prendere in considerazione l'uso di un inibitore P2Y12 con somministrazione parenterale.

Effetto di ticagrelor su altri medicinali

Farmaci metabolizzati dal CYP3A4

• Simvastatina — la somministrazione concomitante di ticagrelor e simvastatina ha aumentato la Cmax della simvastatina dell'81% e l'AUC del 56%, nonché la Cmax dell'acido simvastatinico del 64% e l'AUC del 52% (in singoli casi è stato osservato un aumento di 2-3 volte). L'associazione di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno può causare effetti indesiderati della simvastatina, il cui rischio deve essere valutato rispetto al possibile beneficio. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. Ticagrelor potrebbe avere un effetto simile sulla lovastatina. L'associazione di ticagrelor con simvastatina o lovastatina in dosi superiori a 40 mg non è raccomandata.
• Atorvastatina — la somministrazione concomitante di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la Cmax dell'acido atorvastatinico del 23% e l'AUC del 36%. Un aumento simile di AUC e Cmax è stato osservato per tutti i metaboliti dell'acido atorvastatinico. Tale aumento non è considerato clinicamente significativo.
• Non si può escludere un effetto analogo su altre statine metabolizzate dal CYP3A4. Nei partecipanti allo studio PLATO che assumevano ticagrelor sono state somministrate diverse statine e nel 93% di questi pazienti non sono stati osservati problemi di sicurezza legati alle statine.

Ticagrelor è un debole inibitore del CYP3A4. L'associazione di ticagrelor con substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto (ad esempio cisapride o alcaloidi dell'ergot) non è raccomandata, poiché ticagrelor può aumentare l'esposizione a questi medicinali.

Substrati della P-gp (inclusi digossina e ciclosporina)

La somministrazione concomitante di ticagrelor ha aumentato la Cmax della digossina del 75% e l'AUC del 28%. I livelli plasmatici minimi medi di digossina sono aumentati di circa il 30% con ticagrelor, e in alcuni casi è stato osservato un aumento massimo di 2 volte. In presenza di digossina, la Cmax e l'AUC di ticagrelor e del suo metabolita attivo sono rimaste invariate. Pertanto, in caso di associazione concomitante di medicinali dipendenti dalla P-gp con indice terapeutico ristretto, come la digossina, e ticagrelor, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico e/o di laboratorio.

Non è stato osservato alcun effetto di ticagrelor sulla concentrazione ematica di ciclosporina. L'effetto di ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C9

La somministrazione concomitante di ticagrelor e tolbutamide non ha modificato i livelli plasmatici di entrambi i medicinali, indicando che ticagrelor non è un inibitore del CYP2C9 e quindi è improbabile che influenzi il metabolismo mediato dal CYP2C9 di farmaci come warfarin e tolbutamide.

Rosuvastatina. Ticagrelor può influenzare l'escrezione renale della rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di quest'ultima. Sebbene il meccanismo esatto non sia noto, in alcuni casi la somministrazione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a un peggioramento della funzionalità renale, un aumento dei livelli di CPK e rabdomiolisi.

Contraccettivi orali

La somministrazione concomitante di ticagrelor con levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l'esposizione all'etinilestradiolo di circa il 20%, ma non ha modificato la farmacocinetica del levonorgestrel. Non si prevede un effetto clinicamente significativo sull'efficacia del contraccettivo orale in caso di associazione concomitante di levonorgestrel ed etinilestradiolo con ticagrelor.

Farmaci in grado di causare bradicardia

Poiché sono stati osservati episodi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica e bradicardia, ticagrelor deve essere utilizzato con cautela in associazione con medicinali in grado di causare bradicardia (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»). Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate reazioni avverse clinicamente significative (RA) dopo la somministrazione concomitante di uno o più medicinali in grado di causare bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva contemporaneamente beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio diltiazem e verapamil e il 4% digossina).

Altra terapia concomitante

Negli studi clinici ticagrelor è stato spesso somministrato in associazione con ASA, inibitori della pompa protonica, statine, beta-bloccanti, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina (ARA) per periodi prolungati, come richiesto dalle condizioni cliniche concomitanti, nonché con eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori della GPIIb/IIIa per via endovenosa per periodi brevi (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Non sono state osservate evidenze di interazioni avverse clinicamente significative con questi medicinali.

La somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha influenzato il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), il tempo di coagulazione attivato (ACT) o i risultati della determinazione quantitativa del fattore Xa. Tuttavia, a causa di possibili interazioni farmacodinamiche, ticagrelor deve essere utilizzato con cautela in associazione con medicinali in grado di influenzare l'omeostasi.

A causa di segnalazioni di emorragie cutanee patologiche durante l'uso di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (ad esempio paroxetina, sertralina e citalopram), si raccomanda di utilizzare gli SSRI con cautela in associazione con ticagrelor, poiché ciò aumenta il rischio di emorragia.

Caratteristiche particolari di impiego

Rischio di emorragia

La somministrazione di ticagrelor in pazienti con aumentato rischio di emorragia deve essere attentamente valutata considerando il beneficio del farmaco nella prevenzione degli eventi aterotrombotici (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). In presenza di indicazioni cliniche, il ticagrelor deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• Pazienti con tendenza all’emorragia (ad esempio, in seguito a recenti traumi o interventi chirurgici, disturbi della coagulazione, emorragia gastrointestinale attiva o recente) o con aumentato rischio di trauma. L’uso di ticagrelor è controindicato in pazienti con emorragia patologica attiva, con anamnesi di emorragia cerebrale intracranica (ECI) e in pazienti con compromissione epatica grave (vedere la sezione «Controindicazioni»).
• Pazienti che assumono contemporaneamente (entro 24 ore dall’assunzione di ticagrelor) medicinali che aumentano il rischio di emorragia (ad esempio, farmaci antiinfiammatori non steroidei, anticoagulanti orali e/o agenti fibrinolitici).

La trasfusione di concentrato piastrinico non ha annullato l’effetto antitrombotico del ticagrelor in volontari sani e probabilmente non sarà efficace nel trattamento di pazienti con emorragia. Poiché la somministrazione contemporanea di ticagrelor con desmopressina non ha ridotto il tempo di sanguinamento misurato con il metodo della carta filtro, è improbabile che la desmopressina sia efficace nel trattamento dell’emorragia clinica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso di agenti antifibrinolitici (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o fattore VIIa ricombinante può migliorare l’emostasi. La somministrazione di ticagrelor può essere ripresa una volta identificata e controllata la causa dell’emorragia.

Intervento chirurgico

Ai pazienti deve essere raccomandato di informare medici e dentisti che stanno assumendo ticagrelor prima di qualsiasi intervento chirurgico programmato e prima di assumere qualsiasi nuovo farmaco.

Nello studio PLATO, nei pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico (BAC), il gruppo trattato con ticagrelor ha presentato un numero maggiore di emorragie rispetto al gruppo trattato con clopidogrel quando la terapia è stata interrotta 1 giorno prima dell’intervento; tuttavia, le emorragie maggiori si sono verificate con la stessa frequenza nel gruppo clopidogrel quando la terapia è stata sospesa almeno 2 giorni prima dell’intervento chirurgico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente necessita di un intervento chirurgico programmato e l’effetto antitrombotico è indesiderato, la somministrazione di ticagrelor deve essere interrotta 5 giorni prima dell’intervento (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti con ictus ischemico

I pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) che hanno avuto un ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor fino a 12 mesi (studio PLATO).

Lo studio PEGASUS non ha incluso pazienti con infarto miocardico (IM) in anamnesi che avevano avuto un ictus ischemico. Pertanto, in assenza di dati, non è raccomandato un trattamento superiore all’anno per questi pazienti.

Compromissione epatica

L’uso di ticagrelor è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Controindicazioni»). L’esperienza con ticagrelor in pazienti con compromissione epatica moderata è limitata; pertanto, si raccomanda cautela nell’uso di questo medicinale in tali pazienti (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con rischio di bradicardia

Il monitoraggio Holter dell’ECG ha rivelato un aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare prevalentemente asintomatica durante il trattamento con ticagrelor rispetto al clopidogrel. Pazienti con aumentato rischio di bradicardia (ad esempio, pazienti senza pacemaker con sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare di II o III grado o síncope legata alla bradicardia) non sono stati inclusi negli studi principali che hanno valutato la sicurezza ed efficacia del ticagrelor. Pertanto, a causa dell’esperienza clinica limitata, il ticagrelor deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

La somministrazione contemporanea di ticagrelor con medicinali in grado di indurre bradicardia richiede cautela. Tuttavia, nello studio PLATO non sono state osservate evidenze di reazioni avverse clinicamente significative dopo la somministrazione contemporanea di uno o più medicinali in grado di indurre bradicardia (ad esempio, il 96% dei pazienti assumeva beta-bloccanti, il 33% bloccanti dei canali del calcio come diltiazem e verapamil e il 4% digossina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante lo studio Holter sottostudio dello studio PLATO, episodi di asistolia ventricolare di durata ≥ 3 secondi si sono verificati più frequentemente durante la fase acuta della SCA con ticagrelor rispetto al clopidogrel. L’aumento della frequenza di episodi di asistolia ventricolare rilevati con il monitoraggio Holter con ticagrelor è stato più pronunciato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) rispetto alla popolazione generale dello studio durante la fase acuta della SCA, ma questa differenza non è stata osservata dopo un mese di trattamento con ticagrelor o rispetto al clopidogrel. Non sono stati osservati effetti avversi clinici correlati a questa differenza (in particolare síncope o necessità di impianto di pacemaker) in questa popolazione di pazienti (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Nel periodo post-marketing, in pazienti che assumevano ticagrelor, sono stati riportati casi di bradiaritmia e blocco atrioventricolare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), prevalentemente in pazienti con SCA in cui l’ischemia cardiaca e l’assunzione di medicinali concomitanti che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca sono fattori potenzialmente aggravanti. Prima di modificare il trattamento, è necessario valutare lo stato clinico del paziente e i medicinali concomitanti come potenziali cause.

Dispnea

Nei pazienti trattati con ticagrelor è stata osservata dispnea. La dispnea era generalmente lieve o moderata e spesso si risolveva senza necessità di interrompere il trattamento. Nei pazienti con asma bronchiale (AB) / malattia polmonare ostruttiva cronica (MPOC) il rischio assoluto di sviluppare dispnea con ticagrelor può essere aumentato. Il ticagrelor deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di AB e/o MPOC. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. Se un paziente riferisce comparsa, maggiore durata o peggioramento della dispnea, deve essere effettuato un esame completo e, in caso di intolleranza al farmaco, il trattamento con ticagrelor deve essere interrotto. Per maggiori dettagli vedere la sezione «Effetti indesiderati».

Apnea centrale nel sonno

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di apnea centrale nel sonno, inclusa la respirazione di Cheyne-Stokes, in pazienti che assumevano ticagrelor. In caso di sospetto di apnea centrale nel sonno, si deve considerare la possibilità di un ulteriore accertamento clinico.

Aumento dei livelli di creatinina

Durante il trattamento con ticagrelor, i livelli di creatinina possono aumentare. Il meccanismo di questo fenomeno non è chiaro. La funzionalità renale deve essere controllata secondo le pratiche mediche standard. Nei pazienti con SCA si raccomanda inoltre di controllare la funzionalità renale un mese dopo l’inizio del trattamento con ticagrelor, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥ 75 anni, a quelli con compromissione renale di grado moderato/grave e a coloro che assumono contemporaneamente inibitori del recettore dell’angiotensina II (BRA).

Aumento dei livelli di acido urico

Durante il trattamento con ticagrelor può verificarsi iperuricemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con iperuricemia o artrite gottaica in anamnesi. L’uso di ticagrelor in pazienti con nefropatia da acido urico non è raccomandato.

Purpura trombotica trombocitopenica (TTP)

Durante l’uso di ticagrelor sono stati riportati molto raramente casi di purpura trombotica trombocitopenica (TTP), caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, associata a sintomi neurologici, compromissione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato con plasmaferesi.

Effetto sui risultati del test di funzionalità piastrinica per la diagnosi della trombocitopenia indotta da eparina (HIT)

Nel test di attivazione piastrinica indotta da eparina (HIT), utilizzato per diagnosticare l’HIT, gli anticorpi contro il complesso «fattore piastrinico 4 / eparina» nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina.

In pazienti che assumevano ticagrelor sono stati osservati risultati falsamente negativi nei test di funzionalità piastrinica (in particolare il test HIT) per la diagnosi di HIT. Ciò è dovuto all’inibizione da parte di ticagrelor dei recettori P2Y12 delle piastrine del donatore sano nel test con siero/plasma del paziente. Per l’interpretazione dei risultati del test di funzionalità piastrinica per la diagnosi di HIT è necessaria l’informazione sul trattamento concomitante con ticagrelor.

Nei pazienti in cui si sviluppa HIT, è necessario valutare il rapporto rischio/beneficio del proseguimento del trattamento con ticagrelor, considerando sia lo stato protrombotico dell’HIT sia l’aumentato rischio di emorragia con il trattamento concomitante con anticoagulanti e ticagrelor.

Altre considerazioni

Considerando la relazione tra la dose di mantenimento di ASA e l’efficacia relativa di ticagrelor rispetto a clopidogrel osservata nello studio PLATO, non è raccomandata la somministrazione concomitante di ticagrelor e alte dosi di mantenimento di ASA (> 300 mg) (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Interruzione prematura del trattamento

L’interruzione prematura di qualsiasi agente antitrombotico, incluso il medicinale Hetiglor, aumenta il rischio di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus a causa della malattia di base del paziente. Pertanto, deve essere evitata l’interruzione prematura del trattamento.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi adeguati per evitare la gravidanza durante il trattamento con ticagrelor.

Gravidanza

I dati sull’uso di ticagrelor in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Il ticagrelor non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

I dati degli studi di farmacodinamica/tossicologia sugli animali indicano che ticagrelor e il suo metabolita attivo sono escreti nel latte materno. Non è possibile escludere il rischio per il neonato/lattante. La decisione di interrompere l’allattamento o di interrompere/astenersi dal trattamento con ticagrelor deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Funzione riproduttiva

Ticagrelor non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine negli studi sugli animali.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Ticagrelor non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati riportati casi di capogiri e confusione mentale durante il trattamento con ticagrelor. Pertanto, i pazienti che sviluppano questi sintomi devono prestare cautela quando guidano veicoli o usano macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Dosaggio

Ai pazienti che assumono il medicinale Hetiglor si raccomanda di assumere contemporaneamente acido acetilsalicilico (ASA) in dose di mantenimento da 75 a 150 mg al giorno, salvo specifiche controindicazioni.

Sindrome coronarica acuta

Il trattamento con il medicinale Hetiglor deve essere iniziato con una dose di carico singola di 180 mg (due compresse da 90 mg) seguita da una dose di mantenimento di 90 mg due volte al giorno. La durata raccomandata del trattamento con Hetiglor alla dose di 90 mg nei pazienti con sindrome coronarica acuta è di 12 mesi, in assenza di motivi clinici per interrompere precocemente la terapia (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Istologia di infarto miocardico

La dose raccomandata del medicinale Hetiglor nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico (IM) risalente ad almeno un anno e con alto rischio di eventi aterotrombotici, quando è indicato un trattamento a lungo termine, è di 60 mg due volte al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»). Nei pazienti con sindrome coronarica acuta ad alto rischio di eventi aterotrombotici, il trattamento può essere continuato senza interruzione come prosecuzione della terapia dopo l’uso iniziale di Hetiglor 90 mg o di un altro inibitore del recettore dell’adenosindifosfato (ADP), protrattosi per un anno. Il trattamento può essere iniziato anche entro 2 anni dall’IM subito o entro un anno dalla fine di un precedente trattamento con un inibitore dei recettori ADP. I dati sull’efficacia e sulla sicurezza di ticagrelor oltre i 3 anni di trattamento sono limitati.

In caso di passaggio da un altro medicinale a Hetiglor, la prima dose di Hetiglor deve essere assunta 24 ore dopo l’ultima dose dell’altro farmaco antipiastrinico.

Salto della dose

È importante evitare di saltare le assunzioni del medicinale. Se un paziente dovesse saltare una dose di Hetiglor, deve assumere solo una compressa (la dose successiva) all’orario previsto.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Alterazioni della funzionalità epatica

L’uso di ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato studiato; pertanto, l’uso del medicinale in questi pazienti è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). I dati sull’uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati. Non si raccomanda alcun aggiustamento posologico, ma ticagrelor deve essere usato con cautela (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Il medicinale Hetiglor può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Per i pazienti che non possono deglutire la compressa intera, la compressa può essere frantumata in polvere, mescolata con mezza tazza d’acqua e assunta immediatamente. Il bicchiere deve essere risciacquato con altra mezza tazza d’acqua e il contenuto bevuto. La sospensione può essere anche somministrata attraverso un sondino nasogastrico (SN8 o superiore). È importante risciacquare il sondino nasogastrico con acqua dopo la somministrazione della sospensione.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia di ticagrelor nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Non vi sono dati pertinenti sull’uso di ticagrelor nei bambini con anemia falciforme (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Sovradosaggio

Ticagrelor è ben tollerato alle dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata il limite dose-dipendente nello studio con dosi singole crescenti. Altri effetti indesiderati clinicamente rilevanti che possono verificarsi in caso di sovradosaggio includono dispnea ed episodi di asistolia ventricolare (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi gli effetti indesiderati sopra descritti; pertanto, si raccomanda il monitoraggio ECG.

Attualmente non esiste un antidoto specifico per ticagrelor; ticagrelor non viene eliminato mediante emodialisi (vedi sezione «Farmacocinetica»). Il trattamento del sovradosaggio deve essere condotto secondo le attuali linee guida della pratica medica. L’effetto atteso del sovradosaggio di ticagrelor è un prolungamento del tempo di sanguinamento dovuto all’inibizione piastrinica. È improbabile che la trasfusione di concentrato piastrinico sia efficace nel trattamento dei pazienti con emorragia (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). In caso di emorragia, devono essere adottate altre misure di supporto appropriate.

Reazioni avverse

Il profilo di sicurezza del ticagrelor è stato valutato in due studi clinici di Fase III su larga scala condotti per esaminare gli esiti del trattamento (studio PLATO e studio PEGASUS), ai quali hanno partecipato oltre 39.000 pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nello studio PLATO, nei pazienti trattati con ticagrelor la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di reazioni avverse era più alta rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel (7,4% contro 5,4%). Nello studio PEGASUS, la frequenza di interruzione precoce del trattamento a causa di reazioni avverse è risultata più elevata nei pazienti trattati con ticagrelor rispetto a quelli trattati solo con ASA (16,1% con ticagrelor 60 mg più ASA contro 8,5% con ASA da sola). Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con ticagrelor sono state emorragia e dispnea (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Le reazioni avverse riportate di seguito sono state osservate durante gli studi clinici o segnalate durante l’uso post-marketing del ticagrelor (Tabella 1).

Le reazioni avverse sono elencate per sistemi e organi secondo il MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]. All’interno di ciascun sistema organo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere calcolata dai dati disponibili).

Tabella 1. Reazioni avverse per sistemi organo e frequenza

Sistemi e apparati	Molto comune	Comune	Non comune	Frequenza non nota
Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi)			Sanguinamento da neoplasiaa
Sangue e sistema linfatico	Sanguinamento in seguito a disturbi della coagulazioneb			Purpura trombotica trombocitopenicav
Sistema immunitario			Ipersensibilità, incluso angioedema da ipersensibilitàc
Metabolismo e nutrizione	Iperuricemiag	gotta / artrite gotta
Psichico			Confusione mentale
Sistema nervoso		Vertigini, sincope, cefalea	Emorragia intracranicaї
Organi della vista			Emorragia oculareґ
Organi dell'udito e dell'equilibrio		Vertigine	Emorragia auricolare
Sistema cardiaco		Ipotensione arteriosa		Bradiaritmia, blocco atrioventricolareв
Sistema respiratorio	Dispnea	Sanguinamento delle vie respiratoried
Apparato gastrointestinale		Emorragia gastrointestinalee, diarrea, nausea, dispepsia, stitichezza	Emorragia retroperitoneale
Pelle e tessuto sottocutaneo		Emorragie nel tessuto sottocutaneo o nella pelleє, eruzioni cutanee, prurito
Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo			Emorragia muscolareж
Renale e sistema urinario		Sanguinamento delle vie urinez
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie			Sanguinamento dagli organi genitalii
Risultati degli esami di laboratorio		Aumento della creatinina ematicag
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure		Sanguinamento dopo procedure, emorragie traumatichei

a Ad esempio, emorragia da tumore maligno della vescica urinaria, dello stomaco, dell'intestino crasso.

b Ad esempio, tendenza aumentata alla formazione di ecchimosi, ematoma spontaneo, diatesi emorragica.

c Rilevato nel periodo post-marketing.

d Frequenza stabilita sulla base di dati di laboratorio (aumento dell'acido urico superiore al limite superiore della norma rispetto al valore basale, che era inferiore o corrispondente al range normale; aumento della creatinina > 50% rispetto al valore basale) e non riflette la frequenza delle segnalazioni di effetti indesiderati.

e Ad esempio, emorragia congiuntivale, retinica, emorragia intraoculare.

f Ad esempio, epistassi, emottisi.

g Ad esempio, emorragia gengivale, emorragia rettale, emorragia da ulcera gastrica.

h Ad esempio, ecchimosi, ematoma cutaneo, petecchie.

i Ad esempio, emartrosi, ematoma muscolare.

j Ad esempio, ematuria, cistite emorragica.

k Ad esempio, emorragia vaginale, ematospermia, emorragia post-menopausale.

l Ad esempio, contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica.

m Cioè emorragie intracraniche spontanee, legate a procedure o traumatiche.

Descrizione di singole reazioni avverse

Emorragie

Eventi emorragici nello studio PLATO

I risultati generali sulla frequenza delle emorragie nello studio PLATO sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2. Analisi del numero totale di eventi emorragici: stima mediante metodo Kaplan-Meier a 12 mesi (PLATO)

Casi di emorragia	Ticagrelor 90 mg, 2 volte al giorno N = 9235	Clopidogrel N = 9186	Valore p*
Emorragie maggiori secondo i criteri PLATO	11,6	11,2	0,4336
Emorragie maggiori letali / minacciose per la vita secondo i criteri PLATO	5,8	5,8	0,6988
Emorragie maggiori non correlate a CABG secondo i criteri PLATO	4,5	3,8	0,0264
Emorragie maggiori non correlate a procedure secondo i criteri PLATO	3,1	2,3	0,0058
Emorragie maggiori + minori secondo i criteri PLATO	16,1	14,6	0,0084
Emorragie maggiori + minori non correlate a procedure secondo i criteri PLATO	5,9	4,3	<0,0001
Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI [Thrombolysis In Myocardial Infarction — trombolisi nell'infarto miocardico]	7,9	7,7	0,5669
Emorragie maggiori + minori secondo i criteri TIMI	11,4	10,9	0,3272

Definizione dei tipi di emorragia:

Emorragie maggiori letali / minacciose per la vita: emorragie clinicamente evidenti con riduzione del livello di emoglobina >50 g/l o trasfusione di ≥4 unità di emazie concentrate; oppure letali; oppure intracraniche; oppure intracardiache con tamponamento cardiaco; oppure associate a shock ipovolemico o grave ipotensione arteriosa che richiedono l’uso di farmaci vasopressori o intervento chirurgico.

Altre emorragie maggiori: emorragie clinicamente evidenti con riduzione del livello di emoglobina di 30–50 g/l o trasfusione di 2–3 unità di emazie concentrate; oppure che determinano una perdita permanente della capacità lavorativa.

Emorragie minori: richiedono intervento medico per arrestare o gestire l’emorragia.

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie clinicamente evidenti con riduzione del livello di emoglobina >50 g/l oppure emorragia intracranica (ICH).

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: emorragie clinicamente evidenti con riduzione del livello di emoglobina di 30–50 g/l.

*p-valore calcolato mediante il modello di rischio proporzionale di Cox, con il gruppo di trattamento come unico fattore esplorativo.

Ticagrelor e clopidogrel non hanno mostrato differenze nella frequenza di emorragie maggiori letali / minacciose per la vita secondo i criteri PLATO, nella frequenza totale di emorragie maggiori, né nella frequenza di emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI. Tuttavia, la frequenza di emorragie maggiori e minori combinate è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel. Nel corso dello studio PLATO si sono verificate emorragie letali in alcuni pazienti: 20 (0,2 %) nel gruppo ticagrelor e 23 (0,3 %) nel gruppo clopidogrel (vedere sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Età, sesso, peso corporeo, razza, regione geografica, patologie concomitanti, terapie associate e anamnesi medica, inclusi precedenti ictus o attacchi ischemici transitori (TIA), non si sono dimostrati fattori predittivi per la frequenza complessiva di emorragie o per la frequenza di emorragie maggiori nello studio PLATO, indipendentemente dalle procedure. Pertanto, nessun gruppo è stato identificato come a rischio aumentato di emorragia di qualsiasi tipo.

Emorragie correlate all’angioplastica coronarica (CABG): nello studio PLATO, il 42 % dei 1584 pazienti (12 % della coorte) sottoposti ad angioplastica coronarica (CABG) ha presentato un’emorragia maggiore letale / minacciosa per la vita secondo i criteri dello studio PLATO, senza differenza statistica significativa tra i gruppi terapeutici. In 6 pazienti per ciascun gruppo di trattamento si è verificata un’emorragia letale correlata alla CABG (vedere sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Emorragie non correlate alla CABG ed emorragie non correlate a procedure: ticagrelor e clopidogrel non hanno mostrato differenze nella frequenza di emorragie maggiori letali / minacciose per la vita non correlate alla CABG secondo i criteri dello studio PLATO; tuttavia, la frequenza complessiva di emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, la frequenza di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI e la frequenza complessiva di emorragie maggiori e minori secondo i criteri TIMI sono risultate più elevate nel gruppo trattato con ticagrelor. Analogamente, escludendo tutte le emorragie correlate a procedure, la loro frequenza è risultata più elevata nel gruppo ticagrelor rispetto al gruppo clopidogrel (tabella 2). L’interruzione del trattamento a causa di emorragie non correlate a procedure si è verificata più frequentemente nel gruppo ticagrelor (2,9 %) rispetto al gruppo clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Emorragia intracranica (ICH): con ticagrelor si sono verificate più emorragie intracraniche non correlate a procedure (n = 27 emorragie in 26 pazienti, 0,3 %) rispetto a clopidogrel (n = 14 emorragie, 0,2 %), di cui 11 emorragie nel gruppo ticagrelor e 1 nel gruppo clopidogrel risultate letali. Non si è osservata differenza nella frequenza complessiva di emorragie letali.

Casi di emorragia nello studio PEGASUS

I risultati complessivi sulla frequenza di emorragie nello studio PEGASUS sono riportati nella tabella 3.

Tabella 3. Analisi del numero totale di casi di emorragia, valutazione con metodo Kaplan-Meier a 36 mesi (PEGASUS)

Punti finali di sicurezza	Ticagrelor 60 mg, due volte al giorno + ASA N = 6958		Solo ASA N = 6996	p-valore
	%	Rapporto di rischio (95 % CI)	%
Tipi di emorragia secondo i criteri TIMI
Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI	2,3	2,32 (1,68, 3,21)	1,1	<0,0001
Emorragie letali	0,3	1,00 (0,44, 2,27)	0,3	1,0000
AVC	0,6	1,33 (0,77, 2,31)	0,5	0,3130
Altre emorragie maggiori secondo i criteri TIMI	1,6	3,61 (2,31, 5,65)	0,5	<0,0001
Emorragie maggiori + minori secondo i criteri TIMI	3,4	2,54 (1,93, 3,35)	1,4	<0,0001
Emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI o che richiedono assistenza medica	16,6	2,64 (2,35, 2,97)	7,0	<0,0001
Tipi di emorragia secondo i criteri PLATO
Emorragie maggiori	3,5	2,57 (1,95, 3,37)	1,4	<0,0001
Emorragie letali / minaccia per la vita	2,4	2,38 (1,73, 3,26)	1,1	<0,0001
Altre emorragie maggiori	1,1	3,37 (1,95, 5,83)	0,3	<0,0001
Emorragie maggiori + minori	15,2	2,71 (2,40, 3,08)	6,2	<0,0001

Definizione del tipo di emorragia:

Emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie letali o qualsiasi tipo di EIC, o emorragia accompagnata da manifestazioni cliniche associate a una riduzione del livello di emoglobina (Hb) ≥ 50 g/l, oppure, se i valori di Hb non sono disponibili, con una riduzione dell'emocrito (Ht) del 15%.

Emorragie letali: casi di emorragia che hanno direttamente portato alla morte entro 7 giorni.

EIC: emorragia intracerebrale.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri TIMI: emorragie maggiori non letali non correlate a EIC secondo i criteri TIMI.

Emorragie minori secondo i criteri TIMI: clinicamente significative con riduzione del livello di Hb di 30–50 g/l.

Emorragie che richiedono assistenza medica secondo i criteri TIMI: emorragie che richiedono intervento o ospedalizzazione, o che richiedono esami diagnostici.

Emorragie maggiori letali / potenzialmente letali secondo i criteri PLATO: emorragie letali o qualsiasi tipo di EIC, o emorragie intracardiache con tamponamento cardiaco; o emorragie con shock ipovolemico o ipotensione arteriosa acuta che richiedono l'uso di farmaci vasopressori/inotropi o intervento chirurgico, o clinicamente significative con riduzione del livello di Hb di 50 g/l o trasfusione di ≥4 unità di emazie concentrate.

Altre emorragie maggiori secondo i criteri PLATO: quelle che portano a una perdita permanente di capacità funzionale o clinicamente significative con riduzione del livello di Hb di 30–50 g/l, o trasfusione di 2–3 unità di emazie concentrate.

Emorragie minori secondo i criteri PLATO: che richiedono intervento medico per arrestare o gestire l’emorragia.

Nello studio PEGASUS, le emorragie maggiori (TIMI) si sono verificate più frequentemente nel gruppo trattato con ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno rispetto al gruppo trattato solo con ASA. Non è stato osservato un aumento del rischio di emorragie letali; inoltre, si è verificato solo un lieve aumento della frequenza di EIC rispetto al trattamento con ASA soltanto. Sono stati registrati alcuni casi di emorragie letali nello studio: 11 (0,3%) con ticagrelor alla dose di 60 mg e 12 (0,3%) con ASA soltanto. L’aumento osservato del rischio di emorragie maggiori (TIMI) con ticagrelor alla dose di 60 mg è stato principalmente dovuto alla maggiore frequenza di altre emorragie maggiori (TIMI), tra cui predominavano i casi attribuiti a disturbi gastrointestinali.

Una tendenza all’aumento della frequenza di emorragie, simile a quella osservata per le emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, è stata osservata anche per emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI e per emorragie maggiori secondo i criteri PLATO, nonché per emorragie maggiori o minori secondo i criteri PLATO. L’interruzione prematura del trattamento a causa di emorragie è stata più frequente con ticagrelor alla dose di 60 mg rispetto ad ASA soltanto (6,2% contro 1,5%). La maggior parte di queste emorragie era meno grave (classificate secondo TIMI come emorragie che richiedono assistenza medica), ad esempio: epistassi, formazione di ecchimosi ed ematomi.

Il profilo emorragico con ticagrelor alla dose di 60 mg è stato coerente in tutte le sottogruppi precedentemente definiti (ad esempio, per età, sesso, peso corporeo, etnia, regione geografica, condizioni concomitanti, terapia concomitante con altri farmaci e anamnesi medica) per quanto riguarda emorragie maggiori secondo i criteri TIMI, emorragie maggiori o minori secondo i criteri TIMI ed emorragie maggiori secondo i criteri PLATO.

Emorragia intracerebrale (EIC): le EIC spontanee con ticagrelor alla dose di 60 mg e con ASA soltanto si sono verificate con frequenza simile (n = 13, 0,2% in entrambi i gruppi di trattamento). Le EIC traumatiche e quelle correlate a procedure si sono verificate leggermente più spesso con ticagrelor alla dose di 60 mg (n = 15, 0,2%) rispetto al trattamento con ASA soltanto (n = 10, 0,1%). Sono state osservate 6 EIC letali con ticagrelor alla dose di 60 mg e 5 EIC letali con ASA soltanto. La frequenza di EIC è stata bassa in entrambi i gruppi di trattamento, considerando la significativa comorbilità e i fattori di rischio cardiovascolari nella popolazione studiata.

Dispnea

I pazienti trattati con ticagrelor hanno riportato dispnea e sensazione di mancanza di respiro. Nello studio PLATO, questa reazione avversa (RA), definita come dispnea (dispnea, dispnea a riposo, dispnea sotto sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna), si è verificata complessivamente nel 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e nel 7,8% di quelli trattati con clopidogrel. Nello studio PLATO, nel 2,2% dei pazienti che assumevano ticagrelor e nell’0,6% di quelli che assumevano clopidogrel, gli investigatori hanno considerato la dispnea correlata al trattamento; alcuni di questi casi sono stati gravi (0,14% nel gruppo ticagrelor; 0,02% nel gruppo clopidogrel) (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»). I sintomi di dispnea erano nella maggior parte dei casi lievi o moderati; spesso si trattava di episodi singoli che si verificavano poco dopo l’inizio del trattamento.

Rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel, i pazienti con BPCO/asma che ricevono ticagrelor hanno un rischio aumentato di sviluppare episodi di dispnea non gravi (3,29% con ticagrelor e 0,53% con clopidogrel) e gravi (0,38% con ticagrelor e 0,00% con clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio è più elevato rispetto alla popolazione generale dello studio PLATO. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»).

Circa il 30% degli episodi di dispnea si sono risolti entro 7 giorni. Lo studio PLATO includeva pazienti con condizioni basali come scompenso cardiaco congestizio, BPCO o asma bronchiale; questi pazienti, così come quelli di età avanzata, avevano una maggiore predisposizione allo sviluppo di dispnea. Lo 0,9% dei pazienti che assumevano ticagrelor ha interrotto prematuramente il trattamento a causa della comparsa di dispnea, rispetto allo 0,1% dei pazienti che assumevano clopidogrel. L’aumento della frequenza di dispnea con ticagrelor non è correlato allo sviluppo di una nuova malattia cardiaca o polmonare o al peggioramento di una patologia preesistente (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»). Ticagrelor non influenza i risultati dei test di funzionalità polmonare.

Nello studio PEGASUS, la dispnea si è verificata nel 14,2% dei pazienti trattati con ticagrelor alla dose di 60 mg due volte al giorno e nel 5,5% dei pazienti trattati solo con ASA. Come nello studio PLATO, nella maggior parte dei casi la dispnea era lieve o moderata (vedi sezione «Caratteristiche d’impiego»). I pazienti che hanno manifestato dispnea erano generalmente di età avanzata e presentavano dispnea, BPCO o asma bronchiale all’inizio dello studio.

Dati di laboratorio

Aumento dell’acido urico: nello studio PLATO, la concentrazione di acido urico è aumentata oltre il limite superiore della norma nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor, rispetto al 13% di quelli trattati con clopidogrel. I corrispondenti valori nello studio PEGASUS sono stati 9,1%, 8,8% e 5,5% con ticagrelor alla dose di 90 mg, 60 mg e placebo, rispettivamente. Il livello medio di acido urico nel siero è aumentato di circa il 15% con ticagrelor rispetto a circa il 7,5% con clopidogrel; dopo la sospensione del trattamento, si è ridotto di circa il 7% con ticagrelor, ma non si è ridotto con clopidogrel. Nello studio PEGASUS, un aumento reversibile del livello medio di acido urico nel siero del 6,3% e del 5,6% è stato osservato con ticagrelor alla dose di 90 mg e 60 mg, rispettivamente, rispetto a una riduzione del 1,5% nel gruppo placebo. Nello studio PLATO, la frequenza di artrite gottaica è stata dello 0,2% con ticagrelor e dello 0,1% con clopidogrel. I corrispondenti valori per gotta/artrite gottaica nello studio PEGASUS sono stati 1,6%, 1,5% e 1,1% nei gruppi ticagrelor alla dose di 90 mg, 60 mg e placebo, rispettivamente.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister, 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore. Annora Pharma Private Limited / Annora Pharma Private Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State - 502313, India / Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State - 502313, India.