Эналаприл н-фармекс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭНАЛАПРИЛ Н-ФАРМЕКС (EnalaprilH-Pharmex)

Состав:

действующие вещества: enalapril, hydrochlorothiazide;

1 таблетка содержит эналаприла малеата 10 мг, гидрохлортиазида 25 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, крахмал прежелированный, крахмал картофельный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или белого с кремовым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы с риской и фаской.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Комбинированные препараты ингибиторов АПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента). Эналаприл и диуретики. Код АТХ С09В А02.

Фармакологические свойства.

Лекарственное средство содержит комбинацию двух антигипертензивных средств. Гипотензивные эффекты двух компонентов дополняют друг друга и сохраняются в течение 24 часов. Наличие эналаприла позволяет уменьшить потерю калия, ассоциированную с приемом гидрохлортиазида.

Фармакодинамика. Эналаприл — высокоспецифичный конкурентный антагонист АПФ, пролекарство, которое в организме превращается в активный метаболит — эналаприлат.

Эналаприлат угнетает активность АПФ, вследствие чего ангиотензин I не превращается в ангиотензин II — вещество, обладающее сильным сосудосуживающим действием, а также снижается секреция альдостерона, благодаря чему уменьшается концентрация ангиотензина II и альдостерона в крови. Тормозит распад брадикинина, являющегося мощным вазодилататорным пептидом. Механизм, посредством которого эналаприл снижает артериальное давление, в первую очередь связан с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, регулирующей артериальное давление; эналаприл может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с низкорениновой гипертензией.

Угнетаются прессорные (симпатоадреналовые) и активируются депрессорные (калликреин-кининовые и простагландиновые) системы организма, повышается образование сосудистого эндотелиального фактора. В результате этих эффектов уменьшается общее периферическое сосудистое сопротивление, артериальное давление, давление в малом круге кровообращения, увеличивается сердечный выброс. Эналаприл вызывает постепенное снижение систолического и диастолического давления.

Назначение эналаприла пациентам с гипертензией приводит к снижению артериального давления в горизонтальном и вертикальном положениях без существенного увеличения частоты сердечных сокращений. Симптоматическая постуральная гипотензия возникает редко. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения артериального давления может потребовать нескольких недель терапии. Внезапная отмена эналаприла не приводит к быстрому повышению уровня артериального давления. Эффективное угнетение активности АПФ обычно достигается через 2–4 часа после перорального применения индивидуальной дозы эналаприла. Начало антигипертензивной активности обычно регистрируется через 1 час, а пиковое снижение артериального давления достигается через 4–6 часов после применения препарата. Длительность сохранения эффекта зависит от дозы. Антигипертензивные и гемодинамические эффекты сохранялись при однократном приеме внутрь рекомендованных доз как минимум в течение 24 часов.

У пациентов с эссенциальной гипертензией снижение артериального давления обычно сопровождалось уменьшением периферического сопротивления артерий с некоторым увеличением сердечного выброса и незначительными изменениями частоты сердечных сокращений или без таковых. После приема эналаприла увеличивался почечный кровоток; скорость клубочковой фильтрации не изменялась. Однако у пациентов с низкой скоростью клубочковой фильтрации до начала лечения она обычно увеличивалась. Антигипертензивная терапия эналаприлом приводит к значительному регрессу гипертрофии левого желудочка с сохранением систолической функции последнего. Лечение эналаприлом ассоциировалось со благоприятными эффектами на фракции липопротеинов в плазме крови и благоприятным влиянием на общий уровень холестерина.

Степень снижения артериального давления, наблюдавшегося при сочетании эналаприла и гидрохлортиазида, превышала таковую при отдельном применении этих компонентов.

Гидрохлортиазид — активное мочегонное средство, действие которого обусловлено уменьшением реабсорбции ионов натрия и хлора в проксимальной части извитых канальцев. Также происходит угнетение реабсорбции калия и бикарбонатов. Диуретический эффект развивается через 2 часа, максимальный эффект — через 4 часа и длится до 12 часов. Диуретический эффект проявляется при алкалозе и ацидозе, не уменьшается при длительном применении.

Гидрохлортиазид увеличивает активность ренина плазмы крови. Хотя эналаприл оказывает антигипертензивное действие даже у пациентов с низкорениновой гипертензией, одновременное применение гидрохлортиазида приводит к большему снижению артериального давления у этих пациентов.

Гидрохлортиазид оказывает диуретическое и антигипертензивное действие, однако при длительном применении возможны метаболические отклонения, которые нивелируются эналаприлом (гипокалиемия). Комбинация ингибитора АПФ с диуретическим средством усиливает антигипертензивное действие и уменьшает нагрузку на миокард. Максимальный терапевтический эффект развивается через 3–4 недели лечения.

Фармакокинетика. Эналаприл хорошо абсорбируется. После перорального приема в желудочно-кишечном тракте абсорбируется около 60 % эналаприла. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание. В печени эналаприл гидролизуется с образованием эналаприлата. Биодоступность составляет почти 40 %. При пероральном приеме Cmax эналаприла в плазме крови наблюдаются через 1 час, Cmax эналаприлата — через 3–4 часа. Эналаприлат легко проникает через гистогематические барьеры, кроме гематоэнцефалического, проникает через плаценту, в незначительном количестве экскретируется в грудное молоко. Эналаприлат не подвергается биотрансформации. Эналаприлат связывается с белками плазмы менее чем на 50 %. После приема эналаприла 33 % дозы выводится с калом (6 % — в форме эналаприла, 27 % — в форме эналаприлата), с мочой — около 60 % (20 % — в неизмененном виде, 40 % — в форме эналаприлата). Почечный клиренс составляет 150 ± 44 мл/мин. Т½ эналаприлата составляет 11 часов. При почечной недостаточности Т½ увеличивается. Эналаприлат выводится из организма при проведении гемодиализа.

Гидрохлортиазид быстро всасывается после приема внутрь (60–80 %). Диуретический эффект развивается в течение 1–2 часов и более. Гидрохлортиазид накапливается в эритроцитах в 3–9 раз больше, чем в плазме крови. Связывание с белками плазмы крови — 40–70 %. Объем распределения в терминальной фазе выведения составляет 3–6 л/кг (что эквивалентно 210–420 л при массе тела 70 кг). Гидрохлортиазид метаболизируется в незначительной степени. Когда уровни в плазме крови оценивались как минимум в течение 24 часов, период полувыведения в плазме колебался в пределах от 5,6 до 14,8 часов. Гидрохлортиазид быстро элиминируется почками, Т½ — 10 часов, почти 95 % вещества выводится с мочой. Гидрохлортиазид проникает через плаценту и в грудное молоко, но не проходит через гематоэнцефалический барьер.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью Т½ эналаприлата и гидрохлортиазида увеличивается.

Одновременное многократное применение эналаприла и гидрохлортиазида незначительно влияет или не влияет на биодоступность этих препаратов. Применение комбинированной таблетки биоэквивалентно отдельному применению ее компонентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ингибиторам АПФ, диуретикам тиазидного ряда, другим производным сульфонамидов, другим компонентам препарата.

Ангионевротический отек в анамнезе, вызванный применением ингибитора АПФ.

Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) и лечение методом гемодиализа. Клиническое состояние после трансплантации почки, анурия, первичный гиперальдостеронизм, стеноз почечных артерий.

Тяжелые нарушения функции печени.

Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия, рефрактерная гипонатриемия, симптомная гиперурикемия (подагра).

Одновременное применение эналаприла вместе с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м²).

Противопоказано беременным или женщинам, которые планируют беременность (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Период лактации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эналаприла малеат/гидрохлортиазид

Другие гипотензивные средства. При одновременном применении возможно усиление гипотензивных эффектов эналаприла и гидрохлортиазида. При сочетании с нитроглицерином, другими нитропрепаратами или вазодилататорами возможно дальнейшее значительное снижение артериального давления.

Литий. Сообщалось о обратимом повышении уровня лития в сыворотке крови и его токсичности при одновременном применении с ингибиторами АПФ. Тиазидные диуретики могут дополнительно повышать риск развития токсического действия лития, уже имеющего место на фоне применения ингибиторов АПФ. Поэтому препарат не рекомендуется применять одновременно с препаратами лития, а в случае необходимости такой терапии следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). НПВС могут ослаблять диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект диуретиков тиазидного ряда. При постоянном применении НПВС возможно ослабление антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Сочетание НПВС (в т. ч. ингибиторов ЦОГ-2) и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II сопровождается аддитивным эффектом в виде повышения уровня калия в сыворотке крови и может привести к ухудшению функции почек. Как правило, эти эффекты носят обратимый характер. В редких случаях развивается острая почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушением функции почек, например у пожилых или у пациентов с уменьшенным объемом циркулирующей крови, в т. ч. вследствие интенсивного применения диуретиков. Поэтому такие комбинации следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек. Пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости и находиться под тщательным мониторингом функции почек в начале сопутствующей терапии и периодически в ходе лечения.

Антагонисты рецепторов ангиотензина. В литературе зафиксированы сообщения о том, что у пациентов с подтвержденной атеросклеротической болезнью, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органа-мишени, сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина ассоциируется с более высокой частотой появления гипотензии, потери сознания, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Двойная блокада (например, комбинацией ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II) должна ограничиваться индивидуально определенными случаями с тщательным мониторингом функции почек, уровней калия и артериального давления.

Эналаприла малеат

Калийсберегающие диуретики или препараты калия. Ингибиторы АПФ уменьшают потерю калия, вызванную диуретиками. Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), добавки, содержащие калий, или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. Если в связи с гипокалиемией показано одновременное применение этих препаратов, их следует применять с осторожностью и регулярно контролировать уровень калия в крови.

Диуретики (тиазидного ряда и петлевые диуретики). Предшествующее лечение высокими дозами диуретиков может привести к обезвоживанию и возникновению опасности артериальной гипотензии на первых этапах терапии эналаприлом. Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем отмены диуретиков, увеличения количества соли и жидкости, потребляемых с пищей, или применения эналаприла в низких начальных дозах.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, анестетики, наркотические средства. Возможное значительное снижение артериального давления при одновременном применении указанных выше средств с ингибиторами АПФ.

Симпатомиметики. Возможное ослабление действия ингибиторов АПФ.

Противодиабетические средства. По данным эпидемиологических исследований, одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических средств (инсулина или пероральных средств) может сопровождаться значительным снижением уровня глюкозы в крови и повышением риска развития гипогликемии. Это наиболее вероятно в первые недели такого лечения и при нарушении функции почек. У пациентов с диабетом, принимающих пероральные противодиабетические средства или инсулин, следует тщательно контролировать уровень гликемии с целью выявления гипогликемии, особенно в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ.

Этанол усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитические средства. Одновременное применение эналаприла с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах) опасности не представляет. Сообщалось о повышенном риске возникновения ангионевротического отека у пациентов, которые при применении алтеплазы одновременно принимают ингибиторы АПФ, включая эналаприл.

Препараты золота. При одновременном применении ингибиторов АПФ, в т. ч. эналаприла, с препаратами золота, предназначенными для инъекционного введения (натрия ауротиомалат), сообщалось о возникновении редких нитроидных реакций, сопровождающихся такими симптомами, как приливы к лицу, тошнота, рвота, артериальная гипотензия.

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус). Пациенты, которые одновременно принимают ингибиторы mTOR, могут находиться под повышенным риском возникновения ангионевротического отека.

Комбинация триметоприма и сульфаметоксазола. Пациенты, которые одновременно применяют комбинированные лекарственные средства триметоприма и сульфаметоксазола, могут находиться под повышенным риском возникновения гиперкалиемии.

Гидрохлортиазид

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту в дозе > 3 г/сут и неселективные НПВС. При одновременном приеме НПВС могут ослаблять антигипертензивное действие гидрохлортиазида и усиливать его влияние на уровень калия в сыворотке крови.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин). Возможное усиление миорелаксирующего эффекта.

Этанол, барбитураты, наркотические анальгетики, антидепрессанты. Возможное усиление ортостатической артериальной гипотензии.

Антидиабетические средства (пероральные средства, инсулин). Возможное ослабление сахароснижающего действия под влиянием гидрохлортиазида (на фоне лечения тиазидами возможно снижение толерантности к глюкозе). Может возникнуть необходимость в изменении дозировки. Метформин применять с осторожностью в связи с риском лактацидоза вследствие возможной функциональной почечной недостаточности, вызванной гидрохлортиазидом.

Холестирамин и колести пол. В присутствии этих ионообменных смол всасывание гидрохлортиазида нарушается. После однократного применения холестирамина и колестипола происходит связывание гидрохлортиазида с одновременным уменьшением его всасывания в желудочно-кишечном тракте до 85 % и 43 % соответственно. Диуретики сульфонамидной группы следует применять не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после применения холестирамина или колестипола.

Средства, приводящие к удлинению интервала QT. Повышается риск развития сердечных аритмий, в т. ч. желудочковой тахикардии (например, torsades de pointes):

• антиаритмические препараты класса Iа (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофецидин, ибутилид);
• нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие (например, бепридила, цизаприд, дифеманил, эритромицин, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин).

Сердечные гликозиды на основе наперстянки. Гипокалиемия может приводить к повышению чувствительности сердца к токсическим эффектам наперстянки или вызывать его гиперреакцию на эти токсические эффекты (например, повышение желудочковой возбудимости).

Кортикостероиды, кортикотропин (АКТГ), карбеноксолон, амфотерицин (для парентерального введения), слабительные средства стимулирующего действия. При одновременном применении этих средств с гидрохлортиазидом возможны электролитные нарушения, в частности гипокалиемия.

Калийуретические диуретики (например, фуросемид), карбеноксолон или слабительные средства при злоупотреблении. Гидрохлортиазид может усиливать потерю калия и/или магния.

Вазопрессорные амины (например, норадреналин). Эффект вазопрессорных аминов может снижаться.

Соли кальция и витамин D. Тиазидные диуретики снижают экскрецию кальция и могут повысить уровень кальция в плазме крови. Следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и корректировать дозу препарата кальция/витамина D.

Иммунодепрессанты, кортикостероиды системного действия, прокаинамид. Возможное снижение количества лейкоцитов, лейкопения.

Цитостатики (например, циклофосфамид, фторурацил, метотрексат). Возможное усиление токсического действия на костный мозг, в частности развитие гранулоцитопении, вследствие ухудшения выведения этих средств почками, вызванного гидрохлортиазидом.

Средства для лечения подагры (например, аллопуринол, бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон). Может возникнуть необходимость в увеличении дозы этих средств, поскольку гидрохлортиазид повышает уровень мочевой кислоты в крови. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлортиазид, может увеличивать частоту реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Дифлузанил. Повышается концентрация гидрохлортиазида в плазме крови и снижается его гиперурикемическое действие.

Гипотензивные препараты. При совместном применении с гидрохлортиазидом может возникнуть необходимость уменьшения дозы гипотензивных препаратов для предотвращения чрезмерного снижения артериального давления.

Карбамазепин. Развитие гипонатриемии. Следует контролировать уровень электролитов, при необходимости применять диуретики других групп.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден). Повышают биодоступность тиазидных диуретиков, уменьшая моторику желудочно-кишечного тракта и скорость опорожнения желудка.

Салицилаты. При высоких дозах салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсическое действие на центральную нервную систему.

Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях гемолитической анемии при одновременном применении с гидрохлортиазидом.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений, таких как подагра.

Бета-блокаторы и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в т. ч. гидрохлортиазида, с бета-блокаторами повышает риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлортиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Амантадин. Гидрохлортиазид повышает риск побочных реакций амантадина.

Йодсодержащие контрастные средства. При диуретик-индуцированном обезвоживании повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно на фоне высоких доз препаратов йода. Перед применением следует провести регидратацию.

Клинические лабораторные исследования. Гидрохлортиазид может влиять на результаты пробы с бентирамидом. Тиазидные диуретики могут снижать в сыворотке крови концентрацию связанного с белками йода при отсутствии других признаков поражения щитовидной железы.

Особенности применения.

Симптоматическая артериальная гипотензия и нарушения баланса электролитов/жидкости в организме. Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. При применении эналаприла риск её развития повышается при нарушении водно-электролитного обмена, диете с ограничением потребления соли, диализе, диарее или рвоте. Артериальная гипотензия наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью как с сопутствующей почечной недостаточностью, так и без неё. Риск выше у пациентов с более тяжёлой степенью сердечной недостаточности, что связано с применением высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. У таких пациентов лечение следует начинать под строгим медицинским наблюдением, а в процессе лечения регулярно контролировать сывороточные концентрации электролитов. Эти рекомендации касаются также пациентов с ишемической болезнью сердца или поражением сосудов головного мозга, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или острому нарушению мозгового кровообращения. При появлении артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение, а при необходимости провести инфузию 0,9 % раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего лечения, которое может быть продолжено после нормализации артериального давления на фоне инфузионной терапии.

Стеноз устья аорты и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия. Как и другие вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением оттока крови из левого желудочка, а также при кардиогенном шоке и стенозе, вызывающем значительное влияние на гемодинамику.

Нарушение функции почек. Эналаприл Н-Фармекс не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 80 мл/мин и > 30 мл/мин), пока в ходе подбора дозы эналаприла не будет доказана необходимость применения препарата с таким составом.

При нарушении функции почек начальную дозу эналаприла следует определять с учётом клиренса креатинина, а далее корректировать в зависимости от реакции организма на лечение. У таких пациентов следует регулярно контролировать уровень калия и креатинина в сыворотке крови. Имелись сообщения о развитии почечной недостаточности на фоне лечения эналаприлом, главным образом у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии. При своевременной диагностике и адекватном лечении эта почечная недостаточность имеет обратимый характер.

У некоторых пациентов без явной патологии почек наблюдалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в крови, особенно при одновременном применении эналаприла и диуретиков. Если это происходит, лечение препаратом Эналаприл Н-Фармекс следует прекратить. При этом следует учитывать, что в этом случае может иметь место стеноз почечной артерии.

Одновременное применение препарата Эналаприл Н-Фармекс и алискирена противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²). При этом, в первую очередь, следует учитывать возможность наличия стеноза почечной артерии.

Применение диуретиков тиазидной группы не всегда целесообразно при лечении пациентов с нарушением функции почек. Они неэффективны при показателях клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже (например, у пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжёлой степени). У пациентов с заболеваниями почек применение препаратов тиазидной группы может усугубить азотемию. При нарушении функции почек могут наблюдаться кумулятивные эффекты препарата. Если прогрессирующая почечная недостаточность становится очевидной (увеличение фракции небелкового азота), необходимо тщательно пересмотреть назначенное лечение и при необходимости отменить гидрохлоротиазид.

Вазоренальная артериальная гипертензия. Применение ингибиторов АПФ у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки повышает риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности. В этом случае нарушение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови. Таким пациентам препарат следует применять под постоянным медицинским наблюдением в низкой дозе, которую постепенно и осторожно повышают, контролируя функцию почек.

Трансплантация почки. Клинический опыт применения препарата пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки, отсутствует, поэтому препарат не рекомендуется этой категории пациентов.

Печеночная недостаточность. Редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, начинающимся с холестатической желтухи или гепатита и заканчивающимся молниеносным некрозом печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития такого синдрома не выяснен. Пациентам, у которых на фоне лечения ингибиторами АПФ развивается желтуха или значительно повышается уровень печеночных ферментов, следует прекратить применение ингибитора АПФ и начать соответствующее лечение. Препараты тиазидной группы следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени или её прогрессирующим заболеванием, поскольку незначительные изменения содержания жидкости и водно-солевого баланса в организме могут привести к печеночной коме.

Нейтропения/агранулоцитоз. Сообщалось о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. При нормальной функции почек и отсутствии других провоцирующих факторов нейтропения возникает достаточно редко. Эналаприл следует с осторожностью применять пациентам с поражением сосудов на фоне коллагеновых заболеваний, при лечении иммунодепрессивными средствами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно у пациентов с повреждением почек. У некоторых пациентов развивались тяжёлые инфекционные процессы, не поддающиеся антибиотикотерапии. При применении эналаприла у таких пациентов следует периодически проверять лейкоцитарную формулу, при этом всем пациентам рекомендуется сообщать врачу о любых признаках инфекционного процесса.

Реакции гиперчувствительности/ангионевротический отёк. При применении ингибиторов АПФ, включая эналаприл, сообщалось о развитии ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, языка, надгортанника, гортани. Такой отёк может развиться в любое время на фоне лечения. В этом случае следует немедленно прекратить применение препарата, пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного исчезновения всех симптомов. Даже если ангионевротический отёк затрагивает только язык, без сопутствующей дыхательной недостаточности, необходимо длительное наблюдение за пациентом, поскольку применение антигистаминных препаратов и кортикостероидных средств может быть недостаточным. В редких случаях имелись сообщения о летальных исходах вследствие ангионевротического отёка гортани и языка. При отёке языка, надгортанника или гортани существует повышенный риск обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, недавно перенесших операцию на дыхательных путях. В таких случаях необходимо принять неотложные меры, включая возможную подкожную инъекцию раствора эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Далее пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного исчезновения симптомов. У представителей негроидной расы отмечались более частые случаи ангионевротического отёка по сравнению с другими пациентами, получавшими ингибиторы АПФ. Пациенты с наличием в анамнезе ангионевротического отёка другого происхождения при применении ингибиторов АПФ имеют повышенный риск этого осложнения.

При сопутствующей терапии ингибиторов АПФ с ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), альтеплазе (тромболитическая терапия), выявлен повышенный риск возникновения ангиоотёка (например, отёк дыхательных путей или языка с респираторным нарушением или без него).

Анафилактические реакции при десенсибилизирующей терапии, направленной против яда перепончатокрылых насекомых. Редко при проведении десенсибилизирующей терапии против яда перепончатокрылых насекомых и одновременном применении ингибиторов АПФ наблюдались анафилактоидные реакции, представляющие угрозу для жизни. Эти реакции можно избежать, временно отменив ингибиторы АПФ до начала десенсибилизирующей терапии.

Анафилактические реакции при аферезе липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Редко у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, наблюдались анафилактические реакции, угрожающие жизни, при проведении афереза ЛПНП с декстрином сульфатом. Таких реакций можно избежать путём временного прекращения применения ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гемодиализ. Сообщалось о развитии анафилактических реакций при проведении гемодиализа с мембранами высокой проницаемости (например, AN 69) у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. При необходимости такой процедуры рекомендуется использовать диализные мембраны другого типа или применять препарат другого антигипертензивного класса.

Метаболические и эндокринные эффекты. Пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные антидиабетические средства или инсулин, перед началом применения ингибиторов АПФ следует предупредить о необходимости тщательного контроля уровня сахара в крови для предотвращения развития гипогликемии, особенно в первый месяц одновременного применения.

Препараты тиазидной группы могут нарушать толерантность к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться изменение дозировки сахароснижающих средств, включая инсулин. При применении препаратов тиазидной группы может проявиться скрытый сахарный диабет. Применение диуретиков тиазидной группы может привести к увеличению уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, а у некоторых пациентов может развиться гиперурикемия или подагра. Этот эффект гиперурикемии, вероятно, зависит от дозы. Кроме того, эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в крови и, таким образом, усиливать гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида. Диуретики могут снижать экскрецию кальция с мочой и, как следствие, вызывать незначительное транзиторное повышение его уровня в плазме крови. Значительная гиперкальцемия может быть проявлением латентного гиперпаратиреоза. Патологические изменения в паращитовидных железах с гиперкальцемией и гипофосфатемией наблюдались у некоторых пациентов при длительной терапии тиазидами. Приём тиазидов следует прекратить перед обследованием функции паращитовидных желез.

При применении гидрохлоротиазида может повышаться концентрация свободного билирубина в сыворотке крови (вследствие вытеснения из связи с альбуминами). Тиазиды могут снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови без признаков нарушения функции щитовидной железы.

Как и при применении любых диуретиков, необходим периодический контроль уровня сывороточных электролитов.

Кашель. Сообщалось о появлении непродуктивного кашля при применении ингибитора АПФ, который прекращался после его отмены, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики причин кашля.

Хирургические вмешательства/анестезия. При проведении хирургических вмешательств или применении наркоза с использованием препаратов, снижающих артериальное давление, эналаприл блокирует образование ангиотензина II за счёт компенсаторного высвобождения ренина. В случае развития артериальной гипотензии, вызванной этим механизмом, её устраняют с помощью инфузионной терапии.

Электролитные нарушения. У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая эналаприл, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, снижение функции почек, возраст пациента старше 70 лет, сахарный диабет, сопутствующие заболевания и состояния, такие как обезвоживание, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз и сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), калиевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, а также других средств, приводящих к повышению уровня калия в крови (например, гепарин). При применении препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калиевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, у пациентов с нарушением функции почек возможно значительное повышение уровня калия в крови. Гиперкалиемия способна вызвать развитие тяжёлых аритмий, включая с летальным исходом. Если применение вышеуказанных средств с эналаприлом целесообразно, лечение следует проводить с осторожностью, регулярно контролируя уровень калия в крови.

У любого пациента, принимающего диуретики, следует периодически контролировать уровень электролитов в плазме. Препараты тиазидной группы, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз). Симптомами-предвестниками нарушения водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, сонливость, головокружение, беспокойство, боль или судороги в мышцах, слабость в мышцах, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота и рвота. Хотя при применении гидрохлоротиазида может возникнуть гипокалиемия, одновременное применение эналаприла уменьшает этот эффект. Риск гипокалиемии более вероятен у пациентов с циррозом печени, у пациентов со значительным повышением диуреза, с недостаточным поступлением в организм электролитов, у пациентов, одновременно принимающих кортикостероидные средства или адренокортикотропный гормон. Поскольку применение препарата не исключает риск развития гипокалиемии, в ходе его применения следует регулярно проверять уровень калия в сыворотке крови. У пациентов с отёками в жаркую погоду может возникать гипонатриемия разведения. Дефицит хлоридов обычно умеренно выражен и не требует терапевтического вмешательства. Препараты тиазидной группы могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать обратимое и лёгкое повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии соответствующих заболеваний, влияющих на его метаболизм. При скрытом гиперпаратиреозе может наблюдаться выраженная гиперкальцемия. Применение препаратов тиазидной группы следует прекратить перед проведением исследований функции паращитовидных желез. Препараты тиазидной группы могут увеличивать выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Данные клинических исследований свидетельствуют, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС на фоне одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется. Если терапия с двойной блокадой РААС абсолютно целесообразна, то её следует проводить только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного контроля за функцией почек, содержанием электролитов и артериальным давлением. Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Антидопинговый тест. Гидрохлоротиазид, содержащийся в препарате, может вызвать ложноположительный результат антидопингового теста.

Литий. Препарат не рекомендуется одновременно применять с препаратами лития из-за увеличения токсичности последних.

Этнические различия. Как и при применении других ингибиторов АПФ, у пациентов негроидной расы антигипертензивный эффект эналаприла может быть менее выраженным, чем у других пациентов, возможно, вследствие большей распространённости низкого уровня ренина у лиц этой расы.

Лабораторные исследования. Препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови — лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидных желез, поскольку препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Гиперчувствительность. У пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе могут возникать реакции гиперчувствительности. Также имелись сообщения о повышенном риске усиления или активации течения системной красной волчанки.

Препарат содержит лактозу, что следует учитывать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Острый приступ закрытоугольной глаукомы. Гидрохлоротиазид, являющийся сульфонамидом, связывали с реакцией идиосинкразии, приводившей к острой переходной миопии и острому приступу закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое снижение остроты зрения или появление боли в глазах. Они возникают обычно в промежутке от нескольких часов до одной недели после начала лечения. Приступ острой закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения, если его не лечить своевременно.

Первым шагом является как можно более быстрая отмена гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление не контролируется, может потребоваться неотложное терапевтическое или хирургическое лечение. Фактором риска развития закрытоугольной глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии к сульфаниламидам или пенициллинам.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан для применения в период беременности. При установлении беременности применение препарата следует немедленно прекратить, за исключением случаев, когда его назначение считается жизненно необходимым для матери.

Эпидемиологические данные о риске тератогенности в результате приёма ингибиторов АПФ в I триместре беременности недостаточно убедительны, однако небольшое повышение риска исключить нельзя. За исключением случаев, когда продолжение приёма препарата считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности при приёме в период беременности. При выявлении беременности приём ингибиторов АПФ необходимо немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативное лечение.

Ингибиторы АПФ при применении женщинами во II и III триместрах беременности могут вызывать фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) или неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если приём ингибиторов АПФ происходил во II триместре беременности, рекомендовано ультразвуковое обследование почек и черепа.

За новорождёнными, матери которых принимали ингибиторы АПФ, необходимо тщательно наблюдать с целью выявления у них артериальной гипотензии.

Ежедневное применение диуретиков в период беременности не рекомендуется, поскольку мать и плод подвергаются лишнему риску возникновения осложнений, включая желтуху у плода или новорождённого, тромбоцитопению и, возможно, другие побочные реакции, наблюдавшиеся у взрослых пациентов.

В случаях, когда назначение препарата в период беременности считается необходимым, следует проводить периодические ультразвуковые обследования для оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона приём препарата необходимо прекратить, за исключением случаев, когда его назначение считается жизненно необходимым для матери. Однако как врачи, так и пациенты должны знать, что олигогидрамнион может развиться уже после появления у плода необратимых повреждений.

За новорождёнными, матери которых принимали препарат, необходимо тщательно наблюдать с целью выявления у них артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Эналаприл, способный проникать через плаценту, можно частично вывести из организма новорождённого путём перитонеального диализа; теоретически его можно вывести путём обменного переливания крови.

Эналаприл и гидрохлоротиазид проникают в грудное молоко. В случае, когда применение препарата считается необходимым, кормление грудью следует прекратить.

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности ограничен. Результатов экспериментальных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. Во II и III триместрах он может нарушать фетоплацентарный кровоток и негативно влиять на плод, а как следствие, и на новорождённого, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопению.

Гидрохлоротиазид не предназначен для лечения гестационного отёка, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии, поскольку он может вызывать уменьшение объёма плазмы и гипоперфузию плаценты, но при этом не оказывать позитивного влияния на течение заболевания.

Гидрохлоротиазид также не рекомендуется применять для лечения первичной артериальной гипертензии у беременных, за исключением редких случаев, когда нельзя использовать другие препараты.

Кормление грудью. Препарат Эналаприл Н-Фармекс противопоказан в период кормления грудью.

У человека эналаприл и гидрохлоротиазид проникают в грудное молоко. Применение диуретических средств тиазидной группы в период кормления грудью у матерей сопровождалось уменьшением или прекращением выработки молока. Из-за возможных серьёзных побочных реакций у младенцев на оба активных компонента этого препарата его применение следует прекратить в период кормления грудью. В противном случае женщинам рекомендуется отказаться от кормления ребёнка грудью.

Эналаприл

Данные фармакокинетики подтверждают переход эналаприла в очень низких концентрациях в грудное молоко. Хотя незначительные концентрации ингибиторов АПФ не имеют клинического значения, из-за риска возникновения побочных реакций у младенцев (влияние на сердечно-сосудистую систему и функцию почек), а также в связи с недостаточностью опыта клинического применения Эналаприла Н-Фармекс, лечить эналаприлом пациенток в случае недоношенности детей или в первые недели их жизни не рекомендуется, если ребёнок находится на грудном вскармливании. При грудном вскармливании детей в более старшем возрасте применение эналаприла матерью допускается только в случае крайней необходимости и при условии медицинского наблюдения за младенцем на предмет побочных реакций.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид в небольших количествах проникает в грудное молоко. В высоких дозах тиазиды значительно увеличивают диурез и, тем самым, подавляют лактацию.

Фертильность. Исследований по влиянию препарата Эналаприл Н-Фармекс на фертильность не проводили.

Эналаприл

Результаты исследований токсичности по отношению к репродуктивной функции, проводившихся на животных, позволяют предположить, что Эналаприл Н-Фармекс влияет на фертильность и функцию репродуктивной системы.

Гидрохлоротиазид

В исследованиях токсичности гидрохлоротиазида по отношению к репродуктивной функции, проводившихся на животных, случаев негативного влияния на фертильность животных обоих полов зафиксировано не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В начале применения препарата (период определяется индивидуально врачом) запрещается управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Позже степень запрета определяется индивидуально врачом.

Способ применения и дозы

Препарат не показан для начальной терапии артериальной гипертензии. На начальных этапах лечения артериальной гипертензии следует подбирать оптимальные дозы отдельных препаратов. При необходимости пациенту можно назначать применение комбинированного препарата с фиксированными дозами действующих веществ вместо монотерапии.

Стандартная суточная доза препарата составляет 1 таблетку в сутки. Таблетку принимать независимо от приема пищи, утром, запивая достаточным количеством жидкости, например, стаканом воды.

При переводе пациентов с монотерапии эналаприлом на комбинированный препарат, особенно пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса (например, после рвоты, диареи, лечения диуретиками), с тяжелой сердечной недостаточностью, тяжелой формой артериальной гипертензии, в т.ч. почечного происхождения, возможно значительное снижение артериального давления, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в течение приблизительно 8 часов после приема первой дозы.

Нарушения функции почек. При клиренсе креатинина < 30 мл/мин применение препарата противопоказано; при клиренсе креатинина 30–80 мл/мин препарат можно применять только после предварительного подбора дозы каждого из компонентов. Рекомендуемая начальная доза эналаприла для таких пациентов составляет 5–10 мг.

Пациенты пожилого возраста. Данные о связи эффективности и безопасности препарата с возрастом пациента отсутствуют. При применении препарата следует учитывать функцию почек.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Передозировка

Наиболее частым симптомом передозировки эналаприлом является выраженная артериальная гипотензия, возникающая примерно через 6 часов после приема таблеток и сопровождающаяся блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и ступором. Также могут развиваться острая сосудистая недостаточность, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, чувство страха и кашель. Имелись сообщения о случаях перорального применения 300 мг и 400 мг эналаприла малеата, что приводило к повышению уровня эналаприла в сыворотке крови соответственно в 100 и 200 раз по сравнению с уровнями, обычно наблюдаемыми при применении терапевтических доз.

Наиболее частыми симптомами передозировки гидрохлортиазидом являются признаки, обусловленные снижением уровня электролитов в сыворотке крови (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия), а также обезвоживание, возникающее вследствие чрезмерного диуреза. Могут возникать тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, мышечные спазмы, парестезии, истощение, нарушения сознания, тошнота, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышение уровня азота мочевины в крови (в основном при почечной недостаточности). При одновременном применении сердечных гликозидов гипокалиемия может способствовать усилению сердечных аритмий.

Лечение носит симптоматический и поддерживающий характер. В случае передозировки следует прекратить применение препарата, пациент должен находиться под медицинским наблюдением. При возникновении артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и при необходимости провести инфузию 0,9 % раствора натрия хлорида. Возможно проведение внутривенной инфузии ангиотензина II и/или препаратов катехоламиновой группы. Если препарат был принят недавно, показаны искусственная рвота, промывание желудка, применение адсорбентов и слабительных средств. Эналаприл поддается выведению при помощи гемодиализа. При стойкой брадикардии показано применение кардиостимулятора, при этом следует проводить непрерывный контроль жизненных показателей организма и уровня электролитов в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Инфекции и инвазии: сиалоаденит.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия (в т.ч. апластическая и гемолитическая), лейкопения, нейтропения, снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма: гипогликемия, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, потеря аппетита, анорексия, подагра, метаболический алкалоз.

Со стороны нервной системы: головная боль, спутанность сознания, обморок, нарушения сна, сонливость, бессонница, необычные сновидения, повышенная возбудимость, дезориентация, изменения настроения, нервозность, беспокойство, парестезии, вертиго, головокружение, депрессия.

Со стороны органов чувств: транзиторное нарушение зрения, ксантопсия, шум в ушах, острый приступ закрытоугольной глаукомы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия (в т.ч. ортостатическая), потеря сознания, нарушения сердечного ритма, стенокардия, тахикардия, приливы, сердцебиение, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения, вероятно, на фоне тяжелой артериальной гипотензии у пациентов из группы риска, синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, ринорея, фарингит, боль в горле или охриплость, бронхоспазм/астма, легочные инфильтраты, респираторный дистресс-синдром (в т.ч. пневмонит и отек легких), ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, боль в животе, изменение вкусового восприятия, кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспептические расстройства, запор, раздражение желудка, сухость во рту, ощущение жажды, пептические язвы, метеоризм, стоматит/афтозный стоматит, глоссит, ангионевротический отек кишечника.

Со стороны печеночно-билиарной системы: печеночная недостаточность, некроз печени (иногда с летальным исходом), гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), холестаз (в т.ч. с желтухой), холецистит (особенно у пациентов с диагностированным желчнокаменным заболеванием).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь (в т.ч. экзантема), повышенная чувствительность/ангионевротический отек (сообщалось о отеке лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани), анафилактические реакции (в т.ч. анафилактический шок), усиленное потоотделение, зуд кожи, крапивница, алопеция, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, экссудативный дерматит, пемфигус, эритродермия, пурпура, кожная форма системной красной волчанки, некротизирующий васкулит.

Описан симптомокомплекс, включающий следующие проявления: повышение температуры, серозит, васкулит, миалгию/миозит, артралгию/артрит, положительный титр АНА (антинуклеарных антител), повышение СОЭ (скорости оседания эритроцитов), эозинофилию, лейкоцитоз. Также возможны сыпь, фотосенсибилизация и другие кожные реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: судороги мышц, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия, олигурия, интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нарушения половой функции, импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения: астения, повышенная утомляемость, боль в грудной клетке, общее недомогание, слабость, повышение температуры тела.

Исследования: нарушения электролитного баланса (в т.ч. гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперкальциемия), повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня билирубина, холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, обратимое повышение в сыворотке крови уровня веществ, выделяемых почками (креатинин, мочевина, мочевая кислота).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства.

Работники учреждений здравоохранения должны сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

**Срок годности. ** 4 года с даты производства продукта in bulk.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

№ 20 (20×1): по 20 таблеток в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, д. 100.