Enalapril-N-Zdorovya

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO ENALAPRIL-N-ZDOROVYE

Composizione:

Principi attivi: enalapril, hydrochlorothiazide;

1 compressa contiene enalaprilmaleato 10 mg, hydroclorotiazide 25 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, amido pregelatinizzato, amido di patata, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, povidone.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore bianco o bianco con sfumatura cremosa, di forma cilindrica piatta con riga di frattura e smusso.

Gruppo farmacoterapico. Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Preparati combinati di inibitori dell'ACE. Enalapril e diuretici. Codice ATC C09BA02.

Proprietà farmacologiche. Il medicinale contiene una combinazione di due agenti antipertensivi. Gli effetti ipotensivi dei due componenti si potenziano reciprocamente e si mantengono per 24 ore. La presenza di enalapril permette di ridurre la perdita di potassio associata all'assunzione di idroclorotiazide.

Farmacodinamica. L'enalapril è un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) altamente specifico e di tipo competitivo; è un profarmaco che nell'organismo si trasforma nel metabolita attivo enalaprilato.

L'enalaprilato inibisce l'attività dell'ACE, impedendo così la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II, sostanza con marcata azione vasocostrittiva; inoltre riduce la secrezione di aldosterone, determinando una diminuzione della concentrazione ematica di angiotensina II e aldosterone. Inibisce anche la degradazione della bradichinina, potente peptide vasodilatatore. Il meccanismo attraverso cui l'enalapril riduce la pressione arteriosa è principalmente legato all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone che regola la pressione arteriosa; l'enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

Vengono inoltre inibite le vie pressorie (simpato-adrenergiche) e attivate quelle depressorie (callicreina-chinina e prostaglandine), con aumento della produzione del fattore endoteliale vascolare. Questi effetti determinano una riduzione della resistenza vascolare periferica totale, della pressione arteriosa e della pressione nel circolo polmonare, nonché un aumento della gittata cardiaca. L'enalapril determina una riduzione graduale della pressione sistolica e diastolica.

L'assunzione di enalapril in caso di ipertensione determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. L'ipotensione posturale sintomatica è rara. In alcuni pazienti, il raggiungimento della massima riduzione della pressione arteriosa può richiedere alcune settimane di terapia. L'interruzione improvvisa dell'enalapril non provoca un rapido aumento della pressione arteriosa. Un efficace inibizione dell'attività dell'ACE si ottiene generalmente entro 2-4 ore dall'assunzione orale di una dose singola di enalapril. L'effetto antipertensivo inizia solitamente entro 1 ora e il massimo effetto ipotensivo si raggiunge entro 4-6 ore dall'assunzione del farmaco. La durata dell'effetto dipende dalla dose. Tuttavia, con le dosi raccomandate, gli effetti antipertensivi ed emodinamici si mantengono almeno per 24 ore dopo una singola assunzione.

Nei pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è generalmente associata a una diminuzione della resistenza periferica arteriosa, con un lieve aumento della gittata cardiaca e variazioni minime o assenti della frequenza cardiaca. Dopo l'assunzione di enalapril aumenta il flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare non cambia. Tuttavia, nei pazienti con ridotta velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, questa di solito aumenta. La terapia antipertensiva con enalapril determina una significativa regressione dell'ipertrofia del ventricolo sinistro, preservandone la funzione sistolica. Il trattamento con enalapril è associato a effetti favorevoli sulle frazioni delle lipoproteine nel plasma e a un effetto benefico sul livello totale di colesterolo o a nessun effetto.

Il grado di riduzione della pressione arteriosa osservato con la combinazione di enalapril e idroclorotiazide supera quello ottenuto con l'uso singolo dei componenti.

L'idroclorotiazide è un diuretico attivo, il cui effetto è dovuto alla riduzione del riassorbimento degli ioni sodio e cloro nel tratto prossimale dei tubuli contorti. Si verifica anche una riduzione del riassorbimento di potassio e bicarbonati. L'effetto diuretico si manifesta entro 1-2 ore, raggiunge il massimo entro 4 ore e dura fino a 12 ore. L'effetto diuretico si manifesta sia in condizioni di alcalosi che di acidosi e non si riduce con l'uso prolungato.

L'idroclorotiazide aumenta l'attività renina nel plasma. Sebbene l'enalapril eserciti un effetto antipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina, la somministrazione concomitante di idroclorotiazide determina una maggiore riduzione della pressione arteriosa in questi pazienti.

L'idroclorotiazide determina un effetto diuretico e antipertensivo, ma con l'uso prolungato possono verificarsi alterazioni metaboliche, che vengono controbilanciate dall'enalapril (ipokaliemia). La combinazione di un inibitore dell'ACE con un diuretico aumenta l'effetto antipertensivo e riduce il carico sul miocardio. L'effetto terapeutico massimo si sviluppa entro 3-4 settimane di trattamento.

Farmacocinetica. L'enalapril viene ben assorbito. Dopo somministrazione orale, circa il 60% dell'enalapril viene assorbito nell'apparato digerente. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento. Nel fegato viene idrolizzato a formare enalaprilato. La biodisponibilità è di circa il 40%. Dopo somministrazione orale, la Cmax di enalapril nel plasma si raggiunge entro 1 ora, quella di enalaprilato entro 3-4 ore. L'enalaprilato attraversa facilmente le barriere isto-ematiche, eccetto quella emato-encefalica, attraversa la placenta e viene escreto in minima quantità nel latte materno. L'enalaprilato non subisce biotrasformazione. L'inalaprilato si lega alle proteine plasmatiche per meno del 50%. Dopo assunzione di enalapril, il 33% della dose viene eliminato con le feci (6% come enalapril, 27% come enalaprilato) e circa il 60% con le urine (20% in forma invariata, 40% come enalaprilato). Il clearance renale è di 150 ± 44 ml/min. L'emivita (T½) dell'enalaprilato è di 11 ore. In caso di insufficienza renale, la T½ aumenta. L'enalaprilato viene eliminato durante l'emodialisi.

L'idroclorotiazide viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale (60-80%). L'idroclorotiazide si accumula nei globuli rossi da 3 a 9 volte di più rispetto al plasma. Il legame con le proteine plasmatiche è del 40-70%. Il volume di distribuzione nella fase terminale di eliminazione è di 3-6 l/kg (equivalente a 210-420 l per un peso corporeo di 70 kg). L'idroclorotiazide subisce un limitato metabolismo. Quando i livelli nel plasma sono stati misurati per almeno 24 ore, il tempo di dimezzamento nel plasma è risultato compreso tra 5,6 e 14,8 ore. L'idroclorotiazide viene rapidamente eliminato dai reni, con un T½ di 10 ore; quasi il 95% della sostanza viene escreto con le urine. L'idroclorotiazide attraversa la placenta e passa nel latte materno, ma non attraversa la barriera emato-encefalica.

In pazienti con grave insufficienza renale, la T½ di enalaprilato e idroclorotiazide aumenta.

La somministrazione concomitante di dosi multiple di enalapril e idroclorotiazide influenza in modo minimo o nullo la biodisponibilità di questi farmaci. La compressa combinata è bioequivalente alla somministrazione separata dei suoi componenti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Ipotensione arteriosa in pazienti per i quali è indicata una terapia combinata.

Controindicazioni. Ipersensibilità all'enalapril e ad altri inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), all'idroclorotiazide e ad altri derivati dei sulfonamidi o ad altri componenti del medicinale; anamnesi di angioedema associato a precedente trattamento con inibitori dell'ACE; angioedema ereditario o idiopatico; stenosi dell'arteria renale; periodo di emodialisi; condizione clinica dopo trapianto renale; gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o livelli di creatinina nel siero superiori a 265 µmol/l (3 mg/100 ml)); gravi alterazioni della funzionalità epatica; anuria, iperaldosteronismo primario; ipokaliemia o iperkaliemia resistente al trattamento; iponatriemia refrattaria; iperuricemia sintomatica (gotta); gravidanza o progetto di gravidanza (vedere «Uso in gravidanza o allattamento»).

Non somministrare enalapril con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Enalapril e idroclorotiazide

Altri farmaci antipertensivi. L'uso concomitante di β-bloccanti, metildopa o bloccanti dei canali del calcio può aumentare l'effetto ipotensivo del medicinale. L'assunzione contemporanea di nitroglicerina e di altri nitrati o vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

I ganglioplegici o gli α-bloccanti, se associati all'enalapril, devono essere somministrati solo sotto stretto controllo del paziente.

Farmaci a base di litio. I diuretici o gli inibitori dell'ACE riducono il clearance renale del litio e aumentano significativamente il rischio di intossicazione da litio; pertanto, l'uso concomitante non è raccomandato.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico > 3 g/giorno e FANS non selettivi, possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell'ACE, degli effetti dei diuretici e/o di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio, pazienti anziani o pazienti disidratati, compresi quelli in trattamento con diuretici), l'uso concomitante di FANS, inclusi inibitori della COX-2, con antagonisti del recettore dell'angiotensina II e inibitori dell'ACE determina un effetto additivo nell'aumento del potassio nel siero e nel peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta. Tali effetti sono generalmente reversibili. Pertanto, tale combinazione deve essere introdotta con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. I pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi e devono essere sottoposti a un rigoroso controllo della funzionalità renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Enalapril

Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio. Gli inibitori dell'ACE possono accentuare l'iperkaliemia indotta dai diuretici risparmiatori di potassio. L'uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), nonché di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, può provocare un aumento significativo dei livelli di potassio nel siero. Se tali farmaci sono indicati a causa di ipokaliemia, devono essere usati con cautela, con monitoraggio regolare dei livelli di potassio nel siero (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Diuretici (tiazidici o diuretici dell'ansa). Un trattamento precedente con diuretici ad alte dosi può portare a una riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con enalapril (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il diuretico, aumentando l'assunzione di sale o iniziando il trattamento con dosi basse del medicinale.

Antidepressivi triciclici/agenti antipsicotici/narcotici. L'uso concomitante di anestetici, antidepressivi triciclici e agenti antipsicotici con inibitori dell'ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Farmaci a base d'oro. Reazioni isolate simili a quelle dei nitriti (sintomi di vasodilatazione, inclusi vampate, edema del viso, vertigini, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) sono state osservate in pazienti trattati con farmaci a base d'oro per via endovenosa (sodio aurotiomalato) e contemporaneamente con un inibitore dell'ACE, inclusa l'enalapril.

Simpatomimetici possono ridurre l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE.

Alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE.

Farmaci antidiabetici. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può aumentare l'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale effetto è più probabile durante le prime settimane di terapia concomitante e in caso di compromissione della funzionalità renale.

Acido acetilsalicilico, trombolitici, β-bloccanti. L'enalapril può essere usato con cautela in associazione con acido acetilsalicilico (quando usato come trombolitico), trombolitici e β-bloccanti.

Inibitori di mTOR. L'uso concomitante con inibitori di mTOR (come temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Terapia concomitante con inibitore dell'ACE e antagonista del recettore dell'angiotensina. È stato riportato che nei pazienti con malattia aterosclerotica confermata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con danno d'organo, la terapia concomitante con inibitore dell'ACE e antagonista del recettore dell'angiotensina è associata a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un solo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il blocco doppio (ad esempio, combinando un inibitore dell'ACE con un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato a casi specifici e deve essere accompagnato da un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa.

Idroclorotiazide

I seguenti medicinali possono interagire con i diuretici tiazidici quando somministrati contemporaneamente.

Miorelassanti non depolarizzanti (ad esempio, tubocurarina). Possibile aumento della sensibilità all'azione dei miorelassanti.

Alcol (etanolo), barbiturici, analgesici narcotici, antidepressivi. Possibile potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (antidiabetici orali e insulina). Durante il trattamento con tiazidici può verificarsi una riduzione della tolleranza al glucosio. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose. Il metformin deve essere usato con cautela a causa del rischio di acidosi lattica in seguito a possibile insufficienza renale associata all'assunzione di idroclorotiazide.

Colestiramina e resine colestipolo. Le resine a scambio anionico possono ridurre l'assorbimento dell'idroclorotiazide. Dosi singole di colestiramina o resine colestipolo riducono l'assorbimento dell'idroclorotiazide dal tratto gastrointestinale rispettivamente dell'85% e del 43%.

Prolungamento dell'intervallo QT (ad esempio, procainamide, amiodarone, sotalolo). Maggiore rischio di tachicardia di tipo torsione di punta.

Glicosidi cardiaci. L'ipokaliemia può aumentare la sensibilità o la risposta clinica cardiaca alla tossicità della digossina (ad esempio, maggiore eccitabilità ventricolare).

Anfotericina B (per via parenterale), corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo, lassativi stimolanti o glicirrizina (presente nella liquirizia). L'idroclorotiazide può accentuare il disequilibrio elettrolitico, soprattutto l'ipokaliemia.

Diuretici ipokaliemizzanti (ad esempio, furosemide), carbenoxolone o abuso di lassativi. L'idroclorotiazide può causare un aumento della perdita di potassio e/o magnesio.

Amine pressorie (ad esempio, adrenalina). Le tiazidi possono ridurre la risposta alle amine pressorie, ma non in misura tale da escludere un uso concomitante.

Farmaci citotossici (ad esempio, ciclofosfamide, metotrexato). Le tiazidi, inclusa l'idroclorotiazide, possono ridurre l'eliminazione renale di farmaci citotossici e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.

Inibitori della prostaglandina-sintetasi. In alcuni pazienti, il loro uso può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici e antipertensivi dei diuretici.

Farmaci usati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo). Potrebbe essere necessaria una correzione delle dosi dei farmaci che favoriscono l'eliminazione dell'acido urico, poiché l'idroclorotiazide può aumentare la concentrazione di acido urico nel siero. Potrebbe rendersi necessario un aumento della dose di probenecid o sulfipirazone. L'assunzione concomitante di tiazidi può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Salicilati. In caso di assunzione di alte dosi di salicilati, l'idroclorotiazide può potenziare la loro azione tossica sul sistema nervoso centrale.

Metildopa. Sono stati riportati singoli casi di anemia emolitica con l'uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina. L'uso concomitante di ciclosporina può accentuare l'iperuricemia e aumentare il rischio di complicanze come la gotta.

Farmaci anticolinergici (ad esempio, atropina, biperidene) aumentano la biodisponibilità dei diuretici tiazidici a causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico.

Altri farmaci ipotensivi. Effetto additivo.

Glicosidi della digitale. L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia indotta dall'assunzione di tiazidi può portare allo sviluppo di aritmie cardiache indotte dai glicosidi della digitale.

Farmaci influenzati dalle variazioni della concentrazione di potassio nel siero. Si raccomanda un controllo periodico della concentrazione di potassio nel siero e dell'ECG in caso di assunzione concomitante di losartan/idroclorotiazide con farmaci influenzati dalle variazioni della concentrazione di potassio nel siero (ad esempio, glicosidi della digitale e farmaci antiaritmici), nonché con i seguenti farmaci (inclusi antiaritmici) che possono indurre tachicardia di tipo torsione di punta, in cui l'ipokaliemia rappresenta un fattore favorente:

• farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni antipsicotici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciapramazina, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri farmaci (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamin per somministrazione endovenosa).

Saline di calcio. I diuretici tiazidici possono aumentare la concentrazione di calcio nel siero a causa della riduzione della sua escrezione. Se necessario, la dose di calcio deve essere regolata sotto controllo della concentrazione di calcio nel siero.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio. A causa dell'effetto sul metabolismo del calcio, le tiazidi possono influenzare i risultati della valutazione della funzionalità delle paratiroidi.

Carbamazepina. A causa del rischio di iponatriemia sintomatica, è necessario un monitoraggio clinico e biologico.

Agenti di contrasto contenenti iodio. In caso di disidratazione indotta dai diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, soprattutto con l'uso di alte dosi di agenti di contrasto. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione di agenti contenenti iodio.

FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), acido acetilsalicilico >3 g/giorno e FANS non selettivi. L'uso concomitante di FANS può ridurre l'effetto antipertensivo dell'idroclorotiazide e accentuare l'effetto dell'idroclorotiazide sul livello di potassio nel siero.

β-bloccanti e diazossido. L'uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, con β-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono accentuare l'effetto iperglicemizzante del diazossido.

Amantadina. Le tiazidi, inclusa l'idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di effetti indesiderati indotti dall'amantadina.

Caratteristiche d'uso.

Enalapril e idroclorotiazide

Ipertensione arteriosa ed equilibrio elettrolitico. L'ipotensione arteriosa sintomatica è raramente osservata in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Il rischio di sviluppare ipotensione aumenta nei pazienti con deplezione di sale/volume, ad esempio a causa di terapia con diuretici, restrizione dell'assunzione di sale, dialisi, diarrea o vomito. È necessario effettuare un controllo regolare dei livelli degli elettroliti nel siero del sangue per questi pazienti. L'ipotensione arteriosa sintomatica si è verificata più frequentemente in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, che assumevano dosi elevate di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o alterazioni della funzionalità renale. Il trattamento con il medicinale in questi pazienti deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico.

I pazienti devono essere esaminati per segni clinici di squilibrio idrico ed elettrolitico, come disidratazione, iponatriemia, alcalosi ipoclorémica, che può indurre encefalopatia epatica o coma epatico; ipomagnesiemia o ipokaliemia, che possono verificarsi a causa di diarrea o vomito. In questi pazienti è necessario controllare periodicamente i livelli degli elettroliti nel siero del sangue.

Particolare attenzione deve essere prestata nel trattamento di pazienti con malattia ischemica cardiaca o patologie cerebrovascolari, poiché un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere disteso supino e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio. L'ipotensione transitoria dopo l'assunzione del medicinale non è una controindicazione al trattamento, che può essere continuato dopo la normalizzazione della pressione arteriosa e il ripristino del volume ematico.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, il medicinale può ulteriormente ridurre il livello della pressione arteriosa. Tale reazione all'assunzione del medicinale è prevedibile e non deve essere considerata motivo per interrompere il trattamento. Se l'ipotensione arteriosa diventa resistente al trattamento, si deve ridurre la dose e/o interrompere il trattamento con diuretici e/o con il medicinale.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il duplice blocco (ad esempio, aggiungendo un inibitore dell'ACE a un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato a singoli casi con rigoroso controllo della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli di elettroliti. Ci sono dati che nei pazienti con documentata malattia aterosclerotica vascolare, insufficienza cardiaca o diabete con danno d'organo terminale, il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone è associato a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Non si deve usare enalapril con aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Alterazione della funzionalità renale. Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità renale indotta da enalapril, specialmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o malattie renali, inclusa stenosi delle arterie renali. Se la diagnosi viene fatta tempestivamente e viene effettuato un trattamento adeguato, l'insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza preesistente insufficienza renale, durante l'assunzione di enalapril in combinazione con diuretici, si è osservato un aumento dell'urea e della creatinina nel siero del sangue. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di enalapril e/o l'interruzione dell'assunzione del diuretico. In questo caso, si deve considerare la possibilità di stenosi delle arterie renali.

Iperkaliemia. La combinazione di enalapril e diuretico in dosi basse può causare iperkaliemia.

Litio. L'assunzione concomitante di enalapril e litio generalmente non è raccomandata.

Pazienti anziani. L'efficacia e la tollerabilità di enalapril maleato e idroclorotiazide, somministrati contemporaneamente, sono simili sia nei pazienti anziani che nei pazienti adulti più giovani con ipertensione arteriosa.

Enalapril

Stenosi aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica. Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell'ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell'ostio di uscita del ventricolo sinistro o ostruzione del flusso ematico; il loro uso deve essere evitato in caso di shock cardiogenico e ostruzione emodinamicamente significativa.

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'aorta di un'unica reni sana, che assumono inibitori dell'ACE, esiste un rischio aumentato di sviluppare ipotensione arteriosa. Anche con lievi variazioni della creatinina sierica, può peggiorare la funzionalità renale. Il trattamento in questi pazienti deve essere iniziato sotto stretto controllo medico, con dosi basse e un attento aggiustamento della dose e controllo della funzionalità renale.

Pazienti in emodialisi. Nei pazienti in dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad esempio AN 69) e che assumono contemporaneamente inibitori dell'ACE, in alcuni casi si sono verificate reazioni anafilattoidi. Pertanto, per questi pazienti si raccomanda l'uso di membrane dialitiche di altro tipo o di agenti antipertensivi di un altro gruppo.

Trapianto renale. Non esiste esperienza nell'uso del medicinale in pazienti con trapianto renale recente. Pertanto, il trattamento con il medicinale non è raccomandato per questi pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica. Molto raramente, con l'uso di inibitori dell'ACE, si è osservato un sindromo che inizia con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo sindromo è sconosciuto. Ai pazienti che assumono inibitori dell'ACE, in caso di comparsa di ittero o significativo aumento degli enzimi epatici, si deve interrompere l'assunzione e si deve ottenere un'adeguata assistenza medica.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell'ACE. La neutropenia raramente si verifica in pazienti con normale funzionalità renale e senza fattori di rischio particolari. Enalapril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con collaginosi, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide o con combinazione dei suddetti fattori di rischio, specialmente se precedentemente è stata diagnosticata alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sviluppano infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva.

Nell'uso di enalapril in questi pazienti si raccomanda un monitoraggio periodico dei leucociti e il paziente deve essere informato di riferire al medico qualsiasi segno di infezione.

Iperkaliemia. Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, inclusa enalapril, in alcuni pazienti si è osservato un aumento del livello di potassio nel sangue. Il rischio di iperkaliemia è aumentato in pazienti con insufficienza renale, alterata funzionalità renale, età > 70 anni, diabete mellito, condizioni transitorie, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride); con l'uso di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio; e in pazienti che assumono altri farmaci che possono causare aumento del livello di potassio nel siero del sangue (ad esempio eparina). In particolare, l'assunzione di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio in pazienti con alterazione della funzionalità renale può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero del sangue. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l'assunzione concomitante di enalapril e di uno qualsiasi dei farmaci sopra menzionati è considerata necessaria, essi devono essere usati con cautela, con un controllo regolare del livello di potassio nel siero del sangue.

Ipopoglicemia. Ai pazienti con diabete mellito che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina è necessario un rigoroso controllo glicemico, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE.

Sensibilità aumentata/edema angioneurotico. In pazienti trattati con inibitori dell'ACE, a volte si è verificato edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tal caso, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituito un monitoraggio costante del paziente per assicurare la completa scomparsa dei sintomi. Anche se si osserva solo un edema della lingua senza distress respiratorio, il paziente potrebbe necessitare di un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e agenti corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi di edema angioneurotico fatale della laringe o della lingua. In caso di edema della lingua, della glottide o della laringe, è probabile il verificarsi di ostruzione delle vie aeree, specialmente in pazienti che hanno subito interventi chirurgici sulle vie respiratorie. In questi casi è necessario un trattamento d'urgenza, che può includere somministrazione sottocutanea di soluzione di adrenalina 1:1000 (0,3–0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Nei soggetti di razza non caucasica che assumono inibitori dell'ACE, si verifica più frequentemente edema angioneurotico rispetto ai pazienti di altre razze.

Pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non correlato all'uso di inibitori dell'ACE possono avere un rischio aumentato di sviluppare tale condizione anche con l'uso di inibitori dell'ACE.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori mTOR (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di sviluppare edema angioneurotico.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione. Raramente, in pazienti che assumono inibitori dell'ACE, durante la desensibilizzazione con allergeni del veleno di insetti imenotteri si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l'assunzione dell'inibitore dell'ACE prima dell'inizio della iposensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Raramente, durante l'aferesi LDL con destran solfato, in pazienti che assumono inibitori dell'ACE possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente la terapia con inibitore dell'ACE prima di ogni aferesi.

Tosse. È stato riportato lo sviluppo di tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Generalmente la tosse è non produttiva e persistente e cessa dopo l'interruzione del medicinale. La tosse associata al trattamento con inibitore dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia. Durante interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi di interazione, essa viene corretta aumentando il volume di fluidi.

Fattore razziale. Come riportato per altri inibitori dell'ACE, enalapril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza non caucasica con ipertensione rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa del basso livello di renina nel sangue di questi pazienti.

Idroclorotiazide

Alterazione della funzionalità renale. I tiazidici possono risultare insufficientemente efficaci come diuretici nel trattamento di pazienti con alterazione della funzionalità renale, nonché quando la clearance della creatinina è pari a 30 ml/min o inferiore (cioè in caso di insufficienza renale moderata o grave).

Il medicinale non deve essere prescritto a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min) finché il dosaggio dei singoli componenti del medicinale non indichi la necessità delle dosi presenti nelle compresse combinate.

Alterazione della funzionalità epatica. I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poiché anche lievi alterazioni dell'equilibrio idrico ed elettrolitico possono causare coma epatico.

Effetti metabolici ed endocrini. La terapia con tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione delle dosi dei farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina. Il trattamento con tiazidici può provocare la comparsa di diabete latente.

I tiazidici possono ridurre i livelli di sodio, magnesio e potassio nel siero del sangue.

L'aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi può essere associato alla terapia con diuretici tiazidici; tuttavia, con l'uso di idroclorotiazide alla dose di 12,5 mg sono stati riportati effetti minimi o assenti.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento periodico del calcio nel siero del sangue. Un'ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo occulto. L'uso di tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare test sulla funzionalità della tiroide.

La terapia con diuretici tiazidici può causare iperuricemia e/o peggioramento della gotta in alcuni pazienti. Tuttavia, enalapril può aumentare il livello di acido urico nell'urina e quindi attenuare l'effetto iperuricemizzante di idroclorotiazide.

Sebbene non esistano dati di studi clinici controllati disponibili per pazienti che assumono la combinazione di enalapril e idroclorotiazide, essi, come pazienti in terapia diuretica, devono avere regolarmente misurati i livelli di elettroliti nel siero del sangue a intervalli di tempo appropriati.

I tiazidici (inclusa idroclorotiazide) possono causare squilibrio idrico ed elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica). I segni pericolosi di squilibrio idroelettrolitico includono xerostomia, sete, debolezza, sonnolenza, stanchezza, dolore muscolare o crampi, debolezza muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito).

Sebbene durante l'uso di diuretici tiazidici possa verificarsi ipokaliemia, la terapia concomitante con enalapril può ridurre l'ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia può aumentare in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi elevata, con insufficiente assunzione orale di elettroliti e in pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo.

In condizioni di caldo, in pazienti predisposti all'edema, può verificarsi iponatriemia per diluizione del sangue. La carenza di cloruri è generalmente moderata e non richiede trattamento.

I tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesemia.

Il medicinale può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio:

• il medicinale può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma sanguigno;
• il trattamento con il medicinale deve essere interrotto prima di effettuare esami di laboratorio per valutare la funzionalità delle paratiroidi;
• il medicinale può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero del sangue;
• l'idroclorotiazide può dare un risultato positivo nei test antidoping.

Sensibilità aumentata. In pazienti predisposti alle allergie o con anamnesi di asma bronchiale possono verificarsi reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide.

Durante l'uso di diuretici tiazidici è stata osservata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

I farmaci contenenti sulfonamide o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che provoca versamento coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acutezza visiva o dolore oculare e, di norma, si manifestano entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento con il medicinale.

Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario un trattamento medico o chirurgico d'urgenza. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso può essere l'allergia alla sulfonamide o alla penicillina in anamnesi.

Tossicità respiratoria acuta. Sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), in pazienti che assumevano idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dopo l'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione arteriosa. L'idroclorotiazide non deve essere prescritto a pazienti che in precedenza hanno sviluppato ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide. In caso di sospetto di ARDS, idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento adeguato.

Carcinoma non melanoma della pelle. È noto che un rischio aumentato di sviluppare carcinoma non melanoma della pelle [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] con l'aumento della dose cumulativa di esposizione a idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sui dati del registro nazionale danese del cancro. L'azione fotosensibilizzante di idroclorotiazide può essere un possibile meccanismo per il carcinoma non melanoma della pelle. I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di carcinoma non melanoma della pelle e devono esaminare regolarmente la pelle per nuove lesioni e segnalare tempestivamente qualsiasi lesione sospetta. Misure preventive, come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, protezione adeguata, devono essere raccomandate ai pazienti per ridurre al minimo il rischio di sviluppare cancro della pelle. Le lesioni sospette della pelle devono essere esaminate tempestivamente, inclusi esami istologici delle biopsie. L'uso di idroclorotiazide può anche essere rivalutato in pazienti che hanno avuto in precedenza carcinoma non melanoma della pelle.

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, è necessario consultare un medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento. Gli inibitori dell'ACE sono controindicati in donne in gravidanza e in donne che pianificano una gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza approvato durante la gravidanza. Se viene confermata la gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziato un trattamento alternativo. Le conclusioni epidemiologiche riguardo al rischio di teratogenicità dopo esposizione a inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusive; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento del rischio. È noto che l'uso di inibitori dell'ACE durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può causare tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Quando si prescrive enalapril, è necessario informare la paziente del potenziale danno al feto.

Se l'assunzione di inibitori dell'ACE avviene durante la gravidanza, si devono effettuare esami ecografici periodici per valutare lo spazio intraamniotico. Tuttavia, sia i medici che i pazienti devono sapere che l'oligoidramnios può svilupparsi anche dopo che nel feto si sono verificate alterazioni irreversibili.

Se l'uso di inibitori dell'ACE avviene durante il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di effettuare un'ecografia per valutare la funzionalità renale e la testa dell'embrione.

I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere attentamente esaminati per ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia. Enalapril, che ha la capacità di attraversare la placenta, può essere parzialmente rimosso dall'organismo del neonato mediante dialisi peritoneale; teoricamente potrebbe essere rimosso mediante trasfusione di scambio, anche se non esiste esperienza con questa procedura.

L'esperienza nell'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, è limitata. I dati ottenuti da studi sugli animali non sono sufficienti.

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. Quando usata durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza, idroclorotiazide può alterare la circolazione fetoplacentare e causare ittero nel feto o nel neonato, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non deve essere usata per trattare edemi, ipertensione arteriosa o pre-eclampsia in donne in gravidanza, poiché invece di un effetto favorevole sull'andamento della malattia aumenta il rischio di riduzione del volume plasmatico e peggioramento della perfusione uteroplacentare.

L'idroclorotiazide non deve essere usata per trattare l'ipertensione arteriosa essenziale in donne in gravidanza.

L'idroclorotiazide non deve essere usata durante la gravidanza.

Allattamento. Dati farmacocinetici limitati indicano concentrazioni molto basse di enalapril nel latte materno. Sebbene tali concentrazioni siano considerate clinicamente irrilevanti, l'uso del medicinale non è raccomandato durante l'allattamento al seno di neonati, poiché esiste un rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e a causa dell'esperienza insufficiente con tale uso.

L'idroclorotiazide attraversa nel latte materno; il suo uso durante l'allattamento è controindicato. Se il suo uso è assolutamente necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Durante la guida di automobili e di altri mezzi meccanici si deve prestare attenzione e considerare la possibilità di sviluppare reazioni indesiderate del sistema nervoso, inclusi capogiri o sonnolenza.

Modalità e dosi di somministrazione.

Ipertensione arteriosa. Le compresse con combinazione fissa di maleato di enalapril e idroclorotiazide sono indicate nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con l’enalapril da solo.

L’uso di una combinazione fissa di maleato di enalapril e idroclorotiazide non è indicato per la terapia iniziale ed è generalmente raccomandato dopo l’ottimizzazione della dose di ciascun componente singolarmente. Tuttavia, in base alla necessità clinica, è possibile passare direttamente dalla monoterapia alla combinazione fissa.

Il dosaggio è stabilito dal medico in modo individuale in base alle condizioni del paziente e al grado di gravità dell’ipertensione arteriosa. Il trattamento deve essere iniziato con basse dosi del farmaco, aumentando gradualmente il dosaggio. Il farmaco deve essere assunto per via orale indipendentemente dai pasti. La dose giornaliera prescritta deve essere assunta al mattino con abbondante liquido.

La dose abituale è di 1 compressa da assumere una volta al giorno. Se necessario, il dosaggio può essere aumentato fino a 2 compresse al giorno, da assumere una volta al giorno.

Trattamento precedente con diuretici. Può verificarsi ipotensione sintomatica all’inizio della terapia con enalapril. Ciò si verifica più frequentemente nei pazienti la cui terapia precedente con diuretici ha causato uno squilibrio idroelettrolitico. La terapia con diuretici deve essere interrotta 2–3 giorni prima di iniziare il trattamento con il farmaco.

Dosi in caso di compromissione renale

Clearance della creatinina superiore a 30 ml/min. Nei pazienti con compromissione renale e clearance della creatinina ≥ 30 ml/min, è necessario un aggiustamento della dose di enalapril mediante titolazione prima di passare alla combinazione fissa. Per questi pazienti, i diuretici dell’ansa sono preferibili ai tiazidici. La dose di enalapril e idroclorotiazide deve essere la più bassa possibile. È necessario un controllo periodico di potassio e creatinina, ad esempio ogni 2 mesi, una volta stabilizzate le condizioni del paziente.

Clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. L’uso del farmaco è controindicato.

Popolazioni speciali. Nei pazienti con ridotto volume di liquidi/sale, la dose iniziale di enalapril è di 5 mg (da assumere nella dose corrispondente) o inferiore. Per questi pazienti si raccomanda la titolazione dei singoli componenti.

Dosi nei pazienti anziani. Il farmaco deve essere somministrato negli anziani nelle stesse dosi previste per i pazienti più giovani. In caso di insufficienza renale fisiologica, prima di passare alla combinazione fissa è necessario un aggiustamento della dose di enalapril mediante titolazione.

Bambini. Sicurezza ed efficacia del farmaco nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio. Il trattamento è sintomatico e di supporto. Si deve interrompere l’assunzione del farmaco e sottoporre il paziente a un accurato esame. Le misure suggerite includono: induzione del vomito se il farmaco è stato assunto di recente, nonché correzione di disidratazione, squilibrio elettrolitico e ipotensione arteriosa con misure standard.

Maleato di enalapril. Il principale effetto del sovradosaggio è un’ipotensione arteriosa marcata, che si verifica entro 6 ore dall’assunzione del farmaco e si accompagna all’inibizione del sistema renina-angiotensina e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, iperventilazione polmonare, tachicardia, accelerazione del battito cardiaco, vertigini, ansia e tosse. Sono stati riportati livelli plasmatici di enalapril superiori rispettivamente di 100 e 200 volte ai livelli massimi ottenuti con dosi terapeutiche, dopo assunzione di 300 mg e 440 mg di enalaprilato. In caso di ipotensione arteriosa, si può considerare la necessità di infusione di angiotensina II e/o somministrazione endovenosa di catecolammine.

Il trattamento raccomandato in caso di sovradosaggio è la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9%. L’enalapril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi.

In caso di bradicardia resistente alla terapia, è indicato il trattamento con stimolatore cardiaco.

Idroclorotiazide. I sintomi più comuni sono quelli dovuti a ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia e disidratazione causate da diuresi eccessiva. Se il farmaco viene assunto contemporaneamente alla digossina, l’ipokaliemia può aggravare i sintomi di aritmia cardiaca. Altri effetti del sovradosaggio possono includere tachicardia, ipotensione arteriosa, shock, debolezza, confusione mentale, vertigini, crampi muscolari, parestesia, affaticamento, alterazioni della coscienza, nausea, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, alcalosi, aumento dell’azoto ureico nel sangue (principalmente insufficienza renale).

È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni elettrolitiche e il livello di creatinina nel siero.

Effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati vertigini e affaticamento, che di solito scompaiono riducendo la dose e raramente richiedono l’interruzione del farmaco.

Altri effetti indesiderati (1–2 %) includono: crampi muscolari; nausea; astenia; effetti ortostatici, inclusa ipotensione arteriosa; cefalea; tosse e impotenza.

Sono inclusi gli effetti indesiderati riportati durante l’uso di enalapril o idroclorotiazide singolarmente, durante studi clinici o dopo l’immissione in commercio del farmaco.

Sistema cardiovascolare: ipotensione non ortostatica, palpitazioni, tachicardia, dolore toracico.

Apparato gastrointestinale: pancreatite, diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale, ulcere peptiche, meteorismo, stitichezza, secchezza orale, ulcere aftose.

Sistema nervoso/sistema psichico: sincope, insonnia, sonnolenza, parestesia, vertigini, capogiri, affaticamento, malessere, nervosismo, paresi (a causa di ipokaliemia).

Apparato respiratorio: dispnea, alveolite allergica.

Pelle: sindrome di Stevens-Johnson, eruzioni cutanee, prurito, sudorazione aumentata, diatesi, fotosensibilità o altre reazioni dermatologiche.

Sangue: riduzione dell’emoglobina, ematocrito, nonché riduzione del numero di piastrine e leucociti; raramente neutropenia, trombocitopenia, soppressione del midollo osseo.

Reni e vie urinarie: alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria.

Sistema riproduttivo: riduzione della libido.

Disturbi metabolici: gotta.

Organi dell’udito e apparato vestibolare: acufene.

Altri: sono stati riportati casi di un complesso sintomatico che può includere alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite e artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari, aumento della VES, eosinofilia, leucocitosi.

Reazioni di ipersensibilità: raramente sono stati riportati casi di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Molto raramente sono stati riportati casi di angioedema intestinale con l’uso di inibitori dell’ACE, incluso enalapril.

Alterazioni degli esami di laboratorio: iperglicemia, iperuricemia, ipokaliemia. Sono stati osservati aumenti dell’azoto, dell’azotemia e della creatinina nel siero, nonché aumenti degli enzimi epatici e/o della bilirubina nel siero. Questi sintomi sono generalmente reversibili interrompendo il farmaco. Sono stati segnalati casi di iperkaliemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesemia, ipercalcemia, aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi nel sangue. Impatto sui risultati di alcuni esami di laboratorio:

• il farmaco può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma;
• il farmaco può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero;
• a causa dell’effetto sul metabolismo del calcio, le tiazidiche possono influenzare i risultati della valutazione della funzionalità delle paratiroidi; pertanto, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto prima di effettuare esami per valutare la funzionalità delle paratiroidi.

Altri effetti indesiderati osservati con i singoli componenti del farmaco e potenzialmente riscontrabili con il farmaco stesso.

Enalapril

Apparato gastrointestinale: ileo, anoressia, alterazione del gusto, stomatite, glossite, nausea.

Sistema epatobiliare: insufficienza epatica, epatite (epatocellulare o colestatica), colecistite, necrosi epatica, colestasi.

Sistema nervoso/sistema psichico: depressione, confusione mentale, disturbi del sonno, sogni anomali, astenia.

Apparato respiratorio: infiltrati polmonari, broncospasmo/asma, dolore alla gola e raucedine, rinite.

Sistema cardiovascolare: aritmie, angina pectoris, ipotensione ortostatica, infarto del miocardio o ictus (possibilmente dovuti a ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio), fenomeno di Raynaud.

Pelle e mucose: fotosensibilità, alopecia, eritrodermia, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, pemfigo.

Sangue: anemia aplastica ed emolitica, iponatriemia.

Sistema immunitario: orticaria, shock anafilattico, disturbi autoimmuni.

Disturbi metabolici: ipoglicemia.

Altri: visione offuscata, linfoadenopatia, oliguria, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, crampi muscolari.

Idroclorotiazide

Sistema cardiovascolare: aritmia.

Sistema epatobiliare: ittero (epatocellulare, colestatico), necrosi epatica, colestasi, colecistite.

Apparato gastrointestinale: anoressia, irritazione gastrica, sialoadenite, alterazione del gusto, nausea.

Disturbi metabolici: glucosuria, alcalosi ipocloremica (che può indurre encefalopatia epatica o coma epatico), iperuricemia (che può provocare attacchi di gotta in pazienti asintomatici), ipoglicemia, ridotta tolleranza al glucosio (che può causare manifestazione di diabete mellito latente).

Sangue: leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica ed emolitica.

Sistema immunitario: reazione anafilattica, orticaria.

Pelle e mucose: fotosensibilità, angite necrotizzante (vasculite), necrolisi epidermica tossica.

Organi della vista: xantopsia, disturbi transitori della vista, versamento coroideale.

Apparato respiratorio: sindrome da distress respiratorio acuto (inclusi polmonite ed edema polmonare).

Sistema nervoso/sistema psichico: irrequietezza, disorientamento, alterazioni dell’umore, affaticamento.

Alterazioni degli esami di laboratorio: squilibrio elettrolitico (inclusa iponatriemia).

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi): frequenza sconosciuta – cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose). Sulla base dei dati epidemiologici disponibili, è stato osservato un rapporto cumulativo e dose-dipendente tra idroclorotiazide e cancro della pelle non melanoma.

Altri: febbre, nefrite interstiziale, crampi muscolari, spasmi, sensazione di sete, disturbi sessuali.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. Compresse n. 20, n. 30 in blister contenuti in una scatola.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV’YA».

Indirizzo del produttore e sede operativa. Ucraina, 61013, Oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, 22.