INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ENALAPRIL N-PHARMEC (ENALAPRIL N-PHARMEC)

Composición:

Principios activos: enalapril, hidroclorotiazida;

Cada tableta contiene: enalapril maleato 10 mg, hidroclorotiazida 25 mg;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, almidón pregelatinizado, almidón de patata, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, povidona.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de color blanco o blanco con matiz cremoso, forma cilíndrica plana con una ranura y bisel.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Preparados combinados de inhibidores de la ECA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina). Enalapril y diuréticos. Código ATC C09BA02.

Propiedades farmacológicas.

El medicamento contiene una combinación de dos agentes antihipertensivos. Los efectos hipotensores de ambos componentes se complementan mutuamente y se mantienen durante 24 horas. La presencia de enalapril permite reducir la pérdida de potasio asociada con la administración de hidroclorotiazida.

Farmacodinamia. La enalaprina es un antagonista competitivo altamente específico de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), un profármaco que en el organismo se transforma en su metabolito activo, el enalaprilato.

El enalaprilato inhibe la actividad de la ECA, impidiendo así la conversión del angiotensinógeno en angiotensina II, sustancia con marcada acción vasoconstrictora, y disminuye la secreción de aldosterona, lo que conlleva a una reducción de las concentraciones plasmáticas de angiotensina II y aldosterona. Además, inhibe la degradación de la bradiquinina, un potente péptido vasodilatador. El mecanismo por el cual la enalaprina reduce la presión arterial está principalmente relacionado con la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que regula la presión arterial; la enalaprina puede ejercer efecto antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión de bajo nivel de renina.

Se suprimen los sistemas presores (simpático-adrenales) y se activan los sistemas depresores (calicreína-cinina y prostaglandinas), aumentando la producción del factor endotelial vascular. Como consecuencia de estos efectos, disminuye la resistencia vascular periférica total, la presión arterial, la presión en la circulación menor, y aumenta el gasto cardíaco. La enalaprina provoca una reducción progresiva de la presión sistólica y diastólica.

La administración de enalaprina a pacientes con hipertensión provoca una disminución de la presión arterial tanto en posición supina como ortostática, sin un aumento significativo de la frecuencia cardíaca. La hipotensión postural sintomática es poco frecuente. En algunos pacientes, la reducción óptima de la presión arterial puede requerir varias semanas de tratamiento. La suspensión brusca de enalaprina no provoca un aumento rápido de la presión arterial. La inhibición efectiva de la actividad de la ECA generalmente se alcanza entre 2 y 4 horas después de la administración oral de una dosis individual de enalaprina. El inicio de la actividad antihipertensiva suele observarse a la 1 hora, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza entre 4 y 6 horas tras la administración del medicamento. La duración del efecto depende de la dosis. Los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se mantienen al menos durante 24 horas tras la administración oral de una dosis recomendada.

En pacientes con hipertensión esencial, la reducción de la presión arterial generalmente se asocia con una disminución de la resistencia periférica arterial, con un ligero aumento del gasto cardíaco y cambios mínimos o nulos en la frecuencia cardíaca. Tras la administración de enalaprina, aumenta el flujo sanguíneo renal; la velocidad de filtración glomerular no cambia. Sin embargo, en pacientes con velocidad de filtración glomerular baja antes del tratamiento, esta generalmente aumenta. El tratamiento antihipertensivo con enalaprina provoca una regresión significativa de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, conservándose la función sistólica de este. El tratamiento con enalaprina se ha asociado con efectos beneficiosos sobre las fracciones de lipoproteínas en el plasma sanguíneo y con una influencia favorable sobre el nivel total de colesterol.

El grado de reducción de la presión arterial observado con la combinación de enalaprina e hidroclorotiazida supera el obtenido con la administración individual de cada componente.

La hidroclorotiazida es un diurético activo cuyo efecto se debe a la reducción de la reabsorción de iones de sodio y cloro en el túbulo contorneado proximal. También se produce inhibición de la reabsorción de potasio y bicarbonatos. El efecto diurético comienza aproximadamente a las 2 horas, alcanza su máximo a las 4 horas y dura hasta 12 horas. El efecto diurético se manifiesta tanto en estado de alcalosis como de acidosis, y no disminuye con el uso prolongado.

La hidroclorotiazida aumenta la actividad de la renina plasmática. Aunque la enalaprina tiene acción antihipertensiva incluso en pacientes con hipertensión de bajo nivel de renina, la administración concomitante de hidroclorotiazida provoca una mayor reducción de la presión arterial en estos pacientes.

La hidroclorotiazida ejerce acción diurética y antihipertensiva, pero con su uso prolongado pueden presentarse alteraciones metabólicas que son contrarrestadas por la enalaprina (hipopotasemia). La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético potencia el efecto antihipertensivo y reduce la sobrecarga del miocardio. El efecto terapéutico máximo se alcanza tras 3-4 semanas de tratamiento.

Farmacocinética. La enalaprina se absorbe bien. Tras la administración oral, aproximadamente el 60 % de la enalaprina se absorbe en el tracto gastrointestinal. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción. En el hígado, la enalaprina se hidroliza para formar enalaprilato. La biodisponibilidad es de aproximadamente el 40 %. Tras la administración oral, la Cmáx de enalaprina en plasma se alcanza a la 1 hora, y la Cmáx de enalaprilato a las 3-4 horas. El enalaprilato penetra fácilmente a través de las barreras histohematológicas, excepto la barrera hematoencefálica, atraviesa la placenta y se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna. El enalaprilato no sufre biotransformación. El enalaprilato se une a las proteínas plasmáticas en menos del 50 %. Tras la administración de enalaprina, el 33 % de la dosis se excreta por heces (6 % como enalaprina, 27 % como enalaprilato) y aproximadamente el 60 % por orina (20 % sin cambios, 40 % como enalaprilato). El aclaramiento renal es de 150 ± 44 ml/min. La semivida (T½) del enalaprilato es de 11 horas. En la insuficiencia renal, la T½ aumenta. El enalaprilato se elimina del organismo durante la hemodiálisis.

La hidroclorotiazida se absorbe rápidamente tras la administración oral (60-80 %). El efecto diurético comienza entre 1 y 2 horas. La hidroclorotiazida se acumula en los eritrocitos en concentraciones 3 a 9 veces superiores a las del plasma. La unión a proteínas plasmáticas es del 40-70 %. El volumen de distribución en la fase terminal de eliminación es de 3-6 l/kg (equivalente a 210-420 l en un peso corporal de 70 kg). La hidroclorotiazida apenas se metaboliza. Cuando los niveles plasmáticos se evaluaron durante al menos 24 horas, el tiempo de semivida en plasma varió entre 5,6 y 14,8 horas. La hidroclorotiazida se elimina rápidamente por los riñones, con una T½ de 10 horas, y casi el 95 % de la sustancia se excreta por orina. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica.

En pacientes con insuficiencia renal grave, la T½ de enalaprilato e hidroclorotiazida aumenta.

La administración concomitante repetida de enalaprina e hidroclorotiazida tiene un efecto mínimo o nulo sobre la biodisponibilidad de estos medicamentos. La administración de la tableta combinada es bioequivalente a la administración separada de sus componentes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión arterial en pacientes para los que está indicada la terapia combinada.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al inhibidor de la ECA, diuréticos del grupo de las tiazidas, otros derivados de las sulfonamidas o a cualquier otro componente del medicamento.

Angioedema previo asociado al uso de un inhibidor de la ECA.

Angioedema hereditario o idiopático.

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min) y tratamiento mediante hemodiálisis. Estado clínico tras trasplante renal, anuria, hiperaldosteronismo primario, estenosis de las arterias renales.

Alteraciones graves de la función hepática.

Hipokalemia resistente al tratamiento o hipercalcemia, hiponatremia refractaria, hiperuricemia sintomática (gota).

La administración concomitante de enalapril con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteraciones de la función renal (velocidad de filtración glomerular (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²).

Está contraindicado durante el embarazo o en mujeres que planeen quedar embarazadas (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Periodo de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Maleato de enalapril/clorotiazida

Otros medicamentos antihipertensivos. La administración concomitante puede potenciar los efectos antihipertensivos del enalapril y la hidroclorotiazida. Cuando se combina con nitroglicerina, otros nitratos u otros fármacos vasodilatadores, puede producirse una disminución adicional significativa de la presión arterial.

Litio. Se han notificado casos de aumento reversible de los niveles séricos de litio y toxicidad cuando se administra conjuntamente con inhibidores de la ECA. Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar aún más el riesgo de efectos tóxicos del litio que ya existe con los inhibidores de la ECA. Por tanto, no se recomienda la administración conjunta de este medicamento con fármacos que contengan litio; si fuera necesaria esta terapia, se debe controlar cuidadosamente la concentración sérica de litio.

Antiinflamatorios no esteroides (AINE). Los AINE pueden reducir la acción diurética, natriurética y antihipertensiva de los diuréticos tiazídicos. Con el uso prolongado de AINE, puede reducirse el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA. La combinación de AINE (incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2) con inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina II se asocia con un efecto aditivo que incrementa los niveles séricos de potasio y puede provocar deterioro de la función renal. Por lo general, estos efectos son reversibles. En casos raros, puede desarrollarse insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, por ejemplo en personas de edad avanzada o en pacientes con volumen sanguíneo circulante reducido, incluyendo aquellos tratados con diuréticos de forma intensiva. Por tanto, estas combinaciones deben usarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal. Los pacientes deben ingerir suficiente cantidad de líquidos y deben someterse a un control cuidadoso de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y periódicamente durante el mismo.

Antagonistas del receptor de la angiotensina. La literatura ha documentado informes en los que en pacientes con enfermedad aterosclerótica confirmada, insuficiencia cardíaca o diabetes mellitus con daño en órganos diana, el tratamiento concomitante con un inhibidor de la ECA y un antagonista del receptor de la angiotensina se asocia con una mayor frecuencia de hipotensión, pérdida de conciencia, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo fármaco que actúe sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. La doble bloqueo (por ejemplo, combinando un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de la angiotensina II) debe limitarse a casos individualmente determinados con un control cuidadoso de la función renal, niveles de potasio y presión arterial.

Maleato de enalapril

Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio. Los inhibidores de la ECA reducen la pérdida de potasio provocada por los diuréticos. Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno, amilorida), suplementos que contienen potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio pueden provocar un aumento significativo de los niveles séricos de potasio. Si se indica la administración concomitante de estos medicamentos debido a hipokalemia, deben usarse con precaución y se debe controlar regularmente el nivel de potasio en sangre.

Diuréticos (grupo de las tiazidas y diuréticos de asa). El tratamiento previo con dosis altas de diuréticos puede provocar deshidratación y aumentar el riesgo de hipotensión arterial en las primeras fases del tratamiento con enalapril. Los efectos hipotensores pueden reducirse mediante la suspensión del diurético, el aumento de la ingesta de sal y líquidos, o mediante la administración de enalapril en dosis bajas iniciales.

Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos, anestésicos, opioides. Puede producirse una disminución significativa de la presión arterial cuando se administran conjuntamente con inhibidores de la ECA.

Simpatomiméticos. Puede producirse una reducción del efecto de los inhibidores de la ECA.

Medicamentos antidiabéticos. Según datos de estudios epidemiológicos, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina o fármacos orales) puede asociarse con una reducción significativa de los niveles de glucosa en sangre y un aumento del riesgo de hipoglucemia. Esto es más probable durante las primeras semanas de tratamiento y en pacientes con alteración de la función renal. En pacientes con diabetes que toman medicamentos antidiabéticos orales o insulina, se debe controlar cuidadosamente la glucemia para detectar hipoglucemia, especialmente durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA.

Etanol. Potencia el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos. La administración concomitante de enalapril con ácido acetilsalicílico (en dosis cardiológicas) no representa peligro. Se han notificado casos de mayor riesgo de angioedema en pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluido enalapril, mientras reciben tratamiento con alteplasa.

Medicamentos de oro. Al administrar conjuntamente inhibidores de la ECA, incluido enalapril, con medicamentos de oro para administración inyectable (tiomalato sódico de oro), se han notificado reacciones raras tipo nitroide, que se manifiestan con rubor facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial.

Inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus). Los pacientes que toman inhibidores de mTOR concomitantemente pueden tener un riesgo aumentado de angioedema.

Combinación de trimetoprima y sulfametoxazol. Los pacientes que toman simultáneamente combinaciones de trimetoprima y sulfametoxazol pueden tener un riesgo aumentado de hipercaliemia.

Hidroclorotiazida

AINE, incluidos inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico en dosis > 3 g/día e inhibidores no selectivos de la COX. La administración concomitante de AINE puede reducir el efecto antihipertensivo de la hidroclorotiazida y potenciar su impacto sobre los niveles séricos de potasio.

Miorelajantes no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina). Puede potenciarse el efecto miorelajante.

Etanol, barbitúricos, analgésicos opioides, antidepresivos. Puede potenciarse la hipotensión ortostática.

Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales, insulina). Puede producirse una reducción del efecto hipoglucemiante por la hidroclorotiazida (debido a una posible disminución de la tolerancia a la glucosa durante el tratamiento con tiazidas). Puede ser necesario ajustar la dosis. Se debe usar metformina con precaución debido al riesgo de acidosis láctica provocada por una posible insuficiencia renal funcional inducida por la hidroclorotiazida.

Colestiramina y colestipol. En presencia de estas resinas de intercambio iónico, la absorción de la hidroclorotiazida se ve afectada. Tras la administración única de colestiramina y colestipol, se produce una unión de la hidroclorotiazida con una reducción simultánea de su absorción gastrointestinal del 85 % y 43 %, respectivamente. Los diuréticos del grupo de las sulfonamidas deben administrarse al menos 1 hora antes o 4–6 horas después de la administración de colestiramina o colestipol.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT. Aumenta el riesgo de arritmias cardíacas, incluida taquicardia ventricular (por ejemplo, torsades de pointes):

antiarrítmicos clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
antiarrítmicos clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
neurolépticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluoperacina, ciamemacina, sulpirida, sulpirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
otros (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina).

Glucósidos cardíacos derivados del digital. La hipokalemia puede aumentar la sensibilidad del corazón a los efectos tóxicos del digital o provocar una hiperreactividad a estos efectos tóxicos (por ejemplo, aumento de la excitabilidad ventricular).

Corticosteroides, corticotropina (ACTH), carbenoxolona, anfotericina (para administración parenteral), laxantes estimulantes. La administración concomitante de estos medicamentos con hidroclorotiazida puede provocar alteraciones electrolíticas, especialmente hipokalemia.

Diuréticos kaliuréticos (por ejemplo, furosemida), carbenoxolona o laxantes en caso de abuso. La hidroclorotiazida puede potenciar la pérdida de potasio y/o magnesio.

Aminas vasoactivas (por ejemplo, noradrenalina). El efecto de las aminas vasoactivas puede reducirse.

Sales de calcio y vitamina D. Los diuréticos tiazídicos reducen la excreción de calcio y pueden aumentar los niveles plasmáticos de calcio. Se debe controlar el nivel sérico de calcio y ajustar la dosis del medicamento de calcio/vitamina D.

Inmunosupresores, corticosteroides sistémicos, procainamida. Puede producirse disminución del número de leucocitos, leucopenia.

Citostáticos (por ejemplo, ciclofosfamida, fluorouracilo, metotrexato). Puede producirse una potenciación de la toxicidad sobre la médula ósea, incluyendo el desarrollo de granulocitopenia, debido a una reducción en la eliminación renal de estos fármacos provocada por la hidroclorotiazida.

Medicamentos para el tratamiento de la gota (por ejemplo, alopurinol, benzobromarona, probenecida, sulfipirazona). Puede ser necesario aumentar la dosis de estos medicamentos, ya que la hidroclorotiazida eleva los niveles de ácido úrico en sangre. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

Difluzinal. Aumenta la concentración plasmática de hidroclorotiazida y disminuye su efecto hiperuricémico.

Medicamentos antihipertensivos. Al administrarse conjuntamente con hidroclorotiazida, puede ser necesario reducir la dosis de los antihipertensivos para prevenir una disminución excesiva de la presión arterial.

Carbamazepina. Puede desarrollarse hiponatremia. Se debe controlar el nivel de electrolitos y, si es necesario, usar diuréticos de otros grupos.

Medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno). Aumentan la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos al reducir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico.

Salicilatos. En dosis altas, la hidroclorotiazida puede potenciar su efecto tóxico sobre el sistema nervioso central.

Metildopa. Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica con la administración concomitante de hidroclorotiazida.

Ciclosporina. La administración concomitante de ciclosporina puede potenciar la hiperuricemia y aumentar el riesgo de complicaciones como la gota.

Bloqueadores beta y diazóxido. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, con bloqueadores beta aumenta el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden potenciar el efecto hiperglucemiante del diazóxido.

Amantadina. La hidroclorotiazida aumenta el riesgo de reacciones adversas de la amantadina.

Medios de contraste yodados. En caso de deshidratación inducida por diuréticos, aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas de yodo. Antes de la administración se debe realizar una rehidratación.

Pruebas clínicas de laboratorio. La hidroclorotiazida puede afectar los resultados de la prueba con bentirimida. Los diuréticos tiazídicos pueden reducir la concentración sérica de yodo ligado a proteínas, en ausencia de otros signos de afectación tiroidea.

Características de aplicación.

Hipotensión arterial sintomática y alteraciones del equilibrio de electrolitos/líquidos en el organismo. La hipotensión arterial sintomática rara vez se observa en pacientes con hipertensión arterial no complicada. El riesgo de su desarrollo aumenta con el uso de enalapril en caso de alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, dieta con restricción de sal, diálisis, diarrea o vómitos. La hipotensión arterial se ha observado en pacientes con insuficiencia cardíaca con o sin insuficiencia renal asociada. El riesgo es mayor en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave, relacionado con el uso de diuréticos de asa en dosis altas, hiponatremia o disfunción renal. En tales pacientes, el tratamiento debe iniciarse bajo estricta supervisión médica y durante el tratamiento se deben controlar regularmente las concentraciones séricas de electrolitos. Estas recomendaciones también se aplican a pacientes con enfermedad isquémica del corazón o con afectación vascular cerebral, en quienes una reducción excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular agudo. En caso de aparición de hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrarse una infusión de solución de cloruro de sodio al 0,9 %. La hipotensión arterial transitoria no constituye una contraindicación para continuar el tratamiento, que puede proseguirse tras la normalización de la presión arterial con terapia de infusión.

Estenosis de la válvula aórtica y mitral/ miocardiopatía hipertrófica. Como con otros fármacos vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes con obstrucción del flujo sanguíneo desde el ventrículo izquierdo, así como en el shock cardiogénico y en la estenosis que cause un impacto hemodinámico significativo.

Alteración de la función renal. Enalapril N-Farmex no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina < 80 ml/min y > 30 ml/min) hasta que durante la selección de la dosis de enalapril no se demuestre la necesidad de usar un fármaco con esta composición.

En caso de alteración de la función renal, la dosis inicial de enalapril debe determinarse según el clearance de creatinina y ajustarse posteriormente según la respuesta del organismo al tratamiento. En tales pacientes, se debe controlar regularmente el nivel de potasio y creatinina en el suero sanguíneo. Se han notificado casos de insuficiencia renal durante el tratamiento con enalapril, principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o con enfermedades renales, incluida la estenosis de la arteria renal. Con diagnóstico oportuno y tratamiento adecuado, esta insuficiencia renal es reversible.

En algunos pacientes sin patología renal evidente se ha observado un aumento de la concentración de urea y creatinina en sangre, especialmente con la administración concomitante de enalapril y diuréticos. Si esto ocurre, el tratamiento con Enalapril N-Farmex debe interrumpirse. En este caso, debe considerarse la posibilidad de estenosis de la arteria renal.

La administración concomitante del fármaco Enalapril N-Farmex y aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²). En primer lugar, debe considerarse la posibilidad de estenosis de la arteria renal.

El uso de diuréticos del grupo de las tiazidas no siempre es adecuado en el tratamiento de pacientes con alteración de la función renal. Son ineficaces cuando el clearance de creatinina es de 30 ml/min o inferior (por ejemplo, en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave). En pacientes con enfermedades renales, el uso de fármacos del grupo de las tiazidas puede agravar la azotemia. En la alteración de la función renal pueden observarse efectos acumulativos del fármaco. Si la insuficiencia renal progresiva se vuelve evidente (aumento de la fracción de nitrógeno no proteico), es necesario revisar cuidadosamente el tratamiento prescrito y, si es necesario, suspender la hidroclorotiazida.

Hipertensión vasorenal. El uso de inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o con estenosis de la arteria renal del único riñón funcional aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal. En este caso, la alteración de la función renal puede acompañarse únicamente de cambios mínimos en la concentración de creatinina en el suero sanguíneo. A tales pacientes se debe administrar el fármaco bajo supervisión médica constante, en dosis bajas, que deben aumentarse gradualmente con precaución, controlando la función renal.

Trasplante renal. No existe experiencia clínica con el uso del fármaco en pacientes que recientemente han sido sometidos a trasplante renal; por lo tanto, el fármaco no se recomienda para esta categoría de pacientes.

Insuficiencia hepática. Rara vez, el uso de inhibidores de la ECA ha estado asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis y termina con necrosis fulminante del hígado, a veces con resultado fatal. El mecanismo de desarrollo de este síndrome no está aclarado. A los pacientes que desarrollen ictericia o un aumento significativo de los niveles de enzimas hepáticas durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, se debe suspender el uso del inhibidor de la ECA y comenzar el tratamiento adecuado. Los fármacos del grupo de las tiazidas deben usarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeños cambios en el contenido de líquidos y en el equilibrio hidrosalino del organismo pueden provocar coma hepático.

Neutropenia/agranulocitosis. Se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que usaron inhibidores de la ECA. Con función renal normal y ausencia de otros factores desencadenantes, la neutropenia ocurre raramente. El enalapril debe usarse con precaución en pacientes con afectación vascular secundaria a enfermedades del colágeno, durante el tratamiento con inmunosupresores, alopurinol, procainamida o con combinación de estos factores, especialmente en pacientes con daño renal. En algunos pacientes se desarrollaron procesos infecciosos graves que no respondieron a la terapia antibiótica. Durante el uso de enalapril en tales pacientes, se debe verificar periódicamente el recuento leucocitario, y a todos los pacientes se les recomienda informar al médico sobre cualquier signo de infección.

Reacciones de hipersensibilidad/edema angioneurótico. Durante el uso de inhibidores de la ECA, incluido el enalapril, se han notificado casos de edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, epiglotis y laringe. Este edema puede desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento. En tal caso, debe suspenderse inmediatamente el uso del fármaco y el paciente debe permanecer bajo supervisión médica hasta la desaparición completa de todos los síntomas. Incluso si el edema angioneurótico afecta únicamente la lengua, sin insuficiencia respiratoria asociada, es necesario un seguimiento prolongado, ya que el uso de antihistamínicos y corticosteroides puede no ser suficiente. En casos raros, se han notificado casos fatales por edema angioneurótico de la laringe y la lengua. En caso de edema de la lengua, epiglotis o laringe, existe un riesgo elevado de obstrucción de las vías respiratorias, especialmente en pacientes que recientemente han sido sometidos a cirugía en las vías respiratorias. En tales casos, deben tomarse medidas inmediatas, incluyendo posiblemente una inyección subcutánea de solución de epinefrina 1:1000 (0,3–0,5 ml) y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. Posteriormente, el paciente debe permanecer bajo supervisión médica hasta la desaparición completa de los síntomas. En individuos de raza negra se han observado casos más frecuentes de edema angioneurótico en comparación con otros pacientes que reciben inhibidores de la ECA. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico de otro origen tienen un riesgo aumentado de esta complicación con el uso de inhibidores de la ECA.

Durante la terapia concomitante de inhibidores de la ECA con inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o alteplasa (terapia trombolítica), se ha detectado un riesgo aumentado de edema angioedematoso (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua con o sin alteración respiratoria).

Reacciones anafilácticas durante la terapia de desensibilización dirigida contra el veneno de insectos himenópteros. Rara vez, durante la terapia de desensibilización contra el veneno de insectos himenópteros y el uso concomitante de inhibidores de la ECA, se han observado reacciones anafilactoides que amenazan la vida. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente los inhibidores de la ECA antes del inicio de la terapia de desensibilización.

Reacciones anafilácticas durante el aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Rara vez, en pacientes que usan inhibidores de la ECA, se han observado reacciones anafilácticas que amenazan la vida durante el aféresis de LDL con dextrano sulfato. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el uso del inhibidor de la ECA antes de cada procedimiento de aféresis.

Hemodiálisis. Se han notificado reacciones anafilácticas durante la hemodiálisis con membranas de alta permeabilidad (por ejemplo, AN 69) en pacientes que reciben inhibidores de la ECA. Si es necesario realizar este procedimiento, se recomienda usar membranas de diálisis de otro tipo o emplear un fármaco de otro grupo antihipertensivo.

Efectos metabólicos y endocrinos. A los pacientes con diabetes mellitus que toman antidiabéticos orales o insulina, se les debe advertir antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA sobre la necesidad de un control cuidadoso del nivel de glucosa en sangre para evitar el desarrollo de hipoglucemia, especialmente durante el primer mes de tratamiento combinado.

Los fármacos del grupo de las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. En pacientes con diabetes mellitus puede requerirse un ajuste de la dosis de los fármacos hipoglucemiantes, incluida la insulina. Durante el uso de fármacos del grupo de las tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitus oculta. El uso de diuréticos del grupo de las tiazidas puede provocar un aumento del nivel de colesterol y triglicéridos en el suero sanguíneo, y en algunos pacientes puede desarrollarse hiperuricemia o gota. Este efecto de hiperuricemia probablemente depende de la dosis. Además, el enalapril puede aumentar el nivel de ácido úrico en sangre y, por lo tanto, potenciar el efecto hipercúrico de la hidroclorotiazida. Los diuréticos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y, como consecuencia, provocar un ligero aumento transitorio de su nivel en el plasma sanguíneo. Una hipercalcemia significativa puede ser un signo de hipoparatiroidismo latente. Se han observado alteraciones patológicas en las glándulas paratiroideas con hipercalcemia e hipofosfatemia en algunos pacientes durante terapia prolongada con tiazidas. El uso de tiazidas debe suspenderse antes de realizar estudios sobre la función de las glándulas paratiroideas.

Durante el uso de hidroclorotiazida puede aumentar la concentración de bilirrubina libre en el suero sanguíneo (debido al desplazamiento de la unión con albúminas). Las tiazidas pueden reducir el nivel de yodo unido a proteínas en el plasma sanguíneo sin signos de alteración de la función tiroidea.

Como en el caso de cualquier diurético, es necesario realizar controles periódicos del nivel de electrolitos séricos.

Tos. Se han notificado casos de tos no productiva durante el uso de inhibidores de la ECA, que cesaba tras la suspensión del fármaco, lo que debe tenerse en cuenta al realizar el diagnóstico diferencial de las causas de la tos.

Cirugías/anestesia. Durante cirugías o anestesia con fármacos que reducen la presión arterial, el enalapril bloquea la formación de angiotensina II debido a la liberación compensatoria de renina. En caso de hipotensión arterial provocada por este mecanismo, esta se corrige mediante terapia de infusión.

Alteraciones electrolíticas. En algunos pacientes que usan inhibidores de la ECA, incluido el enalapril, se ha observado un aumento del nivel de potasio en el suero sanguíneo. Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperkalemia incluyen insuficiencia renal, disminución de la función renal, edad del paciente superior a 70 años, diabetes mellitus, enfermedades intercurrentes y estados como deshidratación, descompensación aguda de la función cardíaca, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal que contengan potasio, así como otros fármacos que aumentan el nivel de potasio en sangre (por ejemplo, heparina). El uso de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de sal que contengan potasio en pacientes con alteración de la función renal puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en sangre. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, incluso fatales. Si el uso de estos fármacos con enalapril es necesario, el tratamiento debe realizarse con precaución, controlando regularmente el nivel de potasio en sangre.

En cualquier paciente que use diuréticos, se debe controlar periódicamente el nivel de electrolitos en el plasma. Los fármacos del grupo de las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (hipokalemia, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica). Los síntomas precursores del desequilibrio hidroelectrolítico incluyen sequedad bucal, sed, debilidad, somnolencia, mareo, inquietud, dolor o calambres musculares, debilidad muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos. Aunque con el uso de hidroclorotiazida puede ocurrir hipokalemia, el uso concomitante de enalapril disminuye este efecto. El riesgo de hipokalemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en aquellos con diuresis marcadamente aumentada, con aporte insuficiente de electrolitos, y en pacientes que usan simultáneamente corticosteroides o hormona adrenocorticotrópica. Dado que el uso del fármaco no excluye el riesgo de hipokalemia, durante su uso debe verificarse regularmente el nivel de potasio en el suero sanguíneo. En pacientes con edemas durante el clima caluroso puede desarrollarse hiponatremia por dilución. La deficiencia de cloruros generalmente es moderada y no requiere intervención terapéutica. Los fármacos del grupo de las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento leve y reversible del nivel de calcio en el suero sanguíneo en ausencia de enfermedades que afecten su metabolismo. En hipoparatiroidismo latente puede observarse una hipercalcemia pronunciada. El uso de fármacos del grupo de las tiazidas debe suspenderse antes de realizar estudios sobre la función de las glándulas paratiroideas. Los fármacos del grupo de las tiazidas pueden aumentar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Los datos de estudios clínicos indican que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y disminución de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, el bloqueo doble del SRAA con el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren no se recomienda. Si la terapia con bloqueo doble del SRAA es absolutamente necesaria, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con un seguimiento cuidadoso de la función renal, el contenido de electrolitos y la presión arterial. El uso concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II está contraindicado en pacientes con nefropatía diabética.

Prueba antidopaje. La hidroclorotiazida contenida en el fármaco puede provocar un resultado falso positivo en la prueba antidopaje.

Litio. El fármaco no se recomienda usar simultáneamente con fármacos de litio debido al aumento de la toxicidad de estos últimos.

Diferencias étnicas. Como con otros inhibidores de la ECA, en pacientes de raza negra el efecto antihipertensivo del enalapril puede ser menos pronunciado que en otros pacientes, posiblemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en individuos de esta raza.

Estudios de laboratorio. El fármaco puede reducir el nivel de yodo unido a proteínas en el plasma sanguíneo; el tratamiento con el fármaco debe suspenderse antes de realizar estudios de laboratorio para evaluar la función de las glándulas paratiroideas, ya que el fármaco puede aumentar la concentración de bilirrubina libre en el suero sanguíneo.

Hipersensibilidad. En pacientes con antecedentes de asma bronquial, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad. También se han notificado casos de mayor riesgo de empeoramiento o activación del lupus eritematoso sistémico.

El fármaco contiene lactosa, lo que debe tenerse en cuenta en pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Ataque agudo de glaucoma de ángulo cerrado. La hidroclorotiazida, que es un sulfonamida, se ha relacionado con reacciones de idiosincrasia que provocan miopía aguda transitoria y ataque agudo de glaucoma de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen disminución aguda de la agudeza visual o aparición de dolor ocular. Estos síntomas suelen aparecer en un período comprendido entre unas pocas horas y una semana tras el inicio del tratamiento. Un ataque agudo de glaucoma de ángulo cerrado puede provocar pérdida permanente de la visión si no se trata a tiempo.

La medida prioritaria es suspender lo antes posible la hidroclorotiazida. Si la presión intraocular no se controla, puede ser necesaria una terapia inmediata o tratamiento quirúrgico. Un factor de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado puede ser la presencia de antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilinas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El fármaco está contraindicado durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, el uso del fármaco debe suspenderse inmediatamente, excepto en casos en que su uso se considere vital para la madre.

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad por el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes, aunque no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. Excepto en casos en que se considere necesario continuar el tratamiento, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a una terapia antihipertensiva alternativa con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Al confirmar el embarazo, debe suspenderse inmediatamente el uso de inhibidores de la ECA y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo.

Los inhibidores de la ECA, cuando se usan en mujeres durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, pueden provocar toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación de los huesos del cráneo) o toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia).

Si el uso de inhibidores de la ECA ocurrió durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar los riñones y el cráneo.

Los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA deben vigilarse cuidadosamente para detectar hipotensión arterial.

El uso diario de diuréticos durante el embarazo no se recomienda, ya que tanto la madre como el feto están expuestos a un riesgo innecesario de complicaciones, incluida la ictericia en el feto o recién nacido, trombocitopenia y posiblemente otras reacciones adversas observadas en pacientes adultos.

En casos en que el uso del fármaco durante el embarazo se considere necesario, deben realizarse ecografías periódicas para evaluar el espacio intraamniótico. Si se detecta oligoamnios, debe suspenderse el uso del fármaco, excepto en casos en que su uso se considere vital para la madre. Sin embargo, tanto médicos como pacientes deben saber que el oligoamnios puede desarrollarse incluso después de que el feto haya sufrido daños irreversibles.

Los recién nacidos cuyas madres tomaron el fármaco deben vigilarse cuidadosamente para detectar hipotensión arterial, oliguria e hiperkalemia. El enalapril, que puede atravesar la placenta, puede eliminarse parcialmente del organismo del recién nacido mediante diálisis peritoneal; teóricamente, también puede eliminarse mediante transfusión sanguínea de intercambio.

El enalapril y la hidroclorotiazida atraviesan la leche materna. Si el uso del fármaco se considera necesario, debe suspenderse la lactancia.

Hidroclorotiazida

La experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada. Los resultados de estudios experimentales en animales son insuficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria. En el segundo y tercer trimestre puede alterar el flujo sanguíneo fetoplacentario y afectar negativamente al feto y, como consecuencia, al recién nacido, provocando ictericia, alteraciones electrolíticas y trombocitopenia.

La hidroclorotiazida no está indicada para el tratamiento de edema gestacional, hipertensión arterial del embarazo o preeclampsia, ya que puede provocar una reducción del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria sin ejercer un efecto positivo sobre la evolución de la enfermedad.

La hidroclorotiazida tampoco se recomienda para el tratamiento de la hipertensión arterial primaria en embarazadas, excepto en casos raros en que no puedan usarse otros fármacos.

Lactancia. El fármaco Enalapril N-Farmex está contraindicado durante la lactancia.

En humanos, el enalapril y la hidroclorotiazida atraviesan la leche materna. El uso de diuréticos del grupo de las tiazidas durante la lactancia en madres se ha asociado con disminución o cesación de la producción de leche. Debido a las posibles reacciones adversas graves en lactantes por ambos componentes activos de este fármaco, su uso debe suspenderse durante la lactancia. En caso contrario, se recomienda a las mujeres suspender la lactancia.

Enalapril

Los datos farmacocinéticos confirman el paso del enalapril a concentraciones muy bajas a la leche materna. Aunque concentraciones insignificantes de inhibidores de la ECA no tienen importancia clínica, debido al riesgo de reacciones adversas en lactantes (efecto sobre el sistema cardiovascular y función renal) y a la falta de experiencia clínica suficiente con Enalapril N-Farmex, no se recomienda tratar con enalapril a pacientes que amamantan a niños prematuros o durante las primeras semanas de vida del niño. Durante la lactancia de niños mayores, el uso de enalapril por parte de la madre solo se permite en caso de extrema necesidad y bajo supervisión médica del lactante para detectar reacciones adversas.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida atraviesa la leche materna en pequeñas cantidades. En dosis altas, las tiazidas aumentan significativamente la diuresis y, por lo tanto, suprimen la lactancia.

Fertilidad. No se han realizado estudios sobre el efecto del fármaco Enalapril N-Farmex sobre la fertilidad.

Enalapril

Los resultados de estudios de toxicidad sobre la función reproductiva realizados en animales permiten suponer que Enalapril N-Farmex afecta la fertilidad y la función del sistema reproductivo.

Hidroclorotiazida

En estudios de toxicidad sobre la función reproductiva de la hidroclorotiazida realizados en animales, no se registraron casos de efectos negativos sobre la fertilidad de animales de ambos sexos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

Al inicio del tratamiento (el período se determina individualmente por el médico), está prohibido conducir vehículos y operar otros mecanismos. Posteriormente, el grado de restricción lo determina individualmente el médico.

Vía de administración y dosis.

El medicamento no está indicado para el tratamiento inicial de la hipertensión arterial. En las primeras etapas del tratamiento de la hipertensión arterial, se debe ajustar la dosis óptima de los medicamentos individuales. Si es necesario, al paciente se le puede prescribir el uso de un medicamento combinado con dosis fijas de los principios activos en lugar de la monoterapia.

La dosis diaria habitual del medicamento es de 1 comprimido al día. El comprimido debe tomarse independientemente de la ingestión de alimentos, por la mañana, y acompañado de una cantidad suficiente de líquido, por ejemplo, un vaso de agua.

Al pasar de la monoterapia con enalapril a un medicamento combinado, especialmente en pacientes con alteraciones hidroelectrolíticas (por ejemplo, tras vómitos, diarrea o tratamiento con diuréticos), con insuficiencia cardíaca grave, con formas graves de hipertensión arterial, incluida la de origen renal, puede producirse una disminución significativa de la presión arterial. Por ello, estos pacientes deben permanecer bajo observación durante aproximadamente 8 horas tras la administración de la primera dosis.

Alteraciones de la función renal. La administración del medicamento está contraindicada cuando la depuración de creatinina es < 30 ml/min. Cuando la depuración de creatinina se encuentra entre 30 y 80 ml/min, el medicamento solo puede administrarse tras haber ajustado previamente la dosis de cada uno de sus componentes. En estos pacientes, la dosis inicial recomendada de enalapril es de 5–10 mg.

Pacientes de edad avanzada. No existen datos sobre la relación entre la eficacia y la seguridad del medicamento y la edad del paciente. Al utilizar el medicamento, debe tenerse en cuenta la función renal.

Niños.

La seguridad y eficacia del medicamento en niños no han sido establecidas.

Sobredosis.

El signo más frecuente de sobredosis con enalapril es una marcada hipotensión arterial, que aparece aproximadamente 6 horas después de la administración de los comprimidos y se asocia con el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona y estupor. También puede presentarse insuficiencia vascular aguda, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, sensación de ansiedad y tos. Se han notificado casos de ingestión oral de 300 mg y 400 mg de maleato de enalapril, que provocaron un aumento del nivel sérico de enalapril de hasta 100 y 200 veces, respectivamente, en comparación con los niveles observados habitualmente con las dosis terapéuticas.

Los signos más comunes de sobredosis con hidroclorotiazida son los síntomas provocados por la disminución de los niveles séricos de electrolitos (hipokalemia, hipocloremia, hiponatremia), así como la deshidratación debida a un diuresis excesiva. Pueden presentarse taquicardia, hipotensión arterial, shock, debilidad, confusión mental, mareo, calambres musculares, parestesias, agotamiento, alteraciones de la conciencia, náuseas, vómitos, sed, poliuria, oliguria, anuria, alcalosis y aumento del nitrógeno ureico en sangre (principalmente en caso de insuficiencia renal). Si se están tomando glicósidos cardíacos, la hipokalemia puede provocar un aumento de las arritmias cardíacas.

El tratamiento es sintomático y de soporte. En caso de sobredosis, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y el paciente debe permanecer bajo vigilancia médica. Si aparece hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, administrarse una infusión de solución de cloruro sódico al 0,9 %. Puede administrarse una infusión intravenosa de angiotensina II y/o fármacos del grupo de las catecolaminas. Si el medicamento ha sido ingerido recientemente, está indicado provocar el vómito, el lavado gástrico y el uso de adsorbentes y agentes purgantes. El enalapril puede eliminarse mediante hemodiálisis. En caso de bradicardia persistente, está indicado el uso de un estimulador cardíaco, debiendo realizarse un control continuo de los parámetros vitales y del nivel de electrolitos en suero sanguíneo.

Reacciones adversas.

Infecciones e infestaciones: sialoadenitis.

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: anemia (incluyendo aplásica y hemolítica), leucopenia, neutropenia, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, supresión de la función de la médula ósea, pancitopenia, adenopatía, enfermedades autoinmunes.

Del sistema endocrino: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética.

Del metabolismo y nutrición: hipoglucemia, hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, pérdida de apetito, anorexia, gota, alcalosis metabólica.

Del sistema nervioso: cefalea, confusión, pérdida de conciencia, trastornos del sueño, somnolencia, insomnio, sueños inusuales, excitabilidad aumentada, desorientación, alteraciones del estado de ánimo, nerviosismo, inquietud, parestesias, vértigo, mareo, depresión.

De los órganos sensoriales: alteración transitoria de la visión, xantopsia, acúfenos, episodio agudo de glaucoma de ángulo cerrado.

Del sistema cardiovascular: hipotensión arterial (incluyendo ortostática), pérdida de conciencia, alteraciones del ritmo cardíaco, angina de pecho, taquicardia, sofocos, palpitaciones, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, probablemente en el contexto de hipotensión arterial grave en pacientes de riesgo, síndrome de Raynaud.

Del sistema respiratorio, torácico y mediastínico: tos, disnea, rinorrea, faringitis, dolor de garganta o ronquera, broncoespasmo/asma, infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria (incluyendo neumonitis y edema pulmonar), rinitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica.

Del sistema gastrointestinal: náuseas, diarrea, dolor abdominal, alteración del gusto, obstrucción intestinal, pancreatitis, vómitos, trastornos dispepsia, estreñimiento, irritación gástrica, sequedad de boca, sensación de sed, úlceras pépticas, flatulencia, estomatitis/aftas, glossitis, angioedema intestinal.

Del sistema hepatobiliar: insuficiencia hepática, necrosis hepática (a veces con desenlace fatal), hepatitis (hepatocelular o colestásica), colestasis (incluyendo con ictericia), colecistitis (especialmente en pacientes con litiasis biliar diagnosticada).

De la piel y del tejido subcutáneo: erupciones cutáneas (incluyendo exantema), hipersensibilidad/angioedema (se han notificado casos de hinchazón del rostro, extremidades, labios, lengua, epiglotis y/o laringe), reacciones anafilácticas (incluyendo shock anafiláctico), sudoración excesiva, prurito cutáneo, urticaria, alopecia, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, dermatitis exfoliativa, pénfigo, eritrodermia, púrpura, forma cutánea del lupus eritematoso sistémico, vasculitis necrotizante.

Se ha descrito un conjunto de síntomas que incluye fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, título positivo de anticuerpos antinucleares (ANA), aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), eosinofilia, leucocitosis. También pueden presentarse erupciones cutáneas, fotosensibilización y otras reacciones cutáneas.

Del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo: calambres musculares, artralgia.

Del riñón y del tracto urinario: alteración de la función renal, insuficiencia renal, proteinuria, oliguria, nefritis intersticial.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: trastornos sexuales, impotencia, ginecomastia.

Trastornos generales: astenia, fatiga aumentada, dolor en el pecho, malestar general, debilidad, fiebre.

Estudios de laboratorio: alteraciones electrolíticas (incluyendo hipokalemia, hiperkalemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipercalcemia), aumento de la actividad de las enzimas hepáticas, aumento del nivel de bilirrubina, colesterol y triglicéridos en suero, aumento reversible en suero de sustancias excretadas por los riñones (creatinina, urea, ácido úrico).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio/riesgo del medicamento.

Los profesionales de la salud deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con la legislación vigente.

Periodo de validez. 4 años desde la fecha de fabricación del producto a granel.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

N.º 20 (20×1): 20 comprimidos en blíster, 1 blíster por envase.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.L. «FARMEKS GROUP».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 08301, región de Kiev, ciudad de Boryspil, calle Shevchenko, 100.