Эналозид® 25

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭНАЛОЗИД® 25 (ЕNALOZID 25)

Состав:

действующие вещества: эналаприла малеат, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит в пересчете на 100 % вещество: эналаприла малеата 10 мг, гидрохлоротиазида 25 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, повидон, кальция стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки от белого до желтовато-белого цвета с плоской поверхностью, фаской и риской.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ и диуретики.

Код АТХ C09B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эналозид® 25 — это комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл малеат) и диуретика (гидрохлоротиазид).

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) — это пептидилдипептидаза, катализирующая превращение ангиотензина I в прессорное вещество ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови, что вызывает увеличение активности ренина плазмы (вследствие подавления отрицательной обратной связи при высвобождении ренина) и уменьшение секреции альдостерона.

АПФ идентичен кининазе II. Эналаприл может также блокировать распад брадикинина — мощного вазодепрессорного пептида. Однако роль этого механизма в терапевтических эффектах эналаприла остаётся неизвестной. Хотя механизм снижения артериального давления эналаприлом в первую очередь связывают с ингибированием активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющей ключевую роль в регуляции артериального давления, эналаприл может проявлять антигипертензивное действие даже у пациентов с гипертензией низкоренинового типа.

Гидрохлоротиазид — это диуретическое и антигипертензивное средство, которое повышает активность ренина плазмы. Антигипертензивные эффекты двух компонентов являются аддитивными и, как правило, сохраняются в течение 24 часов. Хотя один эналаприл оказывает гипотензивное действие даже у пациентов с низкорениновой гипертензией, одновременное применение с гидрохлоротиазидом у таких пациентов приводит к более выраженному снижению артериального давления. Компонент эналаприла в препарате, как правило, ослабляет снижение уровня калия, вызванное приёмом гидрохлоротиазида.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

Согласно данным эпидемиологических исследований, наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между применением гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало группу из 71533 пациентов с базальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которых сравнивали с 1430833 и 172426 лицами контрольной группы соответственно. Высокие дозы гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг, кумулятивная доза) ассоциировались со скорректированным ОР 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) по отношению к БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) — по отношению к ПКК. Наблюдалась чёткая связь между кумулятивной дозой и ответом по БКК и ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и воздействием гидрохлоротиазида: пациентов с 633 случаями рака губы сравнивали с 63067 лицами контрольной популяции, используя стратегию случайной выборки. Было продемонстрировано соотношение «кумулятивная доза — ответ» со скорректированным ОР 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), которое увеличивалось до ОР 3,9 (3,0–4,9) при применении высоких доз (~ 25000 мг) и до ОР 7,7 (5,7–10,5) при применении максимальной кумулятивной дозы (~ 100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Эналаприл малеат. После перорального применения эналаприл быстро абсорбируется, достигая максимальных концентраций в сыворотке крови в течение 1 часа. На основании показателя выведения с мочой объём абсорбции эналаприла при пероральном применении составляет приблизительно 60 %.

После абсорбции эналаприл быстро и широко гидролизуется до эналаприлата — мощного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Максимальные концентрации эналаприлата в сыворотке крови достигаются через 3–4 часа после перорального приёма эналаприл малеата. Эналаприл выводится преимущественно почками. Основными компонентами в моче являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40 % от дозы, и неизменённый эналаприл. За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма эналаприла не выявлено. Профиль концентрации эналаприлата в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, что, вероятно, связано со связыванием с АПФ. У лиц с нормальной функцией почек равновесное состояние концентраций эналаприлата в сыворотке крови достигается к 4-му дню перорального приёма эналаприла. Эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного перорального приёма эналаприла составляет 11 часов. Приём пищи не влияет на абсорбцию эналаприла в желудочно-кишечном тракте. Объём абсорбции и гидролиз эналаприла схожи при приёме различных доз в пределах рекомендованного терапевтического диапазона.

Гидрохлоротиазид. При мониторинге уровней в плазме крови в течение как минимум 24 часов период полувыведения из плазмы составлял 5,6–14,8 часа. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. При пероральном приёме как минимум 61 % дозы выводится в неизменённом виде в течение 24 часов. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Эналаприл/гидрохлоротиазид. Одновременное многократное применение эналаприла и гидрохлоротиазида незначительно или вообще не влияет на биодоступность этих препаратов. Комбинированная таблетка является биоэквивалентной по сравнению с отдельными компонентами, применяемыми одновременно.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью увеличивается экспозиция эналаприла и эналаприлата. У пациентов с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) AUC эналаприлата в равновесном состоянии была приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, после введения 5 мг 1 раз в сутки. При тяжёлой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) AUC увеличилась приблизительно в 8 раз. При этом уровне почечной недостаточности эффективный период полувыведения эналаприлата удлиняется, а достижение равновесного состояния замедляется.

Эналаприлат может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа. Клиренс эналаприлата при диализе составляет 62 мл/мин.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение артериальной гипертензии у пациентов, которым показана комбинированная терапия.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин).
• Устойчивая к лечению гипокалиемия.
• Симптоматическая гиперурикемия (подагра).
• Анурия.
• Ангионевротический отек, связанный с применением ранее ингибиторов АПФ, в анамнезе.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• Повышенная чувствительность к препаратам, являющимся производными сульфаниламидов.
• Беременность или женщины, планирующие беременность (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Одновременное применение Эналозида® 25 с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение с терапией сакубитрилом/валсартаном. Начинать прием препарата нельзя ранее чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенным риском побочных явлений (гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного препарата РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Другие антигипертензивные средства. Одновременное применение этих препаратов может усиливать гипотензивный эффект эналаприла и гидрохлоротиазида. Одновременное применение с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может дополнительно снижать артериальное давление.

Литий. Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ. Одновременное применение тиазидных диуретиков может дополнительно повышать уровень лития и увеличивать риск токсического действия лития при применении ингибитора АПФ. Совместное применение препарата Эналозид® 25 с препаратами лития не рекомендуется, однако если такая комбинация необходима, следует тщательно контролировать уровни лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) могут ослаблять антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ, эффекты диуретиков и/или других антигипертензивных препаратов. По этой причине антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или диуретиков может быть ослаблен при применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Одновременное применение НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ демонстрирует дополнительный эффект в отношении повышения уровня калия в сыворотке крови и может привести к нарушению функции почек. Эти эффекты, как правило, обратимы. Редко может развиться почечная недостаточность, особенно у пациентов со сниженной функцией почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с дегидратацией, включая пациентов, получающих лечение диуретиками). Поэтому такую комбинацию препаратов следует с осторожностью применять пациентам со сниженной функцией почек.

Эналаприла малеат

Несмотря на то, что уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих терапию эналаприлом, может развиться гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или солевые заменители, содержащие калий, могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Также следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственного средства Эналозид® 25 с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Поэтому комбинация эналаприла с вышеуказанными лекарственными средствами не рекомендуется. Если показано одновременное применение таких препаратов из-за гипокалиемии, лечение необходимо проводить с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиrolimus, эверолимус, темсиролимус) или вилдаглиптином может повышать риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

У пациентов, одновременно принимающих ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), повышается риск развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин. При одновременном применении ингибиторов АПФ и циклоспорина может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Гепарин

Гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики). Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может привести к дегидратации и риску развития гипотензии при начале лечения эналаприлом. Гипотензивный эффект можно ослабить путем отмены диуретика, увеличения объема жидкости в организме или увеличения потребления соли.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики. Совместный прием некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметики. Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Антидиабетические препараты. Результаты эпидемиологических исследований указывают на то, что совместное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может привести к снижению уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Такой эффект, вероятно, будет наблюдаться в течение первых недель совместного лечения и у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Алкоголь. Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитические препараты и β-блокаторы. Эналаприл можно с осторожностью применять вместе с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитическими средствами и β-адреноблокаторами.

Препараты золота. Сообщалось о возникновении нитроидных реакций (покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия) у пациентов, получавших лечение инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалат) одновременно с ингибитором АПФ, включая эналаприл.

Сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина. У пациентов с подтвержденной атеросклеротической болезнью, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина ассоциируется с более высокой частотой возникновения артериальной гипотензии, синкопе, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Двойная блокада (например, комбинирование ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II) должна ограничиваться индивидуально определенными случаями и сопровождаться тщательным мониторингом функции почек, уровней калия и артериального давления.

Гидрохлоротиазид

Недеполяризующие миорелаксанты. Тиазиды могут усиливать чувствительность к тубокурарину.

Алкоголь, барбитураты или наркотические анальгетики. Могут усиливать развитие ортостатической гипотензии.

Антидиабетические препараты (пероральные средства и инсулин). Может потребоваться коррекция дозы антидиабетического препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Смолы колестирамина и колестипола. Абсорбция гидрохлоротиазида снижается в присутствии анионно-обменных смол. Разовая доза препарата смолы колестирамина или колестипола связывает гидрохлоротиазид и снижает его абсорбцию из желудочно-кишечного тракта на 85 % и 43 % соответственно.

Удлинение интервала QT (хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол). Повышенный риск возникновения желудочковой фибрилляции.

Гликозиды наперстянки. Гипокалиемия может активировать или усиливать реакцию сердца на токсические эффекты наперстянки (например, повышение вентрикулярной возбудимости).

Кортикостероиды, АКТГ. Усиливается электролитный дисбаланс, в частности, гипокалиемия.

Калийуретические диуретики (например, фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами. Гидрохлоротиазид может увеличивать потери калия и/или магния.

Прессорные амины (например, адреналин). Эффект прессорных аминов может быть снижен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды могут уменьшить выведение цитотоксических лекарственных средств через почки и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Особенности применения.

Эналаприлумалеат и гидрохлоротиазид

Гипотензия и электролитный/водный дисбаланс. Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. Симптоматическая гипотензия чаще возникает у пациентов с нарушениями водного баланса, получающих Эналозид® 25, например, вследствие терапии диуретиками, диеты с ограниченным потреблением соли, диареи или рвоты. У таких пациентов необходимо регулярно, через определённые интервалы времени, определять уровни электролитов в сыворотке крови. Особое внимание следует уделить лечению пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку значительное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Симптоматическая гипотензия наблюдалась у пациентов с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью, сопровождавшейся или не сопровождавшейся почечной недостаточностью.

При развитии артериальной гипотензии необходимо уложить пациента на спину и, при необходимости, внутривенно ввести инфузионно физиологический раствор натрия хлорида. Временная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего применения препарата. Если после нормализации объёма циркулирующей крови наблюдается повышение артериального давления, терапию можно возобновить в обычных дозах.

Нарушения функции почек. Эналозид® 25 не следует назначать пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ˂80 мл/мин ˃30 мл/мин), пока титрование отдельных компонентов препарата не достигнет дозы препарата в данной лекарственной форме.

При терапии эналаприлом в сочетании с диуретиком у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без признаков заболеваний почек до начала лечения возникало повышение содержания мочевины и креатинина в крови. В таких случаях лечение Эналозидом® 25 необходимо прекратить, а также рассмотреть вопрос о возможном стенозе почечной артерии.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). У пациентов при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность). В связи с этим двойная блокада РААС (одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену) не рекомендуется (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, её следует проводить под наблюдением врача с тщательным регулярным мониторингом функции почек, водно-электролитного баланса, артериального давления. Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Гиперкалиемия. Комбинация эналаприла и диуретика в низких дозах может вызвать развитие гиперкалиемии.

Литий. Совместный приём эналаприла и лития, как правило, не рекомендуется.

Сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина. Комбинирование ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II следует ограничить индивидуально определёнными случаями, сопровождающимися тщательным мониторингом функции почек, уровней калия и артериального давления (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Эналаприлумалеат

Аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия. Ингибиторы АПФ (как и все другие вазодилататоры) следует применять с осторожностью пациентам с обструкцией путей оттока из левого желудочка. Применение ингибиторов АПФ необходимо избегать при кардиогенном шоке и при гемодинамически значимой обструкции.

Почечная недостаточность. Сообщалось о развитии почечной недостаточности, связанной с применением эналаприла, которая наблюдалась преимущественно у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии. При своевременной диагностике и соответствующем лечении почечная недостаточность, связанная с применением эналаприла, как правило, обратима (см. «Способ применения и дозы»).

Реноваскулярная гипертензия. При лечении ингибиторами АПФ пациентов с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки существует повышенный риск развития гипотензии и нарушения функции почек. Нарушение функции почек может возникать даже при незначительных изменениях уровня креатинина в сыворотке крови. У таких пациентов лечение следует начинать с низких доз и под наблюдением врача, постепенно увеличивать дозу и контролировать функцию почек.

Пациенты, которым проводят гемодиализ. Применение эналаприла противопоказано пациентам, которым необходимо проведение диализа при почечной недостаточности. Анафилактоидные реакции наблюдались у пациентов, находившихся на диализе с использованием мембран с высокой проницаемостью (например, AN 69®) и одновременно получавших лечение ингибиторами АПФ. Для этих пациентов необходимо использовать диализные мембраны другого типа или гипотензивные препараты других классов.

Трансплантация почки. Нет опыта применения препарата пациентам, недавно перенесшим операцию по трансплантации почки. Поэтому этим пациентам не рекомендовано лечение препаратом.

Печеночная недостаточность. Редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирует до фульминантного некротического гепатита, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ, у которых развилась желтуха или значительное повышение уровней ферментов печени, следует отменить ингибитор АПФ и установить соответствующий медицинский контроль.

Нейтропения/агранулоцитоз. Среди пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, сообщалось о появлении нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложняющих факторов нейтропения возникала редко. Эналаприл следует назначать с большой осторожностью пациентам с коллагенозом сосудов, получающим иммуносупрессантную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, или при комбинации этих осложняющих факторов, особенно если уже существует нарушение функции почек. У некоторых пациентов развивались серьёзные инфекции, которые в некоторых случаях не поддавались интенсивной терапии антибиотиками. При назначении эналаприла таким пациентам рекомендуется периодический мониторинг количества лейкоцитов, и пациенты должны сообщать о любом проявлении инфекции.

Калий сыворотки крови. Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Эффект, как правило, незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. К факторам развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет, пациенты в возрасте >70 лет, интеркуррентные состояния, включая обезвоживание, острую сердечную декомпенсацию, метаболический ацидоз и сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок или солезаменителей, содержащих калий, а также применение других препаратов, ассоциированных с повышением уровня калия в сыворотке крови (например, гепарина, триметоприма или ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол, особенно антагонистов альдостерона или АРА). Применение добавок калия, калийсберегающих диуретиков, триметоприма или ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол, и солезаменителей, содержащих калий, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может стать причиной серьёзной и даже летальной аритмии.

Если одновременное назначение препарата Эналозид® 25 и указанных выше средств считается необходимым, их следует применять с осторожностью и под частым контролем уровня калия в сыворотке крови.

Гипогликемия. Пациентам с сахарным диабетом, принимающим пероральные антидиабетические препараты или инсулин и начинающим принимать ингибитор АПФ, следует рекомендовать тщательно контролировать уровень сахара в крови, особенно в течение первого месяца комбинированной терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гиперчувствительность/ангионевротический отёк. При лечении ингибиторами АПФ, включая эналаприлумалеат, описаны отдельные случаи ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. В таких случаях необходимо немедленно прекратить лечение препаратом и установить тщательный контроль за состоянием пациента с целью контроля клинических симптомов. Даже в случаях, когда наблюдается только отёк языка без респираторного дистресса, необходим длительный контроль за состоянием пациента, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальных случаях вследствие ангионевротического отёка, сопровождавшегося отёком гортани или языка. У пациентов с отёком языка, голосовой щели или гортани возможно возникновение обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов с хирургическим лечением дыхательных путей в анамнезе.

В случаях, когда отёк локализуется в области языка, голосовой щели или гортани, что может привести к обструкции дыхательных путей, следует немедленно подкожно ввести раствор адреналина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и провести другие соответствующие лечебные мероприятия.

Пациенты, у которых ранее возникал ангионевротический отёк, не связанный с приёмом ингибиторов АПФ, могут быть более склонны к развитию ангионевротического отёка на фоне терапии ингибиторами АПФ.

У представителей негроидной расы, принимавших ингибиторы АПФ, чаще возникал ангионевротический отёк по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако в целом считается, что у представителей негроидной расы повышен риск развития ангионевротического отёка.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отёка. Лечение сакубитрилом/валсартаном можно начинать только через 36 часов после приёма последней дозы эналаприла. Лечение эналаприлом можно начинать только через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) или вилдаглиптином может повышать риск развития ангионевротического отёка (например, отёк дыхательных путей или языка, с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо с осторожностью назначать ракекадотрил, ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптин пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ. Перед началом лечения пациентам, принимающим лекарственное средство Эналозид® 25, необходимо провести тщательную оценку соотношения польза/риск.

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых.

Редко у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, развивались тяжёлые анафилактоидные реакции во время проведения гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых. Подобных реакций можно избежать, временно прекратив приём ингибитора АПФ до начала проведения гипосенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время проведения афереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения афереза ЛПНП с декстраном сульфатом, редко возникали угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Подобных реакций можно избежать, временно прекратив применение ингибитора АПФ перед каждым сеансом афереза.

Кашель. Наблюдались случаи кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, постоянный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель, возникающий в результате применения ингибиторов АПФ, следует учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургия/анестезия. Во время крупных хирургических вмешательств или во время анестезии с применением средств, вызывающих гипотензию, эналаприлат блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом развивается гипотензия, объясняемая подобным механизмом, её можно скорректировать увеличением объёма жидкости.

Беременность

Не следует начинать приём ингибиторов АПФ в период беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается важным, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее подтверждённый профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если возможно, начать альтернативную терапию.

Этнические различия. Как и при применении других ингибиторов АПФ, эналаприл менее эффективен в снижении артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Возможно, это объясняется более высоким показателем превалентности низкоактивной рениновой системы у пациентов негроидной расы, страдающих гипертонией.

Гидрохлоротиазид

Нарушения функции почек. Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для лечения пациентов с нарушением функции почек, а также при уровне клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже (то есть при умеренной или выраженной почечной недостаточности).

Нарушения функции печени. Тиазиды следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже при незначительных отклонениях жидкостного и электролитного баланса может возникнуть печеночная кома.

Метаболические и эндокринные эффекты. Терапия тиазидами может изменять толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция доз антидиабетических препаратов, включая инсулин.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов может ассоциироваться с терапией тиазидными диуретиками, однако при применении низких доз гидрохлоротиазида (12,5 мг) сообщалось о минимальном эффекте или его отсутствии.

Тиазиды могут уменьшить выделение кальция с мочой и вызвать периодическое незначительное повышение кальция в сыворотке крови.

Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоидизма. Применение тиазидов следует прекратить перед проведением тестов на функцию паращитовидных желёз.

Терапия тиазидными диуретиками может вызывать гиперурикемию и/или обострение подагры у некоторых пациентов. Однако эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в моче и таким образом может ослабить гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.

Для пациентов, получающих диуретическую терапию, следует регулярно измерять уровни электролитов в сыворотке крови через соответствующие интервалы времени.

Тиазиды (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать дисбаланс жидкости и электролитов (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса являются ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, повышенная утомляемость, боли в мышцах или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота).

Хотя при применении тиазидных диуретиков может возникнуть гипокалиемия, комбинированная терапия с эналаприлом может уменьшить гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Риск гипокалиемии может повышаться у пациентов с циррозом печени, у пациентов с повышенным диурезом, с недостаточным пероральным потреблением электролитов и у пациентов, одновременно получающих терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (АКТГ).

В жаркую погоду у пациентов, склонных к отёкам, может возникнуть гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно умеренный и не требует лечения.

Тиазиды повышают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Повышенная чувствительность

При приёме тиазидов реакции повышенной чувствительности могут возникать у пациентов с аллергической или бронхиальной астмой в анамнезе или без таковых. Сообщалось о случаях обострения или реактивации системной красной волчанки.

Особые предостережения относительно неактивных компонентов препарата. Пациентам с редкими наследственными нарушениями галактозной недостаточности, лактазной недостаточности Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель после начала применения препарата.

Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение — это как можно скорейшее прекращение применения лекарственных средств. Если внутриглазное давление остаётся неконтролируемым, возможно, необходимо применение медикаментозных или хирургических методов лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Острая респираторная токсичность

После приёма гидрохлоротиазида сообщалось об очень редких тяжёлых случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отёк лёгких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приёма гидрохлоротиазида. На начальной стадии заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния лёгких и гипотензию. При подозрении на ОРДС применение гидрохлоротиазида следует прекратить и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приёма гидрохлоротиазида.

Немеланомный рак кожи

По данным двух эпидемиологических исследований, включённых в Датский национальный регистр рака, наблюдался повышенный риск развития НМРК (БКК) и (ПКК), связанный с воздействием повышенных кумулятивных доз гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРК.

Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, необходимо проинформировать о риске развития НМРК. Следует рекомендовать им регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Рекомендованы профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетовых лучей, использование соответствующих средств защиты, чтобы минимизировать риск развития рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует немедленно исследовать, включая гистологические исследования методом биопсии. Также следует повторно оценить целесообразность применения гидрохлоротиазида пациентам, ранее перенёсшим НМРК (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат Эналозид® 25 не следует применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешённым для применения беременным.

Кормление грудью.

Эналаприл и тиазидные диуретики проникают в грудное молоко. Применение препарата Эналозид® 25 в период кормления грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые из нежелательных эффектов, указанных в разделе «Побочные реакции», могут влиять на способность управлять автотранспортом и/или механизмами.

Способ применения и дозы.

При артериальной гипертензии.

Начальная доза препарата – 1 таблетка 1 раз в сутки. Если желаемый эффект не достигается, суточную дозу следует увеличить до 2 таблеток 1 раз в сутки. Максимальная доза – 2 таблетки в сутки.

При почечной недостаточности.

У пациентов с нарушением функции почек, умеренной или выраженной почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина 30 мл/мин и ниже) тиазидные диуретики могут оказаться недостаточно эффективными.

Если уровень креатинина находится в диапазоне от >30 до <80 мл/мин, Эналозид® 25 следует применять только после предварительного определения дозы каждого из компонентов.

Рекомендуемая начальная доза эналаприла малеата, применяемого отдельно, при легком нарушении функции почек составляет от 5 до 10 мг.

Предшествующая терапия диуретиками.

Если пациент уже получает диуретики, рекомендуется отменить лечение или уменьшить дозу диуретика по крайней мере за 2–3 дня до начала терапии Эналозидом® 25, чтобы избежать резкого снижения артериального давления. Симптоматическая артериальная гипотензия может возникнуть в начале терапии Эналозидом® 25; она чаще наблюдается у пациентов, у которых предшествующая терапия диуретиками привела к нарушению водно-электролитного баланса.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Передозировка.

Лечение – симптоматическое и поддерживающее. Применение препарата следует прекратить и тщательно обследовать пациента.

В случае случайной передозировки, если препарат был принят недавно, необходимо: промыть желудок, вызвать рвоту, принять активированный уголь, а также использовать слабительные средства, а также провести коррекцию водного и электролитного дисбаланса и артериальной гипотензии с помощью общепринятых мер.

Эналаприла малеат. Признаками передозировки эналаприла являются выраженная артериальная гипотензия, которая начинается примерно через 6 часов после приема препарата и сопровождается блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором.

Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, пальпитации, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель.

Уровни эналаприлата в плазме крови, превышающие максимальные в 100 и 200 раз, регистрировались после приема 300 мг и 440 мг эналаприла малеата соответственно.

Для лечения передозировки рекомендуется внутривенное введение физиологического раствора.

Если развивается артериальная гипотензия, пациента следует уложить горизонтально с приподнятыми ногами. При необходимости можно рассмотреть вопрос о внутривенной инфузии ангиотензина II и/или катехоламинов. Если препарат был принят недавно, следует проводить мероприятия, направленные на выведение эналаприла малеата из организма (вызов рвоты, промывание желудка, применение адсорбентов и сульфата натрия). Эналаприл может быть удален из системного кровотока с помощью гемодиализа. При брадикардии, резистентной к проводимой терапии, показано применение кардиостимулятора. Необходимо постоянно контролировать основные показатели жизнедеятельности, уровни электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид. Наиболее часто наблюдаемая симптоматика обусловлена потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией вследствие чрезмерного диуреза.

При одновременном приеме препаратов дигиталиса гипокалиемия может усиливать течение аритмий.

Побочные реакции.

Инфекции и инвазии: сиалоаденит.

Со стороны крови и лимфатической системы: снижение уровня гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, панцитопения, агранулоцитоз, анемия (включая апластическую и гемолитическую анемию), лимфаденопатия, подавление функции костного мозга, аутоиммунные заболевания.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Метаболические нарушения: гипокалиемия, подагра, нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию), повышение уровня холестерина и триглицеридов в крови, гипогликемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипергликемия, гиперкальциемия.

Со стороны нервной системы/психические нарушения: головная боль, депрессия, синкопе, изменение вкусовых ощущений, бессонница, нервозность, беспокойство, сонливость, парестезии, вертиго, спутанность сознания, аномальные сновидения, нарушения сна, парез (вследствие гипокалиемии), снижение либидо.

Со стороны органов зрения: потеря остроты зрения, преходящая потеря остроты зрения, ксантопсия, хориоидальный выпот (частота неизвестна).

Со стороны органов слуха: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: головокружение, гипотензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, сердцебиение, аритмия, стенокардия, синдром Рейно, приливы, инфаркт миокарда/инсульт (возможно, вследствие чрезмерной гипотензии у пациентов из группы высокого риска).

Со стороны респираторного тракта, органов средостения и грудной клетки: боль в горле и охриплость голоса, ринит, ринорея, кашель, одышка, легочные инфильтраты, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония, бронхоспазм, астма, респираторный дистресс (включая пневмонит и отек легких), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, сухость во рту, стоматит/афтозные язвы, глоссит, тошнота, рвота, панкреатит, диарея, диспепсия, боль в животе, метеоризм, запор, ангионевротический отек кишечника, илеус, раздражение желудка, пептические язвы.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность, некроз печени (может быть летальным), гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, холецистит (в частности, у пациентов с уже существующей желчнокаменной болезнью).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: сыпь (экзантема), повышенная чувствительность, ангионевротический отек, включая ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, пурпура, диафорез, зуд, алопеция, крапивница, фоточувствительность, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, кожной красной волчанки, эритродермия, буллезные высыпания, токсический эпидермальный некролиз, экссудативный дерматит. Сообщалось о симптомокомплексе, который может включать несколько или все следующие симптомы: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит и артралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела (АНА), повышение СОЭ, эозинофилия, лейкоцитоз. Могут возникать сыпь, фоточувствительность или другие дерматологические реакции.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)1: немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома)1.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные судороги, мышечные спазмы, артралгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия, олигурия, интерстициальный нефрит, глюкозурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия, импотенция.

Лабораторные исследования: гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение уровня азота мочевины в крови, повышение сывороточного креатинина, повышение уровня печеночных ферментов и/или сывороточного билирубина.

Нарушения общего состояния и реакции в месте введения: астения, боль в груди, лихорадка, повышенная утомляемость, ощущение дискомфорта.

1 Немеланомный рак кожи: по данным эпидемиологических исследований описана связь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и НМРШ (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 2 или 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.