Enalapril N-Pharmex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Enalapril N-Pharmex

Composizione:

Principi attivi: enalapril, hydrochlorothiazide;

1 compressa contiene enalapril maleato 10 mg, idroclorotiazide 25 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, amido pregelatinizzato, amido di patata, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, povidone.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco o bianco con sfumatura cremosa, forma cilindrica piatta con linea di frattura e smusso.

Gruppo farmacoterapeutico. Sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Preparati combinati di inibitori dell'ACE (inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina). Enalapril e diuretici. Codice ATC C09B A02.

Proprietà farmacologiche.

Il medicinale contiene una combinazione di due agenti antipertensivi. Gli effetti ipotensivi dei due componenti si completano a vicenda e si mantengono per 24 ore. La presenza di enalapril permette di ridurre la perdita di potassio associata all'assunzione di idroclorotiazide.

Farmacodinamica. L'Enalapril N-Pharmex è un antagonista specifico e competitivo dell'ACE, un profarmaco che nell'organismo si trasforma nel metabolita attivo enalaprilato.

L'enalaprilato inibisce l'attività dell'ACE, impedendo così la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II, sostanza con marcata azione vasocostrittiva, e riduce la secrezione di aldosterone, determinando una diminuzione della concentrazione di angiotensina II e aldosterone nel sangue. Inibisce la degradazione della bradichinina, potente peptide vasodilatatore. Il meccanismo attraverso cui l'enalapril riduce la pressione arteriosa è principalmente legato all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone che regola la pressione arteriosa; l'enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

Vengono inibitate le sistemi pressori (simpato-adrenalinici) e attivati i sistemi depressori (callicreina-chinina e prostaglandine), aumentando la produzione del fattore endoteliale vascolare. A seguito di questi effetti si riduce la resistenza vascolare periferica totale, la pressione arteriosa, la pressione nel circolo polmonare, e aumenta l'output cardiaco. L'enalapril determina una graduale riduzione della pressione sistolica e diastolica.

La somministrazione di enalapril a pazienti con ipertensione determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. L'ipotensione posturale sintomatica si verifica raramente. In alcuni pazienti, il raggiungimento di una riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere diverse settimane di terapia. L'interruzione improvvisa dell'enalapril non determina un rapido aumento della pressione arteriosa. L'inibizione efficace dell'attività dell'ACE si ottiene generalmente entro 2-4 ore dall'applicazione orale di una dose individuale di enalapril. L'inizio dell'attività antipertensiva si osserva generalmente entro 1 ora e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore dall'assunzione del farmaco. La durata dell'effetto dipende dalla dose. Gli effetti antipertensivi ed emodinamici si mantengono almeno per 24 ore dopo una singola dose orale delle dosi raccomandate.

In pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è generalmente associata a una diminuzione della resistenza periferica arteriosa con un lieve aumento dell'output cardiaco e variazioni minime o assenti della frequenza cardiaca. Dopo l'assunzione di enalapril aumenta il flusso sanguigno renale; la velocità di filtrazione glomerulare non cambia. Tuttavia, in pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, questa generalmente aumenta. La terapia antipertensiva con enalapril determina un significativo regresso dell'ipertrofia del ventricolo sinistro con il mantenimento della funzione sistolica. Il trattamento con enalapril è associato a effetti favorevoli sulle frazioni di lipoproteine nel plasma e a un effetto positivo sul livello totale di colesterolo.

Il grado di riduzione della pressione arteriosa osservato con la combinazione di enalapril e idroclorotiazide supera quello ottenuto con l'uso separato di questi componenti.

L'idroclorotiazide è un diuretico attivo il cui effetto è dovuto alla riduzione del riassorbimento degli ioni sodio e cloro nel tratto prossimale dei tubuli contorti. Viene inoltre inibito il riassorbimento del potassio e dei bicarbonati. L'effetto diuretico si sviluppa entro 2 ore, l'effetto massimo si raggiunge entro 4 ore e dura fino a 12 ore. L'effetto diuretico si manifesta in condizioni di alcalosi e acidosi e non diminuisce con l'uso prolungato.

L'idroclorotiazide aumenta l'attività della renina nel plasma. Sebbene l'enalapril abbia un'azione antipertensiva anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina, l'uso concomitante di idroclorotiazide determina una maggiore riduzione della pressione arteriosa in questi pazienti.

L'idroclorotiazide esercita un'azione diuretica e antipertensiva, ma con l'uso prolungato possono verificarsi alterazioni metaboliche che vengono compensate dall'enalapril (ipokaliemia). La combinazione di un inibitore dell'ACE con un diuretico aumenta l'effetto antipertensivo e riduce il carico sul miocardio. L'effetto terapeutico massimo si sviluppa entro 3-4 settimane di trattamento.

Farmacocinetica. L'enalapril viene ben assorbito. Dopo somministrazione orale, circa il 60% dell'enalapril viene assorbito nel tratto gastrointestinale. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento. Nel fegato, l'enalapril viene idrolizzato formando enalaprilato. La biodisponibilità è di circa il 40%. Dopo somministrazione orale, la Cmax di enalapril nel plasma si raggiunge entro 1 ora, quella di enalaprilato entro 3-4 ore. L'enalaprilato attraversa facilmente le barriere isto-ematiche, eccetto quella emato-encefalica, attraversa la placenta e viene escreto in quantità trascurabili nel latte materno. L'enalaprilato non subisce biotrasformazione. L'enalaprilato si lega alle proteine plasmatiche per meno del 50%. Dopo somministrazione di enalapril, il 33% della dose viene eliminato con le feci (6% come enalapril, 27% come enalaprilato), nelle urine circa il 60% (20% in forma invariata, 40% come enalaprilato). La clearance renale è di 150 ± 44 ml/min. L'emivita (T½) dell'enalaprilato è di 11 ore. In caso di insufficienza renale, il T½ aumenta. L'enalaprilato viene rimosso dall'organismo durante l'emodialisi.

L'idroclorotiazide viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale (60-80%). L'effetto diuretico si sviluppa entro 1-2 ore e oltre. L'idroclorotiazide si accumula negli eritrociti da 3 a 9 volte di più rispetto al plasma. Il legame con le proteine plasmatiche è del 40-70%. Il volume di distribuzione nella fase terminale di eliminazione è di 3-6 l/kg (equivalente a 210-420 l per un peso corporeo di 70 kg). L'idroclorotiazide subisce scarsa metabolizzazione. Quando i livelli nel plasma sono stati misurati per almeno 24 ore, il tempo di dimezzamento nel plasma è variato tra 5,6 e 14,8 ore. L'idroclorotiazide viene rapidamente eliminato dai reni, con un T½ di 10 ore; quasi il 95% della sostanza viene escreto nelle urine. L'idroclorotiazide attraversa la placenta e il latte materno, ma non attraversa la barriera emato-encefalica.

In pazienti con grave insufficienza renale, il T½ di enalaprilato e idroclorotiazide aumenta.

L'uso concomitante ripetuto di enalapril e idroclorotiazide influenza in modo trascurabile o non influenza affatto la biodisponibilità di questi farmaci. L'assunzione di una compressa combinata è bioequivalente all'assunzione separata dei suoi componenti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa in pazienti per i quali è indicata una terapia combinata.

Controindicazioni.

Ipersensibilità agli inibitori dell’ACE, diuretici di tipo tiazidico, altri derivati delle sulfonamide, o ad altri componenti del medicinale.

Angioedema anamnestico indotto da un inibitore dell’ACE.

Angioedema ereditario o idiopatico.

Grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) e trattamento con emodialisi. Stato clinico post-trapianto renale, anuria, iperaldosteronismo primario, stenosi delle arterie renali.

Gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Ipokaliemia resistente al trattamento o ipercalcemia, iponatriemia refrattaria, iperuricemia sintomatica (gotta).

L’associazione di enalapril con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con alterazione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m2).

È controindicato durante la gravidanza o nelle donne che progettano di diventare incinte (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Enalapril maleato/idroclorotiazide

Altri farmaci antipertensivi. L’associazione con altri farmaci antipertensivi può potenziare gli effetti ipotensivi di enalapril e idroclorotiazide. L’associazione con nitroglicerina, altri nitrati o vasodilatatori può causare un’ulteriore riduzione significativa della pressione arteriosa.

Litio. Sono stati riportati casi di aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e di tossicità quando somministrato contemporaneamente agli inibitori dell’ACE. I diuretici tiazidici possono ulteriormente aumentare il rischio di tossicità già presente con gli inibitori dell’ACE. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di enalapril con farmaci a base di litio; in caso di necessità terapeutica, è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di litio.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). I FANS possono ridurre l’effetto diuretico, natriuretico e antiipertensivo dei diuretici tiazidici. Con l’uso cronico di FANS, è possibile una riduzione dell’effetto antiipertensivo degli inibitori dell’ACE. L’associazione di FANS (inclusi inibitori della COX-2) con inibitori dell’ACE o antagonisti del recettore dell’angiotensina II determina un effetto additivo in termini di aumento della concentrazione plasmatica di potassio e può portare a un peggioramento della funzionalità renale. Generalmente, questi effetti sono reversibili. In rari casi, può svilupparsi insufficienza renale acuta, soprattutto in pazienti con compromissione della funzionalità renale, ad esempio negli anziani o in pazienti con ridotto volume ematico circolante, inclusi quelli sottoposti a terapia intensiva con diuretici. Pertanto, tali combinazioni devono essere utilizzate con cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità renale. I pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi e devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Antagonisti del recettore dell’angiotensina. Sono stati riportati casi in cui, in pazienti con malattia aterosclerotica confermata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con danno d’organo, la terapia concomitante con inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina è associata a una maggiore frequenza di ipotensione, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un solo farmaco che agisce sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. La doppia inibizione (ad esempio, combinando un inibitore dell’ACE con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitata a casi specifici, con monitoraggio rigoroso della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa.

Enalapril maleato

Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio. Gli inibitori dell’ACE riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), gli integratori contenenti potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo della concentrazione plasmatica di potassio. Se l’associazione con questi farmaci è indicata a causa di ipokaliemia, devono essere somministrati con cautela e i livelli ematici di potassio devono essere monitorati regolarmente.

Diuretici (gruppo tiazidico e diuretici dell’ansa). Una precedente terapia con alte dosi di diuretici può causare disidratazione e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa nelle prime fasi del trattamento con enalapril. Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico, aumentando l’assunzione di sale e liquidi, oppure iniziando l’enalapril con dosi basse.

Antidepressivi triciclici, neurolettici, anestetici, farmaci oppioidi. È possibile un marcato abbassamento della pressione arteriosa con l’uso concomitante di questi farmaci con inibitori dell’ACE.

Simpatomimetici. Possibile riduzione dell’effetto degli inibitori dell’ACE.

Farmaci antidiabetici. Studi epidemiologici indicano che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e farmaci antidiabetici (insulina o farmaci orali) può causare una significativa riduzione della glicemia e un aumento del rischio di ipoglicemia. Questo è particolarmente probabile nelle prime settimane di trattamento e in caso di alterazione della funzionalità renale. Nei pazienti diabetici che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina, è necessario monitorare attentamente i livelli glicemici per rilevare l’ipoglicemia, specialmente durante il primo mese di trattamento con un inibitore dell’ACE.

Etanolo. Potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE.

Acido acetilsalicilico, farmaci trombolitici. L’associazione di enalapril con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche) non comporta rischi. Sono stati riportati casi di aumento del rischio di angioedema in pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell’ACE, inclusa enalapril, e alteplasi.

Farmaci a base d’oro. Sono stati riportati casi di rare reazioni di tipo nitroide (con sintomi come vampate, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, inclusa enalapril, e farmaci a base d’oro per via parenterale (sodio aurotiomalato).

Inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus). I pazienti che assumono contemporaneamente inibitori di mTOR possono avere un rischio aumentato di sviluppare angioedema.

Combinazione di trimetoprim e sulfametossazolo. I pazienti che assumono contemporaneamente farmaci contenenti trimetoprim e sulfametossazolo possono avere un rischio aumentato di iperkaliemia.

Idroclorotiazide

FANS, inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico a dosi > 3 g/giorno e FANS non selettivi. L’assunzione concomitante di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo dell’idroclorotiazide e potenziarne l’effetto sui livelli plasmatici di potassio.

Miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina). Possibile potenziamento dell’effetto miorilassante.

Etanolo, barbiturici, analgesici oppioidi, antidepressivi. Possibile potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (farmaci orali, insulina). Possibile riduzione dell’effetto ipoglicemizzante dovuta all’idroclorotiazide (durante il trattamento con tiazidici può verificarsi una riduzione della tolleranza al glucosio). Potrebbe essere necessario modificare il dosaggio. Il metformino deve essere usato con cautela a causa del rischio di acidosi lattica legato a una possibile insufficienza renale funzionale indotta dall’idroclorotiazide.

Resine a scambio ionico (colestiramina, colestipolo). La presenza di queste resine altera l’assorbimento dell’idroclorotiazide. Dopo una singola dose di colestiramina o colestipolo, l’assorbimento dell’idroclorotiazide è ridotto rispettivamente dell’85% e del 43%. I diuretici della classe delle sulfonamide devono essere somministrati almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l’assunzione di colestiramina o colestipolo.

Farmaci che prolungano l’intervallo QT. Aumenta il rischio di aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare (ad esempio, torsades de pointes):

• farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• neurolettici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciampiramina, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina).

Glicosidi cardiaci a base di digitale. L’ipokaliemia può aumentare la sensibilità cardiaca agli effetti tossici della digitale o causare una sua iperreattività a tali effetti tossici (ad esempio aumento dell’eccitabilità ventricolare).

Corticosteroidi, corticotropina (ACTH), carbenoxolone, anfotericina (per somministrazione parenterale), lassativi stimolanti. L’uso concomitante di questi farmaci con idroclorotiazide può causare alterazioni elettrolitiche, in particolare ipokaliemia.

Diuretici kaliuretici (ad esempio furosemide), carbenoxolone o lassativi in caso di abuso. L’idroclorotiazide può potenziare la perdita di potassio e/o magnesio.

Amine vasopressorie (ad esempio noradrenalina). L’effetto delle amine vasopressorie può essere ridotto.

Sali di calcio e vitamina D. I diuretici tiazidici riducono l’escrezione di calcio e possono aumentare la concentrazione plasmatica di calcio. È necessario monitorare i livelli sierici di calcio e regolare la dose di calcio/vitamina D.

Immunosoppressori, corticosteroidi sistemici, procainamide. Possibile riduzione del numero di leucociti, leucopenia.

Citostatici (ad esempio ciclofosfamide, fluorouracile, metotrexato). Possibile potenziamento della tossicità sul midollo osseo, inclusa granulocitopenia, dovuto al peggioramento dell’eliminazione renale di questi farmaci indotto dall’idroclorotiazide.

Farmaci per il trattamento della gotta (ad esempio allopurinolo, benzbromarone, probenecid, sulfipirazone). Potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio di questi farmaci poiché l’idroclorotiazide aumenta il livello di acido urico nel sangue. L’uso concomitante di diuretici tiazidici, incluso idroclorotiazide, può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Diffusinal. Aumenta la concentrazione plasmatica di idroclorotiazide e riduce il suo effetto iperuricemizzante.

Farmaci antipertensivi. L’associazione con idroclorotiazide può richiedere una riduzione della dose di farmaci antipertensivi per prevenire un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa.

Carbamazepina. Possibile sviluppo di iponatriemia. È necessario monitorare i livelli di elettroliti; se necessario, utilizzare diuretici di altre classi.

Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene). Aumentano la biodisponibilità dei diuretici tiazidici riducendo la motilità gastrointestinale e la velocità di svuotamento gastrico.

Salicilati. Con alte dosi di salicilati, l’idroclorotiazide può potenziare la loro tossicità sul sistema nervoso centrale.

Metildopa. Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica con l’uso concomitante di idroclorotiazide.

Ciclosporina. L’uso concomitante di ciclosporina può accentuare l’iperuricemia e aumentare il rischio di complicanze come la gotta.

Beta-bloccanti e diazossido. L’associazione di diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, con beta-bloccanti aumenta il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.

Amantadina. L’idroclorotiazide aumenta il rischio di reazioni avverse da amantadina.

Agenti di contrasto contenenti iodio. In caso di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di agenti iodati. Prima dell’uso, è necessario effettuare una reidratazione.

Esami clinici di laboratorio. L’idroclorotiazide può influenzare i risultati del test con bentiramide. I diuretici tiazidici possono ridurre la concentrazione plasmatica di iodio legato alle proteine in assenza di altri segni di malattia tiroidea.

Caratteristiche d'uso.

Ipertensione arteriosa sintomatica e squilibrio idroelettrolitico. L'ipotensione arteriosa sintomatica si verifica raramente in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Il rischio di sviluppare ipotensione aumenta con l'uso di enalapril in caso di alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico, dieta povera di sale, dialisi, diarrea o vomito. L'ipotensione arteriosa è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. Il rischio è maggiore nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, spesso associata all'uso di diuretici dell'ansa ad alte dosi, iponatriemia o compromissione della funzionalità renale. In tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico e durante la terapia devono essere monitorate regolarmente le concentrazioni sieriche di elettroliti. Queste raccomandazioni valgono anche per i pazienti con malattia coronarica o con patologia cerebrovascolare, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o a un improvviso disturbo della circolazione cerebrale. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere effettuata un'infusione di soluzione di sodio cloruro 0,9%. L'ipotensione transitoria non rappresenta una controindicazione al proseguimento della terapia, che può essere ripresa dopo la normalizzazione della pressione arteriosa grazie alla terapia infusiva.

Stenosi dell'ostio aortico e della valvola mitrale / cardiomiopatia ipertrofica. Come per altri agenti vasodilatatori, gli inibitori dell'ACE devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro, nonché in caso di shock cardiogeno e stenosi che determina un significativo impatto emodinamico.

Funzionalità renale compromessa. Enalapril N-Pharmex non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min e > 30 ml/min) finché non sia dimostrata la necessità di utilizzare un farmaco con questa composizione durante l'aggiustamento della dose di enalapril.

In caso di compromissione della funzionalità renale, la dose iniziale di enalapril deve essere determinata in base alla clearance della creatinina e successivamente aggiustata in base alla risposta all'effetto terapeutico. In tali pazienti, devono essere monitorati regolarmente i livelli di potassio e creatinina nel siero. Sono stati riportati casi di insufficienza renale durante il trattamento con enalapril, principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o con malattie renali, inclusa la stenosi dell'arteria renale. Se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente, questa insufficienza renale è reversibile.

In alcuni pazienti senza patologia renale evidente si è osservato un aumento delle concentrazioni di urea e creatinina nel sangue, specialmente quando enalapril viene assunto contemporaneamente a diuretici. In tal caso, il trattamento con Enalapril N-Pharmex deve essere interrotto. In tale situazione, si deve considerare la possibile presenza di stenosi dell'arteria renale.

L'uso concomitante di Enalapril N-Pharmex e aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (DFG < 60 ml/min/1,73 m²). In particolare, si deve considerare la possibile presenza di stenosi dell'arteria renale.

L'uso di diuretici tiazidici non è sempre appropriato nel trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità renale. Essi sono inefficaci quando la clearance della creatinina è inferiore o uguale a 30 ml/min (ad esempio, nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave). Nei pazienti con malattie renali, l'uso di diuretici tiazidici può aggravare l'azotemia. In caso di compromissione della funzionalità renale, possono verificarsi effetti cumulativi del farmaco. Se si manifesta un'insufficienza renale progressiva (aumento della frazione di azoto non proteico), è necessario rivedere attentamente il trattamento in atto e, se necessario, sospendere l'idroclorotiazide.

Ipertensione vasorenale. L'uso di inibitori dell'ACE in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell'arteria renale di un rene unico funzionante aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale. In questi casi, il deterioramento della funzionalità renale può verificarsi anche con lievi variazioni della concentrazione di creatinina nel siero. Tali pazienti devono essere trattati sotto stretto controllo medico con dosi basse, aumentate gradualmente e con monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto renale. Non esiste esperienza clinica sull'uso del farmaco in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale; pertanto, il farmaco non è raccomandato per questa categoria di pazienti.

Insufficienza epatica. Raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato a un quadro clinico iniziato con ittero colestatico o epatite e terminato con necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di sviluppo di tale sindrome non è chiaro. Ai pazienti che sviluppano ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell'ACE, deve essere interrotto l'uso dell'inibitore dell'ACE e deve essere iniziato un trattamento appropriato. I diuretici tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica o con malattia epatica progressiva, poiché anche lievi alterazioni dell'equilibrio idrosalino possono indurre coma epatico.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell'ACE. Con funzionalità renale normale e in assenza di altri fattori scatenanti, la neutropenia si verifica raramente. Enalapril deve essere usato con cautela in pazienti con malattia vascolare da connettiviti, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o con combinazioni di questi fattori, specialmente in pazienti con danno renale. In alcuni pazienti si sono sviluppati processi infettivi gravi non rispondenti all'antibiotico. Durante il trattamento con enalapril in tali pazienti, è necessario controllare periodicamente la formula leucocitaria; a tutti i pazienti si raccomanda di informare il medico di qualsiasi segno di infezione.

Reazioni di ipersensibilità/edema angioneurotico. Durante l'uso di inibitori dell'ACE, inclusi enalapril, sono stati riportati casi di edema angioneurotico del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, dell'epiglottide, della laringe. Tale edema può svilupparsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tal caso, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve rimanere sotto controllo medico fino alla completa scomparsa di tutti i sintomi. Anche se l'edema angioneurotico interessa solo la lingua, senza insufficienza respiratoria concomitante, è necessario un prolungato monitoraggio, poiché l'uso di antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente. In rari casi sono stati riportati esiti fatali dovuti a edema angioneurotico della laringe e della lingua. In caso di edema della lingua, dell'epiglottide o della laringe, il rischio di ostruzione delle vie aeree è aumentato, specialmente nei pazienti che hanno recentemente subito interventi chirurgici sulle vie aeree. In tali casi, è necessario intervenire immediatamente, inclusa l'iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3–0,5 ml) e/o la garanzia della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto controllo medico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei soggetti di razza nera si sono verificati casi più frequenti di edema angioneurotico rispetto ad altri pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico di altra origine hanno un rischio aumentato di questo evento avverso durante l'uso di inibitori dell'ACE.

Durante la terapia concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) o con alteplasi (terapia trombolitica), è stato osservato un aumento del rischio di edema angioneurotico (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua con o senza disturbi respiratori).

Reazioni anafilattiche durante la terapia desensibilizzante per veleno di insetti imenotteri. Raramente, durante la terapia desensibilizzante per veleno di insetti imenotteri e l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente gli inibitori dell'ACE prima dell'inizio della terapia desensibilizzante.

Reazioni anafilattiche durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, si sono verificate reazioni anafilattiche potenzialmente letali durante l'aferesi LDL con destrano solfato. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE prima di ogni procedura di aferesi.

Emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche durante emodialisi con membrane ad alta permeabilità (ad esempio AN 69) in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. Se necessario, si raccomanda l'uso di membrane dialitiche di altro tipo o il ricorso a farmaci di altra classe antiipertensiva.

Effetti metabolici ed endocrini. I pazienti diabetici in trattamento con ipoglicemizzanti orali o insulina devono essere avvertiti della necessità di un attento monitoraggio della glicemia prima di iniziare il trattamento con inibitori dell'ACE, per prevenire l'ipoglicemia, specialmente durante il primo mese di terapia concomitante.

I diuretici tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici può essere necessario aggiustare la dose degli ipoglicemizzanti, inclusa l'insulina. L'uso di diuretici tiazidici può rivelare un diabete mellito latente. L'uso di diuretici tiazidici può causare un aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi nel siero e, in alcuni pazienti, può svilupparsi iperuricemia o gotta. Questo effetto iperuricemizzante è probabilmente dose-dipendente. Inoltre, enalapril può aumentare il livello di acido urico nel sangue e quindi potenziare l'effetto iperuricemizzante dell'idroclorotiazide. I diuretici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento transitorio del suo livello nel plasma. Un'importante ipercalcemia può essere un segno di iperparatiroidismo latente. Alterazioni patologiche delle paratiroidi con ipercalcemia e ipofosfatemia sono state osservate in alcuni pazienti durante un trattamento prolungato con tiazidici. L'assunzione di tiazidici deve essere sospesa prima di eseguire esami della funzionalità delle paratiroidi.

L'idroclorotiazide può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero (a causa del suo spiazzamento dall'albumina). I tiazidici possono ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma senza segni di alterazione della funzionalità tiroidea.

Come per qualsiasi altro diuretico, è necessario un controllo periodico dei livelli sierici di elettroliti.

Tosse. È stata riportata tosse non produttiva durante il trattamento con inibitori dell'ACE, che cessava alla sospensione del farmaco; ciò deve essere considerato nel corso della diagnosi differenziale delle cause della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia. Durante interventi chirurgici o anestesia con farmaci che riducono la pressione arteriosa, enalapril blocca la formazione di angiotensina II grazie al rilascio compensatorio di renina. In caso di ipotensione arteriosa indotta da questo meccanismo, essa può essere corretta con terapia infusiva.

Squilibri elettrolitici. In alcuni pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, inclusi enalapril, è stato osservato un aumento del livello di potassio nel siero. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, ridotta funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, malattie concomitanti e condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, nonché altri farmaci che aumentano il livello di potassio nel sangue (ad esempio eparina). L'uso concomitante di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio in pazienti con compromissione della funzionalità renale può causare un significativo aumento del livello di potassio nel sangue. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, anche con esito fatale. Se l'uso di questi farmaci con enalapril è necessario, il trattamento deve essere condotto con cautela e con monitoraggio regolare del livello di potassio nel sangue.

In ogni paziente in trattamento con diuretici, è necessario controllare periodicamente i livelli di elettroliti nel plasma. I diuretici tiazidici, inclusa l'idroclorotiazide, possono causare squilibri idroelettrolitici (ipokaliemia, iponatriemia, alcalosi ipocloremica). I sintomi premonitori di uno squilibrio idroelettrolitico includono secchezza della bocca, sete, debolezza, sonnolenza, vertigini, agitazione, dolore o crampi muscolari, debolezza muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito. Sebbene l'ipokaliemia possa verificarsi con l'uso di idroclorotiazide, l'uso concomitante di enalapril riduce questo effetto. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, con diuresi marcatamente aumentata, con insufficiente apporto di elettroliti, o in pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo. Poiché l'uso del farmaco non esclude il rischio di ipokaliemia, durante il trattamento deve essere controllato regolarmente il livello di potassio nel siero. Nei pazienti con edema in condizioni calde può verificarsi iponatriemia da diluizione. La carenza di cloruri è di solito lieve e non richiede intervento terapeutico. I diuretici tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento lieve e reversibile del livello di calcio nel siero in assenza di patologie che influenzano il suo metabolismo. In caso di iperparatiroidismo latente, può verificarsi ipercalcemia marcata. L'uso di tiazidici deve essere sospeso prima di eseguire esami della funzionalità delle paratiroidi. I diuretici tiazidici possono aumentare l'escrezione urinaria di magnesio, portando a ipomagnesiemia.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). I dati degli studi clinici indicano che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato. Se una terapia con blocco doppio del RAAS è assolutamente indicata, essa deve essere condotta solo sotto la supervisione di uno specialista e con un attento monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II è controindicato nei pazienti con nefropatia diabetica.

Test antidoping. L'idroclorotiazide contenuta nel farmaco può causare risultati falsi positivi nei test antidoping.

Litio. Il farmaco non è raccomandato per l'uso concomitante con farmaci a base di litio a causa dell'aumento della tossicità di questi ultimi.

Differenze etniche. Come per altri inibitori dell'ACE, l'effetto antipertensivo di enalapril può essere meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto ad altri pazienti, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina in questa popolazione.

Esami di laboratorio. Il farmaco può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma. Il trattamento con il farmaco deve essere sospeso prima di eseguire esami di laboratorio per valutare la funzionalità delle paratiroidi, poiché il farmaco può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero.

Ipersensibilità. In pazienti con anamnesi di asma bronchiale, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. Sono stati riportati anche casi di aumento del rischio di peggioramento o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Il farmaco contiene lattosio, che deve essere considerato nei pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio.

Attacco acuto di glaucoma ad angolo chiuso. L'idroclorotiazide, essendo un sulfonamide, è stata associata a reazioni di idiosincrasia che hanno portato a miopia transitoria acuta e attacco acuto di glaucoma ad angolo chiuso. I sintomi includono riduzione acuta dell'acuità visiva o dolore oculare. Essi si manifestano solitamente entro poche ore fino a una settimana dall'inizio del trattamento. Un attacco acuto di glaucoma ad angolo chiuso può portare a perdita permanente della vista se non trattato tempestivamente.

La prima misura da adottare è la sospensione immediata dell'idroclorotiazide. Se la pressione intraoculare non è controllata, potrebbe essere necessario un trattamento terapeutico o chirurgico immediato. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso può essere la presenza di allergia anamnestica ai sulfonamidi o alla penicillina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il farmaco è controindicato durante la gravidanza. In caso di gravidanza accertata, l'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto, salvo nei casi in cui il suo uso sia considerato essenziale per la madre.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità dovuto all'assunzione di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusivi, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Salvo nei casi in cui il proseguimento del trattamento sia considerato necessario, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a una terapia antiipertensiva alternativa con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. In caso di gravidanza accertata, l'assunzione di inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Gli inibitori dell'ACE, se assunti durante il II e III trimestre di gravidanza, possono causare tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione delle ossa craniche) o tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Se l'assunzione di inibitori dell'ACE avviene durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia renale e cranica fetale.

I neonati di madri che hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere attentamente monitorati per rilevare ipotensione arteriosa.

L'uso quotidiano di diuretici durante la gravidanza non è raccomandato, poiché madre e feto corrono un rischio eccessivo di complicanze, inclusa ittero nel feto o nel neonato, trombocitopenia e, possibilmente, altre reazioni avverse osservate negli adulti.

Nei casi in cui l'uso del farmaco durante la gravidanza è considerato necessario, devono essere effettuati controlli ecografici periodici per valutare lo spazio intraamniotico. In caso di oligoidramnios, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta, salvo nei casi in cui il suo uso sia considerato essenziale per la madre. Tuttavia, medici e pazienti devono essere consapevoli che l'oligoidramnios può svilupparsi anche dopo che il feto ha subito danni irreversibili.

I neonati di madri che hanno assunto il farmaco devono essere attentamente monitorati per rilevare ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia. Enalapril, che può attraversare la placenta, può essere parzialmente rimosso dal neonato mediante dialisi peritoneale; teoricamente, può essere rimosso mediante trasfusione di scambio.

Enalapril e idroclorotiazide attraversano il latte materno. Se l'uso del farmaco è considerato necessario, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Idroclorotiazide

L'esperienza clinica con idroclorotiazide durante la gravidanza è limitata. I risultati degli studi sperimentali sugli animali sono insufficienti. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. Durante il II e III trimestre, può alterare il flusso fetoplacentare e avere effetti negativi sul feto e, di conseguenza, sul neonato, causando ittero, squilibri elettrolitici e trombocitopenia.

L'idroclorotiazide non è indicata per il trattamento dell'edema gestazionale, dell'ipertensione arteriosa in gravidanza o della preeclampsia, poiché può causare una riduzione del volume plasmatico e un'ipoperfusione placentare senza effetti benefici sulla malattia.

L'idroclorotiazide non è raccomandata per il trattamento dell'ipertensione arteriosa primaria in gravidanza, salvo in rari casi in cui non si possano usare altri farmaci.

Allattamento al seno. Enalapril N-Pharmex è controindicato durante l'allattamento al seno.

Negli esseri umani, enalapril e idroclorotiazide passano nel latte materno. L'uso di diuretici tiazidici durante l'allattamento al seno nelle madri è stato associato a riduzione o cessazione della produzione di latte. A causa della possibilità di gravi reazioni avverse nei neonati ai due principi attivi di questo farmaco, il suo uso deve essere interrotto durante l'allattamento al seno. In alternativa, alle donne si raccomanda di interrompere l'allattamento.

Enalapril

I dati di farmacocinetica confermano il passaggio di enalapril in concentrazioni molto basse nel latte materno. Sebbene concentrazioni minime di inibitori dell'ACE non abbiano significato clinico, a causa del rischio di reazioni avverse nei neonati (effetti sul sistema cardiovascolare e sulla funzionalità renale) e della mancanza di esperienza clinica con Enalapril N-Pharmex, non è raccomandato trattare con enalapril le pazienti in caso di nascita pretermine o nei primi settimane di vita del neonato se allattato al seno. L'uso di enalapril da parte della madre durante l'allattamento di bambini più grandi è ammesso solo in caso di assoluta necessità e sotto controllo medico per monitorare eventuali reazioni avverse nel neonato.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide passa in piccole quantità nel latte materno. In dosi elevate, i tiazidici aumentano significativamente il diuresi e quindi inibiscono la lattazione.

Fertilità. Non sono stati condotti studi sull'effetto di Enalapril N-Pharmex sulla fertilità.

Enalapril

I risultati degli studi sulla tossicità della funzione riproduttiva condotti sugli animali suggeriscono che Enalapril N-Pharmex possa influenzare la fertilità e la funzione del sistema riproduttivo.

Idroclorotiazide

Negli studi sulla tossicità riproduttiva dell'idroclorotiazide condotti sugli animali, non sono stati osservati effetti negativi sulla fertilità negli animali di entrambi i sessi.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

All'inizio del trattamento con il farmaco (periodo definito individualmente dal medico) è vietato guidare veicoli o lavorare con macchinari. Successivamente, il grado di divieto è determinato individualmente dal medico.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale non è indicato per il trattamento iniziale dell'ipertensione arteriosa. Nelle fasi iniziali del trattamento dell'ipertensione arteriosa, è necessario stabilire le dosi ottimali dei singoli principi attivi. Se necessario, al paziente può essere prescritto un medicinale combinato con dosi fisse di principi attivi al posto della monoterapia.

La dose giornaliera standard del medicinale è di 1 compressa al giorno. La compressa deve essere assunta indipendentemente dall'assunzione di cibo, al mattino, e accompagnata da un'adeguata quantità di liquido, ad esempio un bicchiere d'acqua.

Nei pazienti che passano dalla monoterapia con Enalapril N-Pharmex a un medicinale combinato, specialmente in presenza di alterazioni elettrolitiche (ad esempio dopo vomito, diarrea o trattamento con diuretici), in caso di insufficienza cardiaca grave, di ipertensione arteriosa grave, compresa quella di origine renale, è possibile un marcato abbassamento della pressione arteriosa; pertanto, tali pazienti devono essere tenuti sotto controllo per circa 8 ore dopo l'assunzione della prima dose.

Alterazioni della funzionalità renale. L'uso del medicinale è controindicato in caso di clearance della creatinina < 30 ml/min; con clearance della creatinina compresa tra 30 e 80 ml/min, il medicinale può essere utilizzato solo dopo aver stabilito precedentemente la dose ottimale di ciascun componente. Nei pazienti con queste caratteristiche, la dose iniziale raccomandata di enalapril è di 5–10 mg.

Pazienti anziani. Non sono disponibili dati riguardo alla relazione tra efficacia e sicurezza del medicinale e l'età del paziente. Nell'utilizzo del medicinale, occorre tenere conto della funzionalità renale.

Bambini.

Sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Il segno più comune di sovradosaggio con enalapril è una marcata ipotensione arteriosa, che si manifesta circa 6 ore dopo l'assunzione delle compresse e si accompagna all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e a stato di stordimento. Possono inoltre verificarsi insufficienza vascolare acuta, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, sensazione di paura e tosse. Sono stati riportati casi di assunzione orale di 300 mg e 400 mg di enalapril maleato, che hanno determinato un aumento del livello di enalapril nel siero rispettivamente di 100 e 200 volte rispetto ai livelli normalmente osservati con dosi terapeutiche.

I segni più comuni di sovradosaggio con idroclorotiazide sono sintomi dovuti alla riduzione dei livelli sierici di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e disidratazione causata da un'eccessiva diuresi. Possono manifestarsi tachicardia, ipotensione arteriosa, shock, debolezza, confusione mentale, capogiri, crampi muscolari, parestesie, affaticamento, alterazioni della coscienza, nausea, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, alcalosi, aumento dell'azotemia (soprattutto in caso di insufficienza renale). Se vengono somministrati glicosidi cardiaci, l'ipokaliemia può favorire l'insorgenza di aritmie cardiache.

Il trattamento è di tipo sintomatico e di supporto. In caso di sovradosaggio, è necessario interrompere l'assunzione del medicinale e mantenere il paziente sotto stretta sorveglianza medica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale e, se necessario, deve essere effettuata un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9%. Può essere indicata l'infusione endovenosa di angiotensina II e/o di farmaci della classe delle catecolamine. Se il medicinale è stato assunto recentemente, è indicato provocare il vomito, lavare lo stomaco e somministrare adsorbenti e lassativi. L'enalapril può essere eliminato mediante emodialisi. In caso di bradicardia persistente, è indicato l'uso di un pacemaker cardiaco; in questi casi, è necessario effettuare un monitoraggio continuo dei parametri vitali e dei livelli sierici di elettroliti.

Effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni: sialoadenite.

Ematologico e sistema linfatico: anemia (compresa aplastica ed emolitica), leucopenia, neutropenia, riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione dell'emocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, soppressione della funzione del midollo osseo, pancitopenia, adenopatia, malattie autoimmuni.

Sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico.

Metabolismo e nutrizione: ipoglicemia, iperglicemia, glucosuria, iperuricemia, perdita di appetito, anoressia, gotta, alcalosi metabolica.

Sistema nervoso: cefalea, confusione mentale, perdita di coscienza, disturbi del sonno, sonnolenza, insonnia, sogni insoliti, iperattività, disorientamento, alterazioni dell'umore, nervosismo, irrequietezza, pararestesie, vertigini, capogiri, depressione.

Organi di senso: disturbo visivo transitorio, xantopsia, acufene, attacco acuto di glaucoma ad angolo chiuso.

Sistema cardiocircolatorio: ipotensione arteriosa (compresa ortostatica), perdita di coscienza, aritmia cardiaca, angina pectoris, tachicardia, vampate di calore, palpitazioni, infarto del miocardio o alterazioni della circolazione cerebrale, probabilmente in seguito a grave ipotensione arteriosa in pazienti a rischio, sindrome di Raynaud.

Sistema respiratorio: tosse, dispnea, rinorrea, faringite, dolore alla gola o raucedine, broncospasmo/asma, infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio (compresi pneumonite e edema polmonare), rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Sistema gastrointestinale: nausea, diarrea, dolore addominale, alterazione del gusto, ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, disturbi dispeptici, stitichezza, irritazione gastrica, secchezza della bocca, sensazione di sete, ulcere peptiche, meteorismo, stomatite/aftosi, glossite, edema angioneurotico intestinale.

Sistema epatobiliare: insufficienza epatica, necrosi epatica (talvolta con esito fatale), epatite (epatocellulare o colestatica), colestasi (compresa con ittero), colecistite (in particolare in pazienti con diagnosi di calcolosi biliare).

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee (compresa esantema), ipersensibilità/edema angioneurotico (sono stati riportati casi di edema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della sopraglottide e/o della laringe), reazioni anafilattiche (compresa anafilassi shock), sudorazione eccessiva, prurito cutaneo, orticaria, alopecia, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, dermatite esfoliativa, pemfigo, eritrodermia, porpora, forma cutanea del lupus eritematoso sistemico, angite necrotizzante.

È stato descritto un complesso sintomatologico comprendente: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, titolo positivo di ANA (anticorpi antinucleari), aumento della VES (velocità di eritrosedimentazione), eosinofilia, leucocitosi. Inoltre, sono possibili eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione e altre reazioni cutanee.

Sistema muscoloscheletrico: crampi muscolari, artralgia.

Reni e vie urinarie: alterazione della funzione renale, insufficienza renale, proteinuria, oliguria, nefrite interstiziale.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: disturbi sessuali, impotenza, ginecomastia.

Disturbi generali: astenia, facile affaticamento, dolore toracico, malessere generale, debolezza, aumento della temperatura corporea.

Esami di laboratorio: alterazioni elettrolitiche (compresa ipokaliemia, iperkaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia, ipercalcemia), aumento dell'attività degli enzimi epatici, aumento dei livelli di bilirubina, colesterolo e trigliceridi nel siero, aumento reversibile nel siero dei livelli di sostanze eliminate dai reni (creatinina, urea, acido urico).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale.

I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo la normativa vigente.

**Durata della conservazione. ** 4 anni dalla data di produzione del prodotto bulk.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

n. 20 (20×1): 20 compresse in blister, 1 blister per confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.R.L. «FARMEKS GRUP».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 08301, regione di Kiev, città di Boryspil', via Shevchenka, 100.