Enaloside® Forte

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ENALOSIDE® FORTE (ENALOZID FORTE)

Composizione:

Principi attivi: maleato di enalapril, idroclorotiazide;

1 compressa contiene: maleato di enalapril, calcolato come sostanza secca al 100% – 20 mg, idroclorotiazide (idroclortiazide), calcolata come sostanza secca al 100% – 12,5 mg;

Eccipienti: bicarbonato di sodio; amido di mais; amido pregelatinizzato 1500; lattosio monoidrato (200); ossido di ferro giallo (E 172); stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore giallo, di forma cilindrica piatta, con una faccia bisellata e una linea di divisione. Sulla superficie delle compresse sono ammesse inclusioni.

Categoria farmacoterapeutica. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina e diuretici. Codice ATC C09B A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Enaloside® Forte è una combinazione di un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (enalapril maleato) e di un diuretico (idroclorotiazide).

Enalapril maleato

L’enzima convertitore dell’angiotensina (ECA) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza pressoria angiotensina II. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l’ECA, determinando un aumento dell’attività renina plasmatica (a causa dell’inibizione del feedback negativo sul rilascio della renina) e una riduzione della secrezione di aldosterone.

L’ECA è identico alla chininasi II. Pertanto, l’enalapril potrebbe anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodepressore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo nell’effetto terapeutico dell’enalapril non è ancora chiaro.

Meccanismo d’azione

Sebbene il meccanismo attraverso cui l’enalapril riduce la pressione arteriosa sia principalmente associato all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che svolge un ruolo centrale nella regolazione della pressione arteriosa, l’enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

Enalapril maleato – idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è un agente diuretico e antipertensivo che aumenta l’attività della renina plasmatica. Sebbene l’enalapril eserciti un’azione antipertensiva anche in pazienti con ipertensione a bassa renina, la somministrazione concomitante di idroclorotiazide determina una maggiore riduzione della pressione arteriosa in questi pazienti.

Blocco doppio

Due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes Study)) hanno esaminato l’uso della combinazione di un inibitore dell’ECA con un bloccante del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è uno studio condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o affetti da diabete mellito di tipo II con segni di danno d’organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari né sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerate le proprietà farmacodinamiche analoghe, questi risultati possono essere estesi anche ad altri inibitori dell’ECA e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

Pertanto, inibitori dell’ECA e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes with Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio progettato per verificare il vantaggio derivante dall’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell’ECA o bloccanti dei recettori dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattia renale cronica o malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di esiti sfavorevoli. La mortalità per malattie cardiovascolari e ictus nel gruppo aliskiren è risultata più alta rispetto al gruppo placebo, e le reazioni avverse e le reazioni avverse gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzionalità renale) si sono verificate più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l’enalapril maleato viene rapidamente assorbito e le concentrazioni massime di enalapril vengono raggiunte entro un’ora. Sulla base dei dati di escrezione urinaria, il grado di assorbimento dell’enalapril maleato è di circa il 60%. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene rapidamente e in gran parte idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina. Le concentrazioni massime di enalaprilato nel plasma vengono raggiunte entro 3–4 ore dopo la somministrazione orale di enalapril maleato. I principali componenti urinari sono l’enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l’enalapril in forma invariata. A parte la trasformazione in enalaprilato, non ci sono segni di un significativo metabolismo dell’enalapril. Il profilo delle concentrazioni di enalaprilato nel plasma è caratterizzato da una fase terminale prolungata, probabilmente associata al legame con l’ECA. In soggetti con normale funzionalità renale, la concentrazione plasmatica di enalaprilato a stato stazionario viene raggiunta al quarto giorno di trattamento con enalapril maleato. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l’assorbimento dell’enalapril maleato dopo somministrazione orale. Il grado di assorbimento e di idrolisi dell’enalapril è simile per diverse dosi nell’intervallo terapeutico raccomandato.

Distribuzione

Studi condotti su cani indicano che l’enalapril non attraversa o attraversa in misura trascurabile la barriera ematoencefalica; l’enalaprilato non penetra nel cervello. L’enalapril attraversa la barriera placentare. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non attraversa la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione

A parte la trasformazione in enalaprilato, non ci sono segni di un significativo metabolismo dell’enalapril. L’idroclorotiazide non subisce metabolismo ed è rapidamente escreto dai reni.

Eliminazione

L’enalaprilato viene eliminato principalmente dai reni. I principali componenti del farmaco nell’urina sono l’enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l’enalapril in forma invariata. Il periodo di dimezzamento efficace per l’accumulo di enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta di enalapril maleato è di 11 ore. Negli studi di concentrazione plasmatica di idroclorotiazide per almeno 24 ore, il periodo di dimezzamento plasmatico variava tra 5,6 e 14,8 ore. L’idroclorotiazide non subisce metabolismo ed è rapidamente escreto dai reni. Dopo somministrazione orale, almeno il 61% della dose viene escreto in forma invariata entro 24 ore.

Insufficienza renale

L’enalaprilato viene rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi.

Allattamento

Dopo una singola dose orale di 20 mg in cinque donne nel periodo postparto, la concentrazione plasmatica media massima di enalapril nel latte materno è stata di 1,7 µg/l (intervallo da 0,54 µg/l a 5,9 µg/l) entro 4–6 ore dalla somministrazione. La concentrazione media massima di enalaprilato è stata di 1,7 µg/l (intervallo da 1,2 µg/l a 2,3 µg/l); i picchi sono stati osservati in tempi diversi entro 24 ore. Sulla base della concentrazione massima nel latte materno, la dose massima calcolata ricevuta dal neonato durante l’allattamento al seno è di circa lo 0,16% della dose materna, aggiustata per peso corporeo. Una donna che assumeva enalapril per via orale a 10 mg al giorno per 11 mesi ha mostrato una concentrazione massima di enalapril nel latte di 2 µg/l a 4 ore dalla somministrazione e una concentrazione massima di enalaprilato di 0,75 µg/l circa 9 ore dopo l’assunzione. La quantità totale di enalapril e enalaprilato rilevata nel latte materno entro 24 ore è stata rispettivamente di 1,44 µg/l e 0,63 µg/l. La concentrazione di enalaprilato nel latte materno non è stata rilevata (< 0,2 µg/l) a 4 ore dopo una singola dose di 5 mg di enalapril in una donna e di 10 mg in due donne; i livelli di enalapril non sono stati rilevati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Enaloside® Forte è indicato per il trattamento dell'ipertensione lieve e moderata in pazienti nei quali è stato raggiunto uno stato di stabilizzazione durante il trattamento con i singoli componenti nelle stesse proporzioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacodinamiche»).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo (principi attivi) o a qualsiasi altro componente elencato nella sezione degli eccipienti.
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min).
• Anuria.
• Edema angioneurotico associato a precedente somministrazione di inibitori dell'ACE, in anamnesi.
• Edema angioneurotico ereditario o idiopatico.
• Ipersensibilità ai medicinali derivati dai sulfonamidi.
• Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
• La somministrazione contemporanea del medicinale Enaloside® Forte con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacodinamiche»).
• Enaloside® Forte non deve essere utilizzato in associazione con un inibitore della neprilisina (ad esempio sacubitril/valsartan) a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico. Non si deve somministrare Enaloside® Forte entro 36 ore dal passaggio a sacubitril/valsartan, medicinale contenente un inibitore della neprilisina, né dopo il passaggio da questo ad un altro medicinale (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Maleato di enalapril – idroclorotiazide

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Negli studi clinici è stato dimostrato che il blocco doppio del RAAS con l'uso contemporaneo di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associato a un rischio aumentato di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo medicinale che blocca il RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso», «Proprietà farmacodinamiche»).

Altri agenti antipertensivi

La somministrazione contemporanea di questi medicinali può potenziare l'effetto ipotensivo dell'enalapril e dell'idroclorotiazide. La somministrazione concomitante con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Litio

Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica di litio e tossicità con l'uso concomitante di litio e inibitori dell'ACE. L'uso concomitante di diuretici tiazidici e inibitori dell'ACE può ulteriormente aumentare i livelli di litio e il rischio di tossicità da litio.

L'uso concomitante del medicinale Enaloside® Forte con medicinali contenenti litio non è raccomandato, ma se tale combinazione è necessaria, è richiesto un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2)

I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori COX-2), possono ridurre l'effetto dei diuretici e di altri agenti antipertensivi. Per questa ragione, l'effetto antipertensivo degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, degli inibitori dell'ACE o dei diuretici può essere attenuato con l'uso di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L'uso concomitante di FANS (inclusi gli inibitori COX-2) e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o inibitori dell'ACE determina un effetto additivo in termini di aumento del livello di potassio nel plasma e può portare a compromissione della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. Raramente può svilupparsi insufficienza renale, in particolare in pazienti con alterazioni della funzionalità renale (ad esempio pazienti anziani o pazienti con disidratazione, inclusi pazienti in trattamento con diuretici). Pertanto, tale combinazione di medicinali deve essere prescritta con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Maleato di enalapril

Diuretici risparmiatori di potassio o supplementi di potassio

Nonostante il livello di potassio nel plasma rimanga generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti in trattamento con enalapril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), i supplementi di potassio, i sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare il livello di potassio nel plasma. Si deve inoltre prestare cautela nell'uso concomitante del medicinale Enaloside® Forte con altri farmaci che aumentano il livello di potassio nel plasma, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim è noto per avere un'azione simile a quella di un diuretico risparmiatore di potassio, come l'amiloride. Pertanto, la combinazione di enalapril con i medicinali sopra menzionati non è raccomandata. Se l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio è indicato a causa di ipokaliemia, il trattamento deve essere effettuato con cautela e con frequente monitoraggio del livello di potassio nel plasma (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Diuretici (tiazidici o diuretici dell'ansa)

Un trattamento precedente con diuretici in dosi elevate può causare disidratazione e un rischio di ipotensione all'inizio del trattamento con enalapril (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»). L'effetto ipotensivo può essere attenuato sospendendo il diuretico, aumentando il volume di liquidi nell'organismo o aumentando l'assunzione di sale.

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici

L'assunzione concomitante di determinati anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con inibitori dell'ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Preparati d'oro

Sono state riportate rare reazioni di tipo nitroide (arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti che ricevevano preparati iniettabili d'oro (tiomalato di sodio aurico) contemporaneamente a un inibitore dell'ACE, incluso enalapril.

Inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin)

L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE con racadotril, inibitore della mTOR (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) o vildagliptin può aumentare il rischio di edema angioneurotico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Ciclosporina. L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel plasma.

Eparina

L'iperkaliemia può verificarsi con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE ed eparina. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel plasma.

Inibitori della neprilisina

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori della neprilisina (ad esempio sacubitril, racadotril) può aumentare il rischio di edema angioneurotico.

L'uso concomitante di enalapril con sacubitril/valsartan è controindicato poiché l'inibizione concomitante della neprilisina e dell'ACE può aumentare il rischio di edema angioneurotico. Non si deve somministrare sacubitril/valsartan entro 36 ore dalla somministrazione dell'ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato entro 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

Simpaticomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alcol

L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE.

Medicinali antidiabetici

I risultati degli studi epidemiologici indicano che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e medicinali antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può portare a una riduzione del livello di glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Tale effetto probabilmente si verifica durante le prime settimane di trattamento concomitante e in pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Effetti indesiderati»).

Acido acetilsalicilico, farmaci trombolitici e β-bloccanti

L'uso di enalapril con acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), farmaci trombolitici e β-bloccanti è sicuro.

Idroclorotiazide

Relassanti muscolari non depolarizzanti

Le tiazidi possono aumentare la sensibilità alla tubocurarina.

Alcol, barbiturici o analgesici oppioidi

Possono potenziare lo sviluppo di ipotensione ortostatica.

Medicinali antidiabetici (farmaci orali e insulina)

Può essere necessario un aggiustamento della dose del medicinale antidiabetico (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Effetti indesiderati»).

Resine a scambio anionico (colestiramina e colestipolo)

L'assorbimento dell'idroclorotiazide è ridotto in presenza di resine a scambio anionico. Una singola dose di resina colestiramina o colestipolo lega l'idroclorotiazide e riduce il suo assorbimento dal tratto gastrointestinale rispettivamente dell'85% e del 43%.

Allungamento dell'intervallo QT (ad esempio chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo)

Rischio aumentato di fibrillazione ventricolare.

Glicosidi digitalici

L'ipokaliemia può attivare o potenziare la risposta cardiaca agli effetti tossici della digitale (ad esempio aumento dell'eccitabilità ventricolare).

Corticosteroidi, ACTH

Aumento del disequilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia.

Diuretici potassurici (ad esempio furosemide), carbenoxolone o abuso di lassativi

L'idroclorotiazide può aumentare le perdite di potassio e/o magnesio.

Amine pressorie (ad esempio adrenalina)

L'effetto delle amine pressorie può essere ridotto (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Farmaci citostatici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

Le tiazidi possono ridurre l'eliminazione renale di farmaci citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressivi.

Bambini

Gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti esclusivamente con pazienti adulti.

Caratteristiche d'impiego.

Maleato di enalapril – idroclorotiazide

Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico

L'ipotensione sintomatica si verifica raramente in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti ipertesi che assumono Enaloside® Forte, l'ipotensione sintomatica è più probabile in caso di ridotto volume ematico circolante, ad esempio a causa di terapia con diuretici, dieta iposodica, diarrea o vomito (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»). In tali pazienti si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici degli elettroliti. Particolare cautela è necessaria nei pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, poiché un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus. L'ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti con ipertensione arteriosa e insufficienza cardiaca, con o senza alterazioni della funzionalità renale. Si verifica più frequentemente nei pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, come indicato dall'uso di alte dosi di diuretici dell'ansa, iponatriemia o compromissione funzionale renale. La terapia di tali pazienti deve essere iniziata sotto controllo medico e un'attenta sorveglianza è necessaria quando si aggiusta la dose di Enaloside® Forte e/o del diuretico. Un approccio simile può essere adottato anche nei pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, in cui un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una soluzione fisiologica per via endovenosa. Un'ipotensione transitoria all'inizio del trattamento non costituisce una controindicazione all'ulteriore impiego del medicinale; se dopo il ripristino del volume ematico circolante la pressione arteriosa aumenta, la terapia può essere ripresa alle dosi abituali.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca, anche con pressione arteriosa normale o bassa, Enaloside® Forte può causare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è prevedibile e generalmente non rappresenta motivo per interrompere il trattamento. Se l'ipotensione diventa sintomatica, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico e/o di Enaloside® Forte.

Alterazioni della funzionalità renale

Sono stati riportati casi di insufficienza renale durante la terapia con enalapril, soprattutto in pazienti con grave insufficienza cardiaca o patologie renali, inclusa la stenosi delle arterie renali. Se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente, l'insufficienza renale associata all'uso di enalapril è generalmente reversibile.

Enaloside® Forte non deve essere somministrato a pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min e >30 ml/min) finché la titolazione dell'enalapril non ha raggiunto la dose contenuta in questa formulazione (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Durante la terapia con enalapril in associazione con diuretici, in alcuni pazienti ipertesi senza segni di patologia renale prima del trattamento, si è osservato un aumento dei livelli ematici di urea e creatinina (vedere sezione «Caratteristiche d'impiego. Maleato di enalapril: Alterazioni della funzionalità renale; Idroclorotiazide: Alterazioni della funzionalità renale»). In tali casi, il trattamento con Enaloside® Forte deve essere interrotto. Tale situazione potrebbe indicare la presenza di una stenosi delle arterie renali (vedere sezione «Caratteristiche d'impiego. Maleato di enalapril: Ipertensione renovascolare»).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che l'uso contemporaneo di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Per tale motivo, il duplice blocco del sistema RAAS mediante l'uso contemporaneo di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacodinamiche»).

Se il duplice blocco è considerato assolutamente necessario, deve essere effettuato sotto supervisione medica con un rigoroso monitoraggio periodico della funzionalità renale, dell'equilibrio idroelettrolitico e della pressione arteriosa. Non si devono somministrare inibitori dell'ACE e antagonisti del recettore dell'angiotensina II contemporaneamente a pazienti con nefropatia diabetica.

Ipokaliemia

Non si può escludere la possibilità di sviluppare iperkaliemia con l'uso combinato di enalapril e diuretici a basse dosi (vedere sezione «Caratteristiche d'impiego. Maleato di enalapril: Iperkaliemia»).

Litio

Generalmente non è raccomandato l'uso del litio in combinazione con enalapril e diuretici (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Lattosio

Il medicinale Enaloside® Forte contiene lattosio. Se si ha un'intolleranza ad alcuni zuccheri, si consiglia di consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Bambini

L'efficacia e la sicurezza di questo medicinale nei bambini non sono state stabilite.

Maleato di enalapril

Stenosi aortica / cardiomiopatia ipertrofica

Come tutti gli altri vasodilatatori, gli inibitori dell'ACE devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione del flusso dal ventricolo sinistro e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno e ostruzione emodinamicamente significativa.

Alterazioni della funzionalità renale

Sono stati riportati casi di insufficienza renale associata all'uso di enalapril, soprattutto in pazienti con grave insufficienza cardiaca o patologie renali di base, inclusa la stenosi delle arterie renali. Con diagnosi tempestiva e trattamento adeguato, l'insufficienza renale associata all'uso di enalapril è generalmente reversibile (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Caratteristiche d'impiego. Maleato di enalapril: Idroclorotiazide, Alterazioni della funzionalità renale; Idroclorotiazide: Alterazioni della funzionalità renale»).

Ipertensione renovascolare

Esiste un rischio aumentato di ipotensione e insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante che ricevono inibitori dell'ACE. Un peggioramento della funzionalità renale può verificarsi anche con lievi variazioni del livello sierico della creatinina. Per tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato con basse dosi e sotto stretta supervisione medica, con aumento graduale della dose e monitoraggio della funzionalità renale.

Pazienti in emodialisi

L'uso di enalapril è controindicato nei pazienti che richiedono dialisi per insufficienza renale. Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad esempio AN 69®) e contemporaneamente in terapia con inibitori dell'ACE. Per tali pazienti è necessario utilizzare membrane dialitiche di altro tipo o farmaci antipertensivi di altre classi.

Trapianto renale

Non esiste esperienza sull'uso del medicinale in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. Pertanto, il trattamento con enalapril non è raccomandato per questi pazienti.

Insufficienza epatica

Raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce verso epatite fulminante necrotizzante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro clinico è sconosciuto. Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE che sviluppano ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici, si deve sospendere l'inibitore dell'ACE e istituire un appropriato monitoraggio medico (vedere sezione «Caratteristiche d'impiego. Idroclorotiazide: Alterazioni della funzionalità epatica»).

Neutropenia/agranulocitosi

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. L'enalapril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con connettiviti in terapia immunosoppressiva, trattamento con allopurinolo o procainamide, o con combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se è già presente una compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta non rispondenti a terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti a cui viene prescritto enalapril, si raccomanda un monitoraggio periodico del numero dei leucociti e i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi segno di infezione.

Potassio sierico

Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. L'effetto è generalmente lieve nei pazienti con normale funzionalità renale. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, ridotta funzionalità renale, età > 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio (ad esempio prodotti contenenti trimetoprim) o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad esempio eparina). L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, o sostituti del sale contenenti potassio, o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio, specialmente in pazienti con alterazioni della funzionalità renale, può portare a un significativo aumento dei livelli sierici di potassio. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi e persino letali. Se la somministrazione contemporanea di enalapril e di uno dei farmaci sopra menzionati è necessaria, tali medicinali devono essere usati con cautela e con frequente monitoraggio dei livelli sierici di potassio (vedere sezioni «Caratteristiche d'impiego. Maleato di enalapril: Idroclorotiazide, Iperkaliemia; Idroclorotiazide: Alterazioni metaboliche ed endocrine», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipopoglicemia

Ai pazienti diabetici che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina e iniziano un trattamento con un inibitore dell'ACE, si raccomanda di monitorare attentamente i livelli glicemici, specialmente durante il primo mese di terapia combinata (vedere sezioni «Caratteristiche d'impiego. Idroclorotiazide: Alterazioni metaboliche ed endocrine», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipersensibilità / angioedema

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, inclusi il maleato di enalapril, sono stati osservati casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Queste reazioni possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente il trattamento con Enaloside® Forte e istituire un rigoroso monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche nei casi in cui si osserva solo un edema linguale senza distress respiratorio, è necessario un prolungato monitoraggio poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Sono stati riportati molto raramente casi letali di angioedema associato a edema della laringe o della lingua. Nei pazienti con edema della lingua, della glottide o della laringe, è possibile un'occlusione delle vie aeree, specialmente in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulle vie aeree. In caso di edema della lingua, della glottide o della laringe che possa causare occlusione delle vie aeree, si deve somministrare immediatamente adrenalina 1:1000 per via sottocutanea (0,3 ml – 0,5 ml) e/o adottare altre misure per liberare le vie aeree.

Negli individui di razza africana che assumono ACE inibitori, l'angioedema si verifica più frequentemente rispetto ai pazienti di razza caucasica. In generale, si ritiene che i pazienti di razza africana abbiano un rischio aumentato di sviluppare angioedema.

I pazienti che in precedenza hanno avuto angioedema non correlato all'assunzione di inibitori dell'ACE possono essere più suscettibili allo sviluppo di angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE (vedere anche sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan può essere iniziato solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril può essere iniziato solo 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) o vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio, edema delle vie aeree o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario prescrivere con cautela racadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin a pazienti già in trattamento con un inibitore dell'ACE. Prima di iniziare il trattamento, ai pazienti in terapia con Enaloside® Forte deve essere effettuata una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e inibitori della neprilisina può aumentare il rischio di angioedema (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione al veleno di imenotteri

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali durante la desensibilizzazione al veleno di imenotteri. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'assunzione dell'inibitore dell'ACE prima dell'inizio della desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l'afèresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

In pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante l'afèresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextrano solfato, si sono verificate raramente reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'uso dell'inibitore dell'ACE prima di ogni seduta di afèresi.

Tosse

Sono stati riportati casi di tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. La tosse è generalmente secca e persistente e scompare dopo la sospensione del medicinale. La tosse indotta dagli inibitori dell'ACE deve essere considerata nel diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia

Durante interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con agenti che causano ipotensione, l'enalapril inibisce la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. L'ipotensione causata da questo meccanismo può essere corretta aumentando il volume di liquidi (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gravidanza

Non si deve iniziare l'assunzione di inibitori dell'ACE durante la gravidanza. Se il proseguimento della terapia con inibitori dell'ACE non è considerato essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad alternative antipertensive con un profilo di sicurezza approvato per l'uso in gravidanza. Se si verifica una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Differenze etniche

Come per altri inibitori dell'ACE, l'enalapril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza africana rispetto ai pazienti di altre razze. Ciò potrebbe essere dovuto all'alta prevalenza di un sistema renina a bassa attività nei pazienti di razza africana con ipertensione.

Idroclorotiazide

Alterazioni della funzionalità renale

I tiazidici possono risultare insufficientemente efficaci come diuretici nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e sono inefficaci con clearance della creatinina ≤ 30 ml/min (cioè in caso di insufficienza renale moderata o grave) (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Caratteristiche d'impiego. Maleato di enalapril – Idroclorotiazide: Alterazioni della funzionalità renale»).

Enaloside® Forte non deve essere somministrato a pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 80 ml/min) finché la titolazione dei singoli componenti non ha raggiunto la dose contenuta nella compressa combinata.

Malattie epatiche

I tiazidici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con compromissione o peggioramento della funzionalità epatica, poiché anche lievi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico possono causare coma epatico (vedere sezione «Caratteristiche d'impiego. Maleato di enalapril: Insufficienza epatica»).

Alterazioni metaboliche ed endocrine

La terapia con tiazidici può ridurre la tolleranza al glucosio. In alcuni casi può essere necessario aggiustare la dose degli ipoglicemizzanti, inclusa l'insulina (vedere sezione «Caratteristiche d'impiego. Maleato di enalapril: Pazienti con diabete»).

I tiazidici possono ridurre i livelli sierici di sodio, magnesio e potassio.

L'aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi può essere associato alla terapia con diuretici tiazidici; tuttavia, con l'idroclorotiazide alla dose di 12,5 mg contenuta in Enaloside® Forte, sono stati riportati effetti minimi o assenti. Inoltre, negli studi clinici con idroclorotiazide alla dose di 6 mg non è stato osservato un impatto clinicamente significativo sui livelli di glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio o potassio.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento intermittente e lieve del calcio sierico in assenza di note alterazioni del metabolismo del calcio. Un'importante ipercalcemia può indicare un iperparatiroidismo latente. Prima di valutare la funzionalità delle paratiroidi, si deve sospendere l'assunzione di tiazidici.

La terapia con tiazidici può causare iperuricemia e/o peggioramento della gotta in alcuni pazienti. Questo effetto è dose-dipendente. Inoltre, l'enalapril può aumentare l'escrezione urinaria di acido urico e quindi attenuare l'effetto iperuricemizzante dell'idroclorotiazide. Nei pazienti in terapia diuretica, si raccomanda di controllare periodicamente i livelli sierici degli elettroliti. I tiazidici (inclusa l'idroclorotiazide) possono causare squilibrio idroelettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni di allarme dello squilibrio idroelettrolitico includono xerostomia, sete, debolezza, sonnolenza, stanchezza, crampi muscolari o dolori muscolari, debolezza muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.

Sebbene l'uso di diuretici tiazidici possa causare ipokaliemia, la terapia combinata con enalapril può ridurre l'ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia può aumentare nei pazienti con cirrosi epatica, diuresi eccessiva, insufficiente assunzione orale di elettroliti e nei pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In condizioni di caldo, nei pazienti predisposti all'edema, può verificarsi iponatriemia. La carenza di cloruri è generalmente lieve e non richiede trattamento.

I tiazidici possono aumentare l'escrezione urinaria di magnesio, portando a ipomagnesiemia.

Carcinoma non melanoma della pelle

Negli studi epidemiologici è stato osservato un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle (carcinoma basocellulare [BCC] e carcinoma a cellule squamose [SCC]) con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide. L'azione fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide può favorire lo sviluppo di carcinoma non melanoma della pelle.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di sviluppare carcinoma non melanoma della pelle. A tali pazienti si raccomanda di adottare misure preventive per ridurre l'esposizione alla radiazione solare e ultravioletta artificiale. I pazienti devono controllare regolarmente la pelle per nuove lesioni e segnalare immediatamente al medico qualsiasi lesione sospetta. L'uso di idroclorotiazide potrebbe richiedere una rivalutazione nei pazienti che hanno precedentemente avuto carcinoma non melanoma della pelle (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Test antidoping

L'idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può causare un risultato analitico positivo nei test antidoping.

Ipersensibilità

Durante l'assunzione di tiazidici, reazioni di ipersensibilità possono verificarsi in pazienti con anamnesi di allergia o asma bronchiale, o senza. Sono stati riportati casi di peggioramento o riattivazione del lupus eritematoso sistemico durante l'uso di tiazidici.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

I farmaci contenenti sulfonamide o derivati della sulfonamide possono causare una reazione idiopatica che determina effusione coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono un rapido inizio di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento.

Un glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere anamnesi di allergia alla sulfonamide o alla penicillina.

Tossicità respiratoria acuta

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'inizio della malattia i sintomi includono dispnea, febbre, peggioramento dello stato polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, si deve sospendere l'idroclorotiazide e iniziare un trattamento appropriato. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che hanno precedentemente sviluppato ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Il medicinale non deve essere usato in donne in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale si conferma una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Allattamento

L'enalapril e i diuretici tiazidici passano nel latte materno. L'uso del medicinale Enaloside® Forte durante l'allattamento non è raccomandato.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari, si deve tenere presente che occasionalmente possono verificarsi capogiri o affaticamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Ipertensione arteriosa

Dose abituale – ½ compressa, se necessario può essere aumentata fino a 1 compressa 1 volta al giorno. La dose massima è di 2 compresse al giorno.

Terapia precedente con diuretici

Può insorgere ipotensione arteriosa sintomatica all’inizio del trattamento con il medicinale Enaloside® Forte; l’ipotensione arteriosa si verifica più frequentemente nei pazienti con alterazioni dell’equilibrio idrico e/o salino dovute all’uso precedente di diuretici. La terapia con diuretici deve essere interrotta 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con il medicinale Enaloside® Forte (vedi sezione «Particolari avvertenze»).

Dosaggio in caso di compromissione della funzionalità renale

Poiché la dose iniziale di enalapril in caso di lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min e > 30 ml/min) è di 5–10 mg, Enaloside® Forte non deve essere utilizzato come terapia iniziale (vedi sezione «Particolari avvertenze»). Tale medicinale può essere somministrato a questi pazienti solo dopo aver determinato la dose titolata di ciascun componente.

L’uso del medicinale Enaloside® Forte è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 30 ml/min.

Modalità di somministrazione

Per via orale.

Nei bambini.

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini.

Sovradosaggio.

Non esistono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con il medicinale Enaloside® Forte. Il trattamento è sintomatico e di supporto. Si deve interrompere l’assunzione del medicinale e sottoporre il paziente a un accurato esame clinico. Le misure suggerite includono provocare il vomito, assumere carbone attivo e l’utilizzo di lassativi se il medicinale è stato recentemente ingerito, nonché correggere la disidratazione, lo squilibrio elettrolitico e l’ipotensione arteriosa mediante misure generalmente accettate.

Maleato di enalapril

La manifestazione principale del sovradosaggio è un’ipotensione arteriosa marcata, che si verifica entro sei ore dall’assunzione delle compresse e si accompagna all’inibizione del sistema renina-angiotensina e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, accelerazione del battito cardiaco, bradicardia, vertigini, ansia e tosse. È stato riportato che dopo l’assunzione di maleato di enalapril alle dosi di 300 mg e 440 mg, i livelli di enalaprilato nel siero erano rispettivamente 100 e 200 volte superiori rispetto ai livelli ottenuti con dosi terapeutiche del medicinale.

Il trattamento raccomandato in caso di sovradosaggio è la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale, supino, con gli arti inferiori sollevati (posizione di shock). Se possibile, si deve prendere in considerazione l’infusione di angiotensina II e/o la somministrazione endovenosa di catecolammine. Se il medicinale è stato assunto recentemente, si devono adottare misure volte all’eliminazione del maleato di enalapril dall’organismo (ad esempio provocare il vomito, lavanda gastrica, uso di assorbenti e solfato di sodio). L’enalapril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedi sezione «Particolari avvertenze»). In caso di bradicardia resistente alla terapia effettuata, è indicato l’uso di un cardio-stimolatore. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali fondamentali, i livelli sierici di elettroliti e di creatinina.

Idroclorotiazide

I segni e i sintomi più comuni sono quelli legati allo squilibrio elettrolitico (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e alla disidratazione dovuta a diuresi eccessiva. In caso di assunzione contemporanea di digitale, l’ipokaliemia può aggravare l’insorgenza di aritmie.

Effetti indesiderati.

Enaloside® Forte è generalmente ben tollerato. Negli studi clinici gli effetti indesiderati erano di lieve entità, di carattere transitorio e nella maggior parte dei casi non hanno richiesto l’interruzione della terapia.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante gli studi clinici con il medicinale Enaloside® Forte sono stati cefalea e tosse.

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati con l’uso del medicinale Enaloside® Forte, con la monoterapia di enalapril o idroclorotiazide durante studi clinici o nell’ambito dell’uso post-marketing. Tutti gli effetti indesiderati sono elencati in base alla classe di sistema organo e alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (non può essere calcolato sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni.

Non comune: sialoadenite.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi).

Non noto: cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose).

Patologie del sangue e del sistema linfatico.

Non comune: anemia (inclusa anemia aplastica ed emolitica).

Raro: neutropenia, riduzione del livello di emoglobina, riduzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, soppressione della funzione del midollo osseo, leucopenia, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Disturbi del sistema immunitario.

Comune: reazione anafilattica.

Disturbi della funzione del sistema endocrino.

Non noto: sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi metabolici.

Comune: ipokaliemia, aumento del livello di colesterolo, aumento del livello di trigliceridi, iperuricemia.

Non comune: ipoglicemia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), ipomagnesemia, gotta**, squilibrio elettrolitico (inclusa iponatriemia).

Raro: aumento del livello di glucosio nel sangue.

Molto raro: ipercalcemia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Patologie del sistema nervoso e disturbi psichici.

Comune: cefalea, depressione, sincope, alterazione del gusto.

Non comune: confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia, vertigine, riduzione della libido**, irrequietezza.

Raro: sogni patologici, disturbi del sonno, paralisi (a causa di ipokaliemia).

Patologie dell’occhio.

Molto comune: perdita di acuità visiva.

Non comune: visione offuscata temporanea, xantopsia.

Non noto: essudato coroideale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Disturbi dell’udito e dell’equilibrio.

Non comune: acufeni.

Patologie del sistema cardiaco e vascolare.

Molto comune: capogiri.

Comune: ipotensione, ipotensione ortostatica, aritmia, angina pectoris, tachicardia.

Non comune: vampate di calore, palpitazioni, angite necrotizzante (vasculite), infarto del miocardio o ictus*, possibilmente dovuti a ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Raro: sindrome di Raynaud.

Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino.

Molto comune: tosse.

Comune: dispnea.

Non comune: rinite, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma.

Raro: infiltrati polmonari, distress respiratorio (inclusi pneumonite e edema polmonare), rinite, alveolite allergica/pneumonite eosinofila.

Molto raro:sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Patologie gastrointestinali.

Molto comune: nausea.

Comune: diarrea, dolore addominale.

Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, secchezza orale, ulcere peptiche, meteorismo**.

Raro: stomatite/ulcere aftose, glossite.

Molto raro: angioedema intestinale.

Patologie del sistema epatobiliare.

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatica (può essere fatale), epatite (epatocellulare o colestatica), ittero, colecistite (in particolare in pazienti con calcolosi biliare preesistente).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzioni cutanee (esantema), ipersensibilità/angioedema: sono stati riportati angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe.

Non comune: diatesi, prurito, orticaria, alopecia, fotosensibilità.

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, porpora, lupus eritematoso cutaneo, eritrodermia, pemfigoide.

Non noto: sono stati riportati complessi sintomatologici che possono includere alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per fattore antinucleare, VES aumentata, eosinofilia e leucocitosi. Possono manifestarsi eruzioni cutanee, fotosensibilità o altri segni dermatologici.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Comune: crampi muscolari†.

Non comune: spasmi muscolari, artralgia**.

Patologie renali e urinarie.

Non comune: alterazione della funzione renale, insufficienza renale, proteinuria, glicosuria.

Raro: oliguria, nefrite interstiziale.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Non comune: impotenza.

Raro: ginecomastia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Molto comune: astenia.

Comune: dolore toracico, affaticamento.

Non comune: malessere, febbre.

Esami di laboratorio.

Comune: iperkaliemia, aumento della creatinina sierica.

Non comune: aumento dell’azotemia, iponatriemia.

Raro: aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina sierica.

* La frequenza osservata era paragonabile a quella nei gruppi placebo e di controllo attivo negli studi clinici.

** Osservato solo con l’uso di idroclorotiazide alle dosi di 12,5 mg e 25 mg.

† La frequenza dell’effetto indesiderato «crampi muscolari» è stata classificata come «comune» per idroclorotiazide alle dosi di 12,5 mg e 25 mg, sebbene per la dose di 6 mg sia classificata come «non comune».

Cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose).

Sulla base dei dati disponibili degli studi epidemiologici, è stato osservato un rapporto dose-cumulativa-dipendente tra l’uso di idroclorotiazide e lo sviluppo di cancro della pelle non melanoma (CBC e CCE) (vedi anche sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Lo studio più ampio ha incluso 71553 casi di CBC su 1430883 individui della popolazione di controllo e 8629 casi di CCE su 172462 individui della popolazione di controllo. Dosi cumulative elevate di idroclorotiazide (≥ 50000 mg) sono state associate a un rapporto di rischio aggiustato (RR) di 1,29 (95 % CI: 1,23 – 1,35) per CBC e di 3,98 (95 % CI: 3,68 – 4,31) per CCE. Una relazione dose-risposta cumulativa è stata osservata sia per CBC che per CCE. In un altro studio è stato valutato il rapporto tra cancro del labbro (CCE) ed esposizione a idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro su 63067 individui della popolazione di controllo. È stata dimostrata una relazione dose-risposta cumulativa con un RR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7 – 2,6) per un uso singolo, che aumentava a RR 3,9 (95 % CI: 3,0 – 4,9) per un uso maggiore (≥25000 mg) e a RR 7,7 (95 % CI: 5,7 – 10,5) per la dose cumulativa più elevata (≥ 100000 mg).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https//aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 2 o 3 blister confezionati in un astuccio.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. S.p.A. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.