Enalosid® 25

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ЕNALOZID® 25 (ENALOZID 25)

Composizione:

principi attivi: maleato di enalapril, idroclorotiazide;

1 compressa contiene, calcolato come sostanza al 100%: maleato di enalapril 10 mg, idroclorotiazide 25 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di patata, povidone, stearato di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco fino a bianco-giallastro, con superficie piatta, smussata e con linea di divisione.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA). Inibitori dell'ECA e diuretici.

Codice ATC C09B A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Enalosid® 25 è una combinazione di un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (enalapril maleato) e di un diuretico (idroclorotiazide).

L’enzima convertitore dell’angiotensina (ECA) è una peptidil dipetidasi che catalizza la trasformazione dell’angiotensina I nella sostanza pressoria angiotensina II. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l’ECA. L’inibizione dell’ECA determina una riduzione del livello plasmatico di angiotensina II, con conseguente aumento dell’attività renina plasmatica (a causa dell’inibizione del feedback negativo sul rilascio di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L’ECA è identico alla chininasi II. L’enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo negli effetti terapeutici dell’enalapril non è chiaro. Sebbene il meccanismo con cui l’enalapril riduce la pressione arteriosa sia principalmente riconducibile all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che svolge un ruolo fondamentale nella regolazione della pressione arteriosa, l’enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

L’idroclorotiazide è un agente diuretico e antipertensivo che aumenta l’attività della renina plasmatica. Gli effetti antipertensivi dei due componenti sono additivi e generalmente durano 24 ore. Sebbene l’enalapril da solo eserciti un effetto ipotensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina, la sua somministrazione concomitante con idroclorotiazide in questi pazienti determina una riduzione maggiore della pressione arteriosa. Il componente enalapril nel farmaco tende generalmente ad attenuare la riduzione del potassio indotta dall’idroclorotiazide.

Carcinoma non melanoma della cute (CNMC)

Dati epidemiologici disponibili hanno evidenziato una relazione dose-dipendente cumulativa tra l’uso di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMC. Uno studio ha coinvolto un gruppo di 71533 pazienti con carcinoma basocellulare (CBC) e 8629 pazienti con carcinoma a cellule squamose (CCS), confrontati rispettivamente con 1430833 e 172426 soggetti del gruppo di controllo. Dosi elevate di idroclorotiazide (≥ 50000 mg, dose cumulativa) sono state associate a un OR aggiustato di 1,29 (95 % IC: 1,23–1,35) per il CBC e di 3,98 (95 % IC: 3,68–4,31) per il CCS. È stata osservata una chiara relazione dose-risposta cumulativa per CBC e CCS. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra carcinoma del labbro (CCS) e l’esposizione all’idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63067 soggetti della popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento casuale. È stata dimostrata una relazione dose-cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % IC: 1,7–2,6), che aumentava a un OR di 3,9 (3,0–4,9) con dosi elevate (~ 25000 mg) e a un OR di 7,7 (5,7–10,5) con la dose cumulativa più elevata (~ 100000 mg) (vedere sezione «Particolari di impiego»).

Farmacocinetica

Enalapril maleato. Dopo somministrazione orale, l’enalapril viene rapidamente assorbito, raggiungendo concentrazioni massime nel siero entro 1 ora. Sulla base dell’escrezione urinaria, il grado di assorbimento dell’enalapril per via orale è di circa il 60 %.

Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene rapidamente ed estesamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina. Le concentrazioni massime di enalaprilato nel siero vengono raggiunte entro 3-4 ore dopo la somministrazione orale di enalapril maleato. L’enalapril viene principalmente eliminato attraverso i reni. I principali componenti urinari sono l’enalaprilato, che rappresenta circa il 40 % della dose, e l’enalapril in forma invariata. A parte la conversione in enalaprilato, non vi sono segni di un significativo metabolismo dell’enalapril. Il profilo di concentrazione plasmatica di enalaprilato è caratterizzato da una fase terminale prolungata, probabilmente legata al legame con l’ECA. In soggetti con funzione renale normale, lo stato stazionario delle concentrazioni di enalaprilato nel siero viene raggiunto entro il 4° giorno di somministrazione orale di enalapril. L’emivita efficace di accumulo dell’enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta di enalapril è di 11 ore. L’assunzione di cibo non influenza l’assorbimento dell’enalapril nel tratto gastrointestinale. Il grado di assorbimento e l’idrolisi dell’enalapril sono simili con diverse dosi entro il range terapeutico raccomandato.

Idroclorotiazide. Durante il monitoraggio dei livelli plasmatici per almeno 24 ore, il periodo di emivita plasmatica è risultato compreso tra 5,6 e 14,8 ore. L’idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma viene rapidamente eliminato dai reni. Dopo somministrazione orale, almeno il 61 % della dose viene escreto in forma invariata entro 24 ore. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non attraversa la barriera ematoencefalica.

Enalapril/idroclorotiazide. La somministrazione concomitante ripetuta di enalapril e idroclorotiazide influisce in modo trascurabile o nullo sulla biodisponibilità di questi farmaci. La compressa combinata è bioequivalente ai suoi singoli componenti somministrati contemporaneamente.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale, l’esposizione a enalapril ed enalaprilato aumenta. In pazienti con insufficienza renale lieve e moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l’AUC di enalaprilato a stato stazionario è risultata circa 2 volte maggiore rispetto a quella di pazienti con funzione renale normale, dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l’AUC aumenta di circa 8 volte. In queste condizioni, l’emivita efficace di eliminazione dell’enalaprilato si prolunga e il tempo per raggiungere lo stato stazionario è ritardato.

L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. Il clearance dell’enalaprilato durante la dialisi è di 62 ml/min.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa in pazienti per i quali è indicata una terapia combinata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min).
• Ipokaliemia resistente al trattamento.
• Iperuricemia sintomatica (gotta).
• Anuria.
• Angioedema associato a precedente somministrazione di inibitori dell'ACE, in anamnesi.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Ipersensibilità ai farmaci derivati dai sulfonamidi.
• Gravidanza o donne che pianificano una gravidanza (vedere "Uso in gravidanza o allattamento").
• Insufficienza epatica grave.
• Somministrazione concomitante di Enalosid® 25 con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").
• Somministrazione concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan. L'assunzione del medicinale non deve essere iniziata prima di 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere sezioni "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione" e "Avvertenze particolari").

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associato a un rischio aumentato di effetti indesiderati (ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale, compresa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente RAAS (vedere sezioni "Controindicazioni" e "Avvertenze particolari").

Altri agenti antipertensivi. L'uso concomitante di questi farmaci può potenziare l'effetto ipotensivo di enalapril e idroclorotiazide. La somministrazione concomitante con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Litio. Sono stati riportati casi di aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e di tossicità con l'uso concomitante di litio e inibitori dell'ACE. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli di litio e il rischio di tossicità da litio quando si assume un inibitore dell'ACE. L'uso concomitante di Enalosid® 25 con medicinali contenenti litio non è raccomandato, ma se tale combinazione è necessaria, è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di litio (vedere sezione "Avvertenze particolari").

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2) possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell'ACE, degli effetti dei diuretici e/o di altri agenti antipertensivi. Per questo motivo, l'effetto antipertensivo degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, degli inibitori dell'ACE o dei diuretici può essere attenuato con l'uso di FANS, inclusi inibitori selettivi della COX-2.

L'uso concomitante di FANS (inclusi inibitori della COX-2) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o inibitori dell'ACE dimostra un effetto additivo in relazione all'aumento dei livelli di potassio plasmatico e può causare alterazioni della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. Raramente può svilupparsi insufficienza renale, in particolare in pazienti con funzionalità renale compromessa (ad esempio, pazienti anziani o pazienti disidratati, inclusi pazienti in trattamento con diuretici). Pertanto, tale combinazione di farmaci deve essere utilizzata con cautela in pazienti con funzionalità renale compromessa.

Enalapril maleato

Nonostante il livello di potassio nel plasma rimanga generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti in trattamento con enalapril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un significativo aumento dei livelli plasmatici di potassio. Si deve inoltre prestare cautela nell'uso concomitante del medicinale Enalosid® 25 con altri farmaci che aumentano i livelli di potassio plasmatico, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché è noto che il trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio, simile all'amiloride. Pertanto, la combinazione di enalapril con i medicinali sopra citati non è raccomandata. Se l'uso concomitante di tali farmaci è indicato a causa di ipokaliemia, il trattamento deve essere effettuato con cautela e con frequente monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio (vedere sezione "Avvertenze particolari").

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere sezioni "Controindicazioni" e "Avvertenze particolari").

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (vedere sezione "Avvertenze particolari").

Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)

Nei pazienti che assumono contemporaneamente cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), aumenta il rischio di iperkaliemia (vedere sezione "Avvertenze particolari").

Ciclosporina. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio nel plasma.

Eparina

L'iperkaliemia può verificarsi con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE ed eparina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio nel plasma.

Diuretici (tiazidici o diuretici dell'ansa). Il trattamento pregresso con diuretici in dosi elevate può causare disidratazione e aumentare il rischio di ipotensione all'inizio del trattamento con enalapril. L'effetto ipotensivo può essere attenuato sospendendo il diuretico, aumentando il volume dei liquidi corporei o aumentando l'assunzione di sale.

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici. L'assunzione concomitante di determinati anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con inibitori dell'ACE può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere sezione "Avvertenze particolari").

Simpatomimetici. I simpaticomimetici possono ridurre l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE.

Farmaci antidiabetici. I risultati degli studi epidemiologici indicano che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione dei livelli glicemici con rischio di ipoglicemia. Tale effetto probabilmente si verifica durante le prime settimane di trattamento concomitante e in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere sezione "Avvertenze particolari").

Alcol. L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE.

Acido acetilsalicilico, farmaci trombolitici e β-bloccanti. Enalapril può essere usato con cautela insieme ad acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), farmaci trombolitici e β-bloccanti.

Farmaci a base di oro. Sono stati riportati casi di reazioni nitroide (arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti trattati con farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio aurico) contemporaneamente a un inibitore dell'ACE, incluso enalapril.

Terapia concomitante con inibitore dell'ACE e antagonista del recettore dell'angiotensina. Nei pazienti con malattia aterosclerotica confermata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con danno d'organo, la terapia concomitante con inibitore dell'ACE e antagonista del recettore dell'angiotensina è associata a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto al trattamento con un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il blocco doppio (ad esempio, combinando un inibitore dell'ACE con un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato a casi specifici e accompagnato da un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa.

Idroclorotiazide

Relassanti muscolari non depolarizzanti. I tiazidici possono aumentare la sensibilità alla tubocurarina.

Alcol, barbiturici o analgesici narcotici. Possono potenziare lo sviluppo di ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina). Può essere necessario un aggiustamento della dose del farmaco antidiabetico (vedere "Avvertenze particolari").

Resine colestiramina e colestipolo. L'assorbimento di idroclorotiazide è ridotto in presenza di resine a scambio anionico. Una singola dose di resina colestiramina o colestipolo lega l'idroclorotiazide e riduce il suo assorbimento dal tratto gastrointestinale rispettivamente dell'85% e del 43%.

Prolungamento dell'intervallo QT (chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo). Aumentato rischio di fibrillazione ventricolare.

Glicosidi digitalici. L'ipokaliemia può attivare o potenziare la risposta cardiaca agli effetti tossici della digitale (ad esempio, aumento dell'eccitabilità ventricolare).

Corticosteroidi, ACTH. Viene potenziato lo squilibrio elettrolitico, in particolare l'ipokaliemia.

Diuretici ipokaliemizzanti (ad esempio, furosemide), carbenoxolone o abuso di lassativi. L'idroclorotiazide può aumentare le perdite di potassio e/o magnesio.

Amine pressorie (ad esempio, adrenalina). L'effetto delle amine pressorie può essere ridotto (vedere sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Farmaci citotossici (ad esempio, ciclofosfamide, metotrexato). I tiazidici possono ridurre l'eliminazione renale di farmaci citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressivi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Enalaprilumalaeato e idroclorotiazide

Ipotensione ed equilibrio elettrolitico/idrico. L’ipotensione sintomatica si verifica raramente in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. L’ipotensione sintomatica si verifica più frequentemente in pazienti con alterazioni dell’equilibrio idrico che assumono Enalosid® 25, ad esempio a causa di terapia con diuretici, dieta povera di sale, diarrea o vomito. In questi pazienti è necessario determinare periodicamente i livelli degli elettroliti nel siero. Particolare attenzione deve essere prestata al trattamento di pazienti con malattia ischemica cardiaca o patologie cerebrovascolari, poiché un significativo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

È stato osservato ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione arteriosa e insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere disteso supino e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione fisiologica di cloruro di sodio. Un’ipotensione temporanea non costituisce controindicazione all’ulteriore utilizzo del farmaco. Se dopo la normalizzazione del volume circolante si verifica un aumento della pressione arteriosa, la terapia può essere ripresa alle dosi abituali.

Alterazioni della funzionalità renale. Enalosid® 25 non deve essere somministrato a pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ˂80 ml/min ˃30 ml/min) fino a quando il dosaggio dei singoli componenti del farmaco non abbia raggiunto le dosi presenti in questa forma farmaceutica.

Durante la terapia con enalapril in associazione con diuretici, in alcuni pazienti con ipertensione arteriosa e senza segni di malattia renale prima dell’inizio del trattamento, si è osservato un aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue. In tali casi, il trattamento con Enalosid® 25 deve essere interrotto e si deve considerare la possibilità di una stenosi dell’arteria renale.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren, aumenta il rischio di sviluppare ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Per questo motivo, il blocco doppio del sistema RAAS (uso contemporaneo di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren) non è raccomandato (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il blocco doppio è considerato assolutamente necessario, deve essere effettuato sotto supervisione medica con un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dell’equilibrio idroelettrolitico e della pressione arteriosa. Non si devono somministrare contemporaneamente inibitori dell’ACE e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II a pazienti con nefropatia diabetica.

Ipokaliemia. La combinazione di enalapril e diuretico in dosi basse può causare iperkaliemia.

Litio. L’assunzione concomitante di enalapril e litio generalmente non è raccomandata.

Terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista del recettore dell’angiotensina. La combinazione di un inibitore dell’ACE con un antagonista del recettore dell’angiotensina II deve essere limitata a casi specifici e individualmente determinati, con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Enalaprilumalaeato

Stenosi aortica/cardiomiopatia ipertrofica. Gli inibitori dell’ACE (come tutti gli altri vasodilatatori) devono essere utilizzati con cautela in pazienti con ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro. L’uso di inibitori dell’ACE deve essere evitato in caso di shock cardiogenico o di ostruzione emodinamicamente significativa.

Insufficienza renale. Sono stati riportati casi di insufficienza renale associata all’uso di enalapril, osservati principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o con malattia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale. Se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente, l’insufficienza renale associata all’uso di enalapril è generalmente reversibile (vedi «Modalità di somministrazione e dosi»).

Iperensione renovascolare. Nel trattamento con inibitori dell’ACE di pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico, esiste un rischio aumentato di sviluppare ipotensione e alterazioni della funzionalità renale. Le alterazioni della funzionalità renale possono verificarsi anche con lievi variazioni del livello di creatinina nel siero. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato con dosi basse e sotto supervisione medica, aumentando con cautela la dose e monitorando la funzionalità renale.

Pazienti sottoposti a emodialisi. L’uso di enalapril è controindicato nei pazienti che richiedono dialisi per insufficienza renale. Reazioni anafilattoidi sono state osservate in pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alta permeabilità (come AN 69®) e contemporaneamente in trattamento con inibitori dell’ACE. Per questi pazienti è necessario utilizzare membrane dialitiche di altro tipo o farmaci antipertensivi di altre classi.

Trapianto renale. Non vi è esperienza sull’uso del farmaco in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. Pertanto, il trattamento con questo farmaco non è raccomandato per questi pazienti.

Insufficienza epatica. Raramente, l’uso di inibitori dell’ACE è stato associato a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce verso epatite fulminante necrotizzante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro clinico è sconosciuto. Ai pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE che sviluppano ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici deve essere sospeso l’inibitore dell’ACE e deve essere istituito un adeguato monitoraggio medico.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori complicanti, la neutropenia si verifica raramente. L’enalapril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collagene vascolare in trattamento con terapia immunosoppressiva, allopurinolo o procainamide, o in presenza di una combinazione di questi fattori complicanti, specialmente se esiste già un’alterazione della funzionalità renale. In alcuni pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, che in alcuni casi non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti a cui viene prescritto enalapril, si raccomanda un monitoraggio periodico del numero di leucociti e i pazienti devono essere informati di riferire qualsiasi segno di infezione.

Potassio nel siero. Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. L’effetto è generalmente lieve nei pazienti con normale funzionalità renale. I fattori che contribuiscono allo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito, età >70 anni, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, nonché l’uso di altri farmaci associati ad aumento dei livelli di potassio nel siero (ad esempio eparina, trimetoprim o cotrimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, specialmente antagonisti dell’aldosterone o ARA). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, e sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con alterazioni della funzionalità renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi e persino letali.

Se la prescrizione concomitante di Enalosid® 25 e degli agenti sopra indicati è considerata necessaria, questi devono essere utilizzati con cautela e con un frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Ipopoglicemia. Ai pazienti con diabete mellito che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina e iniziano un trattamento con un inibitore dell’ACE, si raccomanda un rigoroso controllo della glicemia, specialmente durante il primo mese di terapia combinata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipersensibilità/edema angioneurotico. Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, inclusi enalaprilumalaeato, sono stati descritti casi isolati di edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. In tali casi, il trattamento con il farmaco deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituito un rigoroso monitoraggio clinico. Anche nei casi in cui si osserva solo un edema della lingua senza distress respiratorio, è necessario un monitoraggio prolungato poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi fatali di edema angioneurotico associato a edema della laringe o della lingua. Nei pazienti con edema della lingua, della glottide o della laringe, può verificarsi un’ostruzione delle vie aeree, specialmente in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulle vie aeree.

Nei casi in cui l’edema si localizza nella zona della lingua, della glottide o della laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, deve essere immediatamente somministrata sottocute una soluzione di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e devono essere intraprese altre misure terapeutiche appropriate.

I pazienti che in precedenza hanno avuto edema angioneurotico non correlato all’assunzione di inibitori dell’ACE possono essere più suscettibili allo sviluppo di edema angioneurotico durante la terapia con inibitori dell’ACE.

Nei soggetti di razza nera che assumono inibitori dell’ACE si verifica più frequentemente edema angioneurotico rispetto ai pazienti di razza caucasica. Tuttavia, in generale si ritiene che nei soggetti di razza nera il rischio di sviluppare edema angioneurotico sia aumentato.

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare edema angioneurotico. Il trattamento con sacubitril/valsartan può essere iniziato solo 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril può essere iniziato solo 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptin può aumentare il rischio di sviluppare edema angioneurotico (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario prescrivere con cautela racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin a pazienti già in trattamento con un inibitore dell’ACE. Prima di iniziare il trattamento, ai pazienti che assumono Enalosid® 25 deve essere effettuata una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione con veleno di imenotteri.

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, si sono verificate gravi reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione dell’inibitore dell’ACE prima dell’inizio della desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l’afèresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). In pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante l’afèresi delle LDL con destrano solfato, si sono verificate raramente reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’uso dell’inibitore dell’ACE prima di ogni sessione di afèresi.

Tosse. Sono stati osservati casi di tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. La tosse è generalmente non produttiva e persistente e cessa dopo l’interruzione del farmaco. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nel diagnosi differenziale della tosse.

Chirurgia/anestesia. Durante interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con agenti che causano ipotensione, l’enalaprato inibisce la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione spiegabile con questo meccanismo, essa può essere corretta aumentando il volume di liquidi.

Gravidanza

Non si deve iniziare l’assunzione di inibitori dell’ACE durante la gravidanza. Se la prosecuzione della terapia con inibitori dell’ACE non è considerata essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza approvato durante la gravidanza. Se viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Differenze etniche. Come con altri inibitori dell’ACE, l’enalapril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Ciò potrebbe essere spiegato da un’incidenza più elevata di un sistema renina a bassa attività nei pazienti di razza nera con ipertensione.

Idroclorotiazide

Alterazioni della funzionalità renale. I tiazidici possono risultare insufficientemente efficaci come diuretici nel trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità renale, nonché quando il clearance della creatinina è ≤30 ml/min (cioè in caso di insufficienza renale moderata o grave).

Alterazioni della funzionalità epatica. I tiazidici devono essere utilizzati con cautela in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poiché anche lievi alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico possono portare a coma epatico.

Effetti metabolici ed endocrini. La terapia con tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione delle dosi dei farmaci antidiabetici, inclusa l’insulina.

L’aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi può essere associato alla terapia con diuretici tiazidici, tuttavia con l’uso di basse dosi di idroclorotiazide (12,5 mg) è stato riportato un effetto minimo o assente.

I tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento periodico del calcio nel siero.

Un’ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo occulto. L’uso di tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare test sulla funzionalità delle paratiroidi.

La terapia con diuretici tiazidici può causare iperuricemia e/o peggioramento della gotta in alcuni pazienti. Tuttavia, l’enalapril può aumentare l’escrezione urinaria di acido urico e quindi attenuare l’effetto iperuricemizzante dell’idroclorotiazide.

Nei pazienti in terapia diuretica, i livelli di elettroliti nel siero devono essere misurati regolarmente a intervalli appropriati.

I tiazidici (inclusa l’idroclorotiazide) possono causare squilibrio idrico ed elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). Segni pericolosi di squilibrio idroelettrolitico includono xerostomia, sete, debolezza, sonnolenza, letargia, facile affaticabilità, dolore muscolare o crampi, debolezza muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito).

Sebbene l’ipokaliemia possa verificarsi durante il trattamento con diuretici tiazidici, la terapia combinata con enalapril può ridurre l’ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia può aumentare nei pazienti con cirrosi epatica, con diuresi elevata, con insufficiente assunzione orale di elettroliti e nei pazienti che ricevono contemporaneamente terapia con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH).

In condizioni calde, nei pazienti predisposti all’edema, può verificarsi iponatriemia. La carenza di cloruro è generalmente moderata e non richiede trattamento.

I tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia.

Ipersensibilità

Durante l’assunzione di tiazidici, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità in pazienti con o senza anamnesi di asma allergica o bronchiale. Sono stati riportati casi di esacerbazione o riattivazione del lupus eritematoso sistemico.

Avvertenze particolari riguardo ai componenti inattivi del farmaco. Questo farmaco non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp-lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

I farmaci contenenti sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che determina effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e si verificano generalmente entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento.

Un glaucoma ad angolo chiuso acuto non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell’interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso acuto possono includere allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Tossicità respiratoria acuta

Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dopo l’assunzione di idroclorotiazide. All’inizio della malattia, i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento delle condizioni polmonari e ipotensione. In caso di sospetto ARDS, l’uso di idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento appropriato. L’idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l’assunzione di idroclorotiazide.

Carcinoma non melanoma della pelle

Secondo due studi epidemiologici inclusi nel Registro Nazionale Danese del Cancro, è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare CNP (BCC) e (SCC) associato all’esposizione a dosi cumulative elevate di idroclorotiazide. L’effetto fotosensibilizzante dell’idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale dello sviluppo di CNP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di sviluppare CNP. Devono essere incoraggiati a esaminare regolarmente la pelle per nuove lesioni e a riferire immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Devono essere raccomandate misure preventive, come limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti, e l’uso di adeguate protezioni, per minimizzare il rischio di cancro della pelle. Le lesioni sospette devono essere immediatamente esaminate, inclusi esami istologici mediante biopsia. Inoltre, si deve rivalutare l’opportunità dell’uso di idroclorotiazide nei pazienti che hanno precedentemente avuto CNP (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Enalosid® 25 non deve essere utilizzato durante la gravidanza o da donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l’uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Allattamento.

L’enalapril e i diuretici tiazidici passano nel latte materno. L’uso del farmaco Enalosid® 25 durante l’allattamento non è raccomandato.

Capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari.

Alcuni degli effetti indesiderati indicati nella sezione «Effetti indesiderati» possono influire sulla capacità di guidare veicoli a motore e/o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

In caso di ipertensione arteriosa.

Dose iniziale del medicinale: 1 compressa una volta al giorno. Se non si ottiene l'effetto desiderato, la dose giornaliera deve essere aumentata a 2 compresse una volta al giorno. Dose massima: 2 compresse al giorno.

In caso di insufficienza renale.

Nei pazienti con compromissione della funzione renale, insufficienza renale moderata o grave (con clearance della creatinina pari a 30 ml/min o inferiore), i tiazidici possono risultare insufficientemente efficaci.

Se il livello di creatinina è compreso tra >30 e <80 ml/min, Enalosid® 25 deve essere utilizzato solo dopo aver precedentemente determinato la dose di ciascun componente.

La dose iniziale raccomandata di maleato di enalapril, quando somministrato singolarmente, in caso di lieve compromissione della funzione renale è compresa tra 5 e 10 mg.

Trattamento precedente con diuretici.

Se il paziente sta già assumendo diuretici, si raccomanda di interrompere il trattamento o ridurre la dose del diuretico almeno 2-3 giorni prima dell'inizio della terapia con Enalosid® 25, al fine di evitare un brusco abbassamento della pressione arteriosa. Può insorgere ipotensione arteriosa sintomatica all'inizio della terapia con Enalosid® 25, soprattutto nei pazienti in cui la terapia precedente con diuretici ha causato uno squilibrio idroelettrolitico.

Pediatria.

Sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Trattamento – sintomatico e di supporto. L'assunzione del medicinale deve essere interrotta e il paziente deve essere accuratamente monitorato.

In caso di sovradosaggio accidentale, se il medicinale è stato assunto recentemente, è necessario: lavare lo stomaco, indurre il vomito, assumere carbone attivo e lassativi salini, nonché correggere lo squilibrio idroelettrolitico e l'ipotensione arteriosa mediante misure generalmente accettate.

Maleato di enalapril. I segni di sovradosaggio da enalapril includono marcata ipotensione arteriosa, che inizia circa 6 ore dopo l'assunzione del medicinale e si accompagna all'inibizione del sistema renina-angiotensina e stato di stordimento.

I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell'ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia e tosse.

Sono stati registrati livelli plasmatici di enalaprilato superiori rispettivamente a 100 e 200 volte i livelli massimi dopo l'assunzione di 300 mg e 440 mg di maleato di enalapril.

Per il trattamento del sovradosaggio si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina con le gambe sollevate. Se necessario, si può considerare l'infusione di angiotensina II e/o la somministrazione endovenosa di catecolammine. Se il medicinale è stato assunto recentemente, si devono adottare misure volte all'eliminazione del maleato di enalapril dall'organismo (induzione del vomito, lavaggio gastrico, uso di assorbenti e solfato di sodio). L'enalapril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. In caso di bradicardia resistente al trattamento, è indicato l'uso di un pacemaker cardiaco. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali fondamentali, i livelli ematici degli elettroliti e della creatinina.

Idroclorotiazide. La sintomatologia più frequentemente osservata è dovuta alla perdita di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e alla disidratazione causata da un'eccessiva diuresi.

Nel caso di assunzione concomitante di digitale, l'ipokaliemia può aggravare l'insorgenza di aritmie.

Effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni: sialoadenite.

Patologie del sistema emolinfopoietico: riduzione dei livelli di emoglobina ed ematocrito, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, pancitopenia, agranulocitosi, anemia (inclusa anemia aplastica ed emolitica), linfoadenopatia, soppressione della funzionalità del midollo osseo, malattie autoimmuni.

Reazioni del sistema immunitario: reazioni anafilattiche.

Patologie del sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipokaliemia, gotta, squilibrio idroelettrolitico (inclusa iponatriemia), aumento dei livelli ematici di colesterolo e trigliceridi, ipoglicemia, iperuricemia, ipomagnesemia, iperglicemia, ipercalcemia.

Patologie del sistema nervoso/disturbi psichici: cefalea, depressione, sincope, alterazione del gusto, insonnia, nervosismo, irrequietezza, sonnolenza, parestesie, vertigini, confusione mentale, sogni anomali, disturbi del sonno, paresi (conseguente all'ipokaliemia), riduzione della libido.

Patologie dell'occhio: perdita dell'acuità visiva, perdita transitoria dell'acuità visiva, xantopsia, effusione coroideale (frequenza sconosciuta).

Patologie dell'orecchio e del labirinto: acufene.

Patologie cardiache e vascolari: vertigini, ipotensione, ipotensione ortostatica, tachicardia, palpitazioni, aritmia, angina pectoris, sindrome di Raynaud, vampate di calore, infarto del miocardio/ictus (possibilmente dovuti a ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio).

Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino: dolore alla gola e raucedine, rinite, rinorrea, tosse, dispnea, infiltrati polmonari, alveolite allergica/pneumonia eosinofila, broncospasmo, asma, distress respiratorio (inclusi pneumonite ed edema polmonare), sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Patologie gastrointestinali: anoressia, secchezza delle fauci, stomatite/ulcere aftose, glossite, nausea, vomito, pancreatite, diarrea, dispepsia, dolore addominale, meteorismo, stitichezza, angioedema intestinale, ileo, irritazione gastrica, ulcere peptiche.

Patologie epatobiliari: insufficienza epatica, necrosi epatica (potenzialmente fatale), epatite (epatocellulare o colestatica), ittero, colecistite (in particolare in pazienti con calcolosi biliare preesistente).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee (esantema), ipersensibilità, angioedema, compreso angioedema del volto, arti, labbra, lingua, laringe e/o faringe, porpora, sudorazione, prurito, alopecia, orticaria, fotosensibilità, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, lupus eritematoso cutaneo, eritrodermia, bolle, necrolisi epidermica tossica, dermatite esfoliativa. Sono stati riportati casi di un complesso sintomatologico che può includere alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite e artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari (ANA), aumento della VES, eosinofilia, leucocitosi. Possono manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilità o altre reazioni dermatologiche.

Tumori benigni, maligni ed indefiniti (inclusi cisti e polipi)¹: cancro non melanoma della pelle (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)¹.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari, spasmi muscolari, artralgia.

Patologie renali e urinarie: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria, oliguria, nefrite interstiziale, glucosuria.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: ginecomastia, impotenza.

Esami di laboratorio: iperkaliemia, iponatriemia, aumento dell'azotemia, aumento della creatinina sierica, aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina sierica.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: astenia, dolore toracico, febbre, affaticamento aumentato, sensazione di malessere.

¹ Cancro non melanoma della pelle: in base ai dati disponibili da studi epidemiologici, è stata descritta una correlazione tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e il cancro non melanoma della pelle (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Proprietà farmacologiche»).

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di effetti indesiderati e mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Data di scadenza. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister. 2 o 3 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. AТ «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.