Enalapril 20 / idroclorotiazide 12,5 KRKA: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ENALAPRIL 10 / IDROCLOROTIAZIDE 12,5 KRKA ENALAPRIL 10 / IDROCLOROTIAZIDE 25 KRKA ENALAPRIL 20 / IDROCLOROTIAZIDE 12,5 KRKA (Enalapril 10 / hydrochlorothiazide 12,5 KRKA Enalapril 10 / hydrochlorothiazide 25 KRKA Enalapril 20 / hydrochlorothiazide 12,5 KRKA)

Composizione:

principi attivi: enalapril; idroclorotiazide;

1 compressa contiene enalapril maleato 10 mg e idroclorotiazide 12,5 mg

oppure enalapril maleato 10 mg e idroclorotiazide 25 mg,

oppure enalapril maleato 20 mg e idroclorotiazide 12,5 mg;

sostanze ausiliarie: sodio idrogenocarbonato, lattosio monoidrato, amido di mais, amido pregelatinizzato, talco, magnesio stearato, colorante giallo chinolina (E 104) – solo in Enalapril 10 / idroclorotiazide 25 KRKA.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

ENALAPRIL 10 / IDROCLOROTIAZIDE 12,5 KRKA: compresse rotonde, piatte, di colore bianco, con bordi smussati e un solco su un lato;

ENALAPRIL 20 / IDROCLOROTIAZIDE 12,5 KRKA: compresse rotonde, piatte, di colore bianco, con bordi smussati e un solco su un lato;

ENALAPRIL 10 / IDROCLOROTIAZIDE 25 KRKA: compresse rotonde, piatte, di colore giallo, con bordi smussati e un solco su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'ACE. Enalapril e diuretici. Codice ATC C09BA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Maleato di enalapril

L'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) è una peptidil dipeptidasi che catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nella sostanza pressoria angiotensina II. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l'ACE. L'inibizione dell'ACE porta a una riduzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, con conseguente aumento dell'attività reninica plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo sul rilascio di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L'ACE è identico alla chinasi II. Pertanto, l'enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo nell'effetto terapeutico dell'enalapril non è ancora chiaro.

Meccanismo d'azione

Sebbene il meccanismo attraverso cui l'enalapril riduce la pressione arteriosa sia principalmente associato all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che svolge un ruolo fondamentale nella regolazione della pressione arteriosa, l'enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

Maleato di enalapril – idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è un agente diuretico e antipertensivo che aumenta l'attività reninica plasmatica. Sebbene l'enalapril eserciti un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina, l'associazione concomitante di idroclorotiazide favorisce una maggiore riduzione della pressione arteriosa in questi pazienti.

Blocco doppio

Due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET – studio internazionale in corso sull'uso di telmisartan da solo e in combinazione con ramipril; VA NEPHRON-D – studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento degli Affari dei Veterani degli Stati Uniti) hanno esaminato l'uso della combinazione di un inibitore dell'ACE con un bloccante del recettore dell'angiotensina II.

ONTARGET è uno studio condotto su pazienti con patologie cardiovascolari o cerebrovascolari anamnestiche o con diabete mellito di tipo II associato a segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato un beneficio significativo per quanto riguarda gli esiti renali o cardiovascolari né una riduzione della mortalità, ma hanno evidenziato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerate le analoghe proprietà farmacodinamiche, questi risultati potrebbero applicarsi anche ad altri inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

Pertanto, inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE, studio sull'aliskiren nel diabete di tipo II con endpoint cardiovascolari e renali – studio progettato per valutare i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattia renale cronica o malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di esiti avversi. La mortalità per malattie cardiovascolari e ictus nel gruppo aliskiren è risultata maggiore rispetto al gruppo placebo, e gli effetti collaterali riportati e gli eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazioni della funzionalità renale) si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è un agente diuretico e antipertensivo che aumenta l'attività reninica plasmatica.

Carcinoma della pelle non melanoma

Sulla base dei dati disponibili da studi epidemiologici, è stato osservato un rapporto cumulativo dose-dipendente tra idroclorotiazide e carcinoma della pelle non melanoma (NMSC). Uno studio ha coinvolto pazienti con 71533 casi di carcinoma basocellulare (BCC) e 8629 casi di carcinoma a cellule squamose (SCC), con 1430883 e 172462 pazienti nel gruppo di controllo rispettivamente. Dosi elevate di idroclorotiazide (≥ 50000 mg di dose cumulativa) sono state associate a un coefficiente di rischio aggiustato (HR) di 1,29 (intervallo di confidenza al 95 % (IC): 1,23–1,35) per BCC e di 3,98 (IC 95%: 3,68–4,31) per SCC. È stato osservato un chiaro rapporto tra dose cumulativa ed esiti per BCC e SCC. Un altro studio ha mostrato un possibile rapporto tra cancro del labbro (SCC) e l'esposizione all'idroclorotiazide: sono stati identificati 633 casi di cancro del labbro su 63067 persone del gruppo di controllo, utilizzando una strategia di campionamento casuale. È stato dimostrato un chiaro rapporto con la dose cumulativa per ogni paziente, con un HR aggiustato di 2,1 (IC 95%: 1,7–2,6), HR 3,9 (3,0–4,9) per alta dose cumulativa (almeno 25000 mg) e HR 7,7 (5,7–10,5) per la dose cumulativa più elevata (almeno 100000 mg) (vedi sezione «Particolari di impiego»).

Farmacocinetica.

Enalapril

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'enalapril viene rapidamente assorbito, raggiungendo concentrazioni massime nel siero entro 1 ora. Sulla base dell'escrezione urinaria, il grado di assorbimento dell'enalapril dopo somministrazione orale è approssimativamente del 60–70%.

Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene rapidamente ed estesamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina. Le concentrazioni massime di enalaprilato nel siero vengono raggiunte entro 3–4 ore dopo la somministrazione orale di maleato di enalapril. L'enalapril viene eliminato principalmente dai reni. I componenti principali nell'urina sono enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e enalapril in forma invariata. A parte la trasformazione in enalaprilato, non vi sono segni di un significativo metabolismo dell'enalapril. Il profilo delle concentrazioni di enalaprilato nel siero è caratterizzato da una fase terminale prolungata, probabilmente legata al legame con l'ACE. In soggetti con normale funzionalità renale, lo stato stazionario delle concentrazioni di enalaprilato nel siero viene raggiunto al quarto giorno di somministrazione orale di enalapril. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento dell'enalapril nel tratto gastrointestinale. Il grado di assorbimento e l'idrolisi dell'enalapril sono simili con dosi diverse nell'ambito del range terapeutico raccomandato.

Distribuzione

Studi condotti su cani indicano che l'enalapril non attraversa o attraversa in misura trascurabile la barriera ematoencefalica; l'enalaprilato non raggiunge il cervello. L'enalapril attraversa la barriera placentare. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non attraversa la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione

A parte la trasformazione in enalaprilato, non vi sono segni di un significativo metabolismo dell'enalapril. L'idroclorotiazide non subisce metabolismo ed è rapidamente eliminata dai reni.

Eliminazione

L'enalaprilato viene eliminato principalmente attraverso i reni. I componenti principali del farmaco nell'urina sono l'enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l'enalapril in forma invariata. L'emivita efficace per l'accumulo di enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta di maleato di enalapril è di 11 ore. Negli studi sulle concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide per almeno 24 ore, l'emivita plasmatica variava tra 5,6 e 14,8 ore. L'idroclorotiazide non subisce metabolismo ed è rapidamente eliminata dai reni. Dopo somministrazione orale, almeno il 61% della dose viene eliminato in forma invariata entro 24 ore.

Insufficienza renale

L'enalaprilato viene rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi.

Allattamento

Dopo una singola dose orale di 20 mg in cinque donne nel periodo post-partum, la concentrazione massima media di enalapril nel latte materno è stata di 1,7 µg/l (intervallo da 0,54 a 5,9 µg/l) entro 4–6 ore dall'assunzione. La concentrazione massima media di enalaprilato è stata di 1,7 µg/l (intervallo 1,2–2,3 µg/l); i picchi sono stati osservati in tempi diversi entro 24 ore. Sulla base della concentrazione massima nel latte materno, la dose massima calcolata assunta dal neonato durante l'allattamento è di circa lo 0,16% della dose materna, corretta per peso corporeo. Una donna che assumeva enalapril per via orale a 10 mg al giorno per 11 mesi ha mostrato una concentrazione massima di enalapril nel latte di 2 µg/l a 4 ore dall'assunzione e una concentrazione massima di enalaprilato di 0,75 µg/l circa 9 ore dopo l'assunzione. La quantità totale di enalapril e enalaprilato rilevata nel latte materno entro 24 ore è stata rispettivamente di 1,44 µg/l e 0,63 µg/l. La concentrazione di enalaprilato nel latte materno non è stata rilevata (< 0,2 µg/l) a 4 ore dopo una singola dose di 5 mg di enalapril in una donna e di 10 mg in due donne; i livelli di enalapril non sono stati rilevati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Il medicinale è indicato per il trattamento dell'ipertensione lieve e moderata in pazienti nei quali è stato raggiunto un controllo stabile con i singoli componenti in proporzioni identiche (vedere le sezioni «Proprietà farmacodinamiche», «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controindicazioni

Ipersensibilità all'Enalapril 10 / idroclorotiazide 12,5 KRKA, all'enalapril e ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), all'idroclorotiazide e ad altri derivati dei sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Storia di angioedema associato a precedenti trattamenti con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE).
Angioedema ereditario o idiopatico.
Pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o livelli ematici di creatinina superiori a 265 µmol/l (3 mg/100 ml)).
Ipopotassiemia o iperkaliemia resistenti al trattamento.
Iponatriemia refrattaria.
Stenosi dell'arteria renale.
Periodo di emodialisi.
Condizione clinica successiva al trapianto renale.
Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
Anuria, iperaldosteronismo primario.
Iperuricemia sintomatica (gotta).
Gravidanza o progetto di gravidanza, periodo di allattamento al seno (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).
Associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Associazione con terapia a base di sacubitril/valsartan – a causa del rischio aumentato di angioedema. Il medicinale non deve essere somministrato entro 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan – un medicinale contenente un inibitore della neprilisina – né immediatamente dopo la sospensione di tale terapia (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Enalapril maleato – idroclorotiazide

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a un rischio aumentato di eventi avversi, come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo agente che blocca il RAAS (vedere le sezioni «Proprietà farmacodinamiche», «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Altri farmaci antipertensivi

L’associazione con beta-bloccanti, metildopa o bloccanti dei canali del calcio può aumentare l’effetto ipotensivo del medicinale. L’associazione con nitroglicerina, altri nitrati o vasodilatatori può determinare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Ganglioplegici o simpaticolitici, se associati all’enalapril, devono essere somministrati solo sotto stretta sorveglianza del paziente.

Litio

L’associazione di litio con inibitori dell’ACE determina un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e un aumento della sua tossicità. L’associazione con diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli di litio e il rischio di tossicità da litio indotta dagli inibitori dell’ACE. L’associazione di Enalapril 10 / idroclorotiazide 12,5 KRKA con litio non è raccomandata; tuttavia, se l’associazione è considerata necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori COX-2)

I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori COX-2), possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Per questa ragione, l’effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, degli inibitori dell’ACE o dei diuretici può essere attenuato dall’uso concomitante di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L’associazione di FANS (inclusi inibitori della COX-2) con antagonisti del recettore dell’angiotensina II o inibitori dell’ACE determina un effetto additivo sull’aumento dei livelli di potassio ematico e può causare alterazioni della funzionalità renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. Raramente può svilupparsi insufficienza renale, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio, pazienti anziani o pazienti disidratati, inclusi quelli in trattamento con diuretici). Pertanto, tale associazione deve essere prescritta con cautela in pazienti con funzionalità renale compromessa. I pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi e la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata all’inizio e regolarmente durante il trattamento concomitante.

Enalapril

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale a base di potassio

Sebbene i livelli di potassio ematico rimangano generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con enalapril può verificarsi iperkaliemia. L’uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio può causare un aumento significativo dei livelli ematici di potassio. Si raccomanda cautela anche nell’uso concomitante di enalapril con altri medicinali che aumentano i livelli di potassio ematico, come trimetoprim o cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. Pertanto, l’associazione di enalapril con i farmaci sopra elencati non è raccomandata. Se tali farmaci sono indicati a causa di ipokaliemia, devono essere utilizzati con cautela e con monitoraggio regolare dei livelli ematici di potassio (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)

Una terapia precedente con alte dosi di diuretici può causare una riduzione del volume ematico circolante e quindi un rischio di ipotensione arteriosa all’inizio del trattamento con enalapril. L’effetto ipotensivo può essere ridotto sospendendo il diuretico, aumentando l’apporto di liquidi o di sale oppure iniziando il trattamento con basse dosi del medicinale.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/narcotici

L’associazione di anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con inibitori dell’ACE può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Farmaci a base d’oro

Reazioni isolate simili a quelle da nitriti (sintomi da vasodilatazione, inclusi vampate, edema facciale, vertigini, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) sono state osservate in pazienti trattati con farmaci a base d’oro per via iniettabile (tiomalato di sodio aurico) e contemporaneamente con inibitori dell’ACE, tra cui enalapril.

Inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin)

L’associazione con inibitori della mTOR (come temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori della neprilisina

L’associazione con inibitori della neprilisina (ad esempio sacubitril, racecadotril) aumenta il rischio di angioedema. L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan non deve avvenire entro 36 ore dall’ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato entro 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Ciclosporina

L’associazione con ciclosporina può accentuare l’iperuricemia, che può scatenare crisi gotta in pazienti precedentemente asintomatici.

Simpatomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Alcol

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE.

Farmaci antidiabetici

Studi epidemiologici indicano che l’associazione di inibitori dell’ACE con farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può aumentare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale effetto è probabilmente più evidente nelle prime settimane di trattamento concomitante e in caso di compromissione della funzionalità renale.

Acido acetilsalicilico, trombolitici, beta-bloccanti

L’enalapril può essere usato con cautela in associazione con acido acetilsalicilico (quando usato come trombolitico), trombolitici e beta-bloccanti.

Idroclorotiazide

Miorelassanti non depolarizzanti

I diuretici tiazidici possono potenziare la risposta alla tubocurarina.

Alcol, barbiturici, analgesici narcotici

Possibile potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali e insulina)

L’associazione di farmaci antidiabetici e diuretici tiazidici può richiedere un aggiustamento della dose del farmaco antidiabetico (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Colestiramina e resine colestipolo

L’assorbimento dell’idroclorotiazide è ridotto in presenza di resine a scambio anionico. Una singola dose di resina colestiramina o colestipolo lega l’idroclorotiazide e riduce il suo assorbimento dal tratto gastrointestinale rispettivamente dell’85% e del 43%.

Allungamento dell’intervallo QT (ad esempio chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo)

Rischio aumentato di tachicardia torsione di punta.

Glicosidi cardiaci (digitossina)

L’ipokaliemia può attivare o potenziare la risposta cardiaca agli effetti tossici della digitale (ad esempio aumento dell’eccitabilità ventricolare).

Corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo (ACTH)

L’associazione con diuretici tiazidici determina una marcata perdita di elettroliti, in particolare ipokaliemia.

Diuretici ipokaliemizzanti (ad esempio furosemide), carbenoxolone o abuso di lassativi

L’idroclorotiazide può aumentare le perdite di potassio e/o magnesio.

Amine pressorie (ad esempio adrenalina)

L’effetto delle amine pressorie può essere ridotto (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Farmaci citostatici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici possono ridurre la risposta alle amine pressorie, ma non in misura tale da escludere l’associazione concomitante.

Bambini

Gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

Caratteristiche d'uso.

Enalapril e idroclorotiazide

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Il duplice blocco (ad esempio, aggiungendo un inibitore dell'ACE a un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato solo a casi specifici con attento monitoraggio della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli di elettroliti. In diversi studi è stato riportato che nei pazienti con malattia aterosclerotica vascolare documentata, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio colpiti, il duplice blocco del RAAS è associato a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Non somministrare enalapril con aliskiren a pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere sezioni «Controindicazioni» o «Caratteristiche d'uso»).

Non somministrare inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II contemporaneamente a pazienti con nefropatia diabetica.

Ipotensione e squilibrio idro-elettrolitico

L'ipotensione arteriosa sintomatica è raramente osservata in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa trattati con enalapril/idroclorotiazide, l'ipotensione arteriosa si verifica più frequentemente in pazienti con deplezione di sale/volume ridotto, ad esempio a causa di terapia con diuretici, restrizione dell'assunzione di sale, dialisi, diarrea o vomito (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»). È necessario effettuare un controllo regolare dei livelli di elettroliti nel siero di questi pazienti. L'ipotensione arteriosa sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. L'ipotensione arteriosa si sviluppa più frequentemente in pazienti con forme gravi di insufficienza cardiaca, trattati con dosi elevate di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o compromissione della funzionalità renale. Questi pazienti devono iniziare il trattamento sotto supervisione medica. La supervisione deve essere particolarmente rigorosa quando si modificano le dosi di enalapril/idroclorotiazide e/o del diuretico. Analogamente, si deve osservare con attenzione i pazienti con malattia coronarica e malattie dei vasi cerebrali, in cui un rapido calo della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere disteso supino e, se necessario, deve essere somministrata per via endovenosa una soluzione allo 0,9 % di sodio cloruro. Un'ipotensione transitoria durante l'assunzione del farmaco non è una controindicazione al proseguimento del trattamento, che può essere ripreso dopo normalizzazione della pressione arteriosa e ripristino del volume ematico.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, il farmaco può ulteriormente abbassare il livello della pressione arteriosa. Tale reazione all'assunzione del farmaco è prevedibile e non deve essere considerata motivo per interrompere il trattamento. Nei casi in cui l'ipotensione arteriosa diventa resistente al trattamento, si deve ridurre la dose e/o interrompere il trattamento con il diuretico e/o con il farmaco contenente enalapril/idroclorotiazide.

Alterazione della funzionalità renale

È stato riportato un deterioramento della funzionalità renale indotto da enalapril, specialmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o malattie renali, inclusa stenosi delle arterie renali. Se la diagnosi viene fatta tempestivamente e viene effettuato un trattamento adeguato, l'insufficienza renale associata al trattamento con enalapril è generalmente reversibile.

Enalapril/idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min e > 30 ml/min) finché il titolazione dell'enalapril non ha raggiunto la dose del farmaco in questa forma farmaceutica (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza insufficienza renale, durante l'assunzione di enalapril in combinazione con un diuretico, è stato osservato un aumento dei livelli di urea e creatinina nel siero. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di enalapril e/o l'interruzione del diuretico. In tal caso, si deve considerare la possibilità di una stenosi delle arterie renali.

Iperkaliemia

La combinazione di enalapril e diuretico a basse dosi può causare iperkaliemia.

Litio

L'assunzione concomitante di enalapril e litio generalmente non è raccomandata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

L'efficacia e la tollerabilità di enalapril maleato e idroclorotiazide somministrati contemporaneamente sono simili sia nei pazienti anziani che nei pazienti adulti più giovani con ipertensione arteriosa.

Enalapril

Stenosi aortica o mitralica / cardiomiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell'ACE devono essere usati con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del flusso dal ventricolo sinistro. Il loro uso deve essere evitato in caso di shock cardiogeno e ostruzione dell'orifizio di uscita del ventricolo sinistro.

Alterazione della funzionalità renale

È stato riportato lo sviluppo di insufficienza renale associata all'uso di enalapril, osservata principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o malattia renale di base, inclusa stenosi delle arterie renali. Con diagnosi tempestiva e trattamento adeguato, l'insufficienza renale associata all'uso di enalapril è generalmente reversibile (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Ipertensione renovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell'aorta di un'unica rene sano, che assumono inibitori dell'ACE, esiste un rischio aumentato di sviluppare ipotensione arteriosa. Anche lievi variazioni della creatinina sierica possono aggravare la funzionalità renale. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico, con dosi basse e attenta titolazione della dose e monitoraggio della funzionalità renale.

Pazienti in emodialisi

L'uso di enalapril è controindicato nei pazienti che richiedono dialisi per insufficienza renale. In pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad esempio AN 69) e che assumono contemporaneamente inibitori dell'ACE, in alcuni casi si sono verificate reazioni anafilattoidi. Pertanto, per questi pazienti si raccomanda l'uso di membrane dialitiche di altro tipo o di farmaci antipertensivi di un'altra classe.

Trapianto renale

Non esiste esperienza nell'uso di enalapril/idroclorotiazide in pazienti con trapianto renale recente. Pertanto, il trattamento con questo farmaco non è raccomandato per questi pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica

Molto raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro clinico è sconosciuto. Ai pazienti che assumono inibitori dell'ACE, in caso di comparsa di ittero o di un significativo aumento degli enzimi epatici, si deve interrompere il trattamento e fornire un'adeguata assistenza medica.

Neutropenia/agranulocitosi

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell'ACE. La neutropenia raramente si verifica in pazienti con funzionalità renale normale e senza particolari fattori di rischio. Enalapril deve essere usato con grande cautela in pazienti con collagénosi, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide o con una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se precedentemente è stata diagnosticata una compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva.

Nell'uso di enalapril in questi pazienti si raccomanda un monitoraggio periodico dei leucociti e il paziente deve essere informato di riferire immediatamente qualsiasi segno di infezione.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti durante l'assunzione di inibitori dell'ACE, inclusa enalapril, è stato osservato un aumento della concentrazione di potassio nel siero. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale o ridotta funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, insufficienza cardiaca acuta, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale a base di potassio; o altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina). L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale a base di potassio, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Quando si somministra enalapril/idroclorotiazide contemporaneamente a uno qualsiasi di questi farmaci, si deve controllare regolarmente il livello di potassio nel siero (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipopoglicemia

Ai pazienti con diabete mellito che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina, è necessario un rigoroso controllo glicemico, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sensibilità aumentata / angioedema

In pazienti trattati con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, inclusi enalapril/idroclorotiazide, in alcuni casi si è verificato angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tal caso, l'assunzione di enalapril/idroclorotiazide deve essere immediatamente interrotta e il paziente deve essere sottoposto a un monitoraggio costante fino alla completa scomparsa dei sintomi. Anche se si osserva solo un edema della lingua in assenza di distress respiratorio, il paziente potrebbe necessitare di un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e agenti corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente è stato riportato angioedema fatale della laringe o della lingua. In caso di edema della lingua, della glottide o della laringe, è probabile un'occlusione delle vie aeree, specialmente in pazienti sottoposti a interventi chirurgici delle vie respiratorie. In questi casi è necessario un trattamento d'urgenza, che può includere somministrazione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti di razza non caucasica, che assumono inibitori dell'ACE, si verifica più frequentemente angioedema rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'uso di inibitori dell'ACE hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema anche con l'uso di inibitori dell'ACE (vedere sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema. L'uso di sacubitril/valsartan non deve essere iniziato entro 36 ore dalla somministrazione dell'ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato entro 36 ore dalla somministrazione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio: sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin aumenta il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio, edema delle vie aeree o della lingua con o senza difficoltà respiratorie) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario prestare cautela all'inizio del trattamento con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti già in trattamento con un inibitore dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione con veleno di imenotteri

Raramente, in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE, durante la desensibilizzazione con allergeni del veleno di imenotteri, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'assunzione dell'inibitore dell'ACE prima dell'inizio della iposensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, durante l'aferesi LDL con destrano solfato in pazienti che assumono inibitori dell'ACE, possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitore dell'ACE prima di ogni aferesi.

Tosse

È stato riportato lo sviluppo di tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. La tosse è generalmente non produttiva e persistente e si interrompe dopo la sospensione del farmaco. La tosse associata al trattamento con inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia

Durante interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi di interazione, essa può essere corretta aumentando il volume ematico.

Gravidanza

Non si deve iniziare l'assunzione di inibitori dell'ACE durante la gravidanza. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell'ACE non è considerato essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza approvato per l'uso in gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento alternativo (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Differenze etniche

Come altri inibitori dell'ACE, enalapril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza non caucasica rispetto ai pazienti di altre razze. Ciò potrebbe essere spiegato dall'indice più elevato di sistema renina a bassa attività nei pazienti di razza non caucasica con ipertensione.

Idroclorotiazide

Alterazione della funzionalità renale

I tiazidici possono risultare insufficientemente efficaci come diuretici nel trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità renale, nonché quando il valore di clearance della creatinina è ≤ 30 ml/min (cioè in caso di insufficienza renale moderata o grave).

Le compresse di enalapril/idroclorotiazide non devono essere somministrate a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min) finché la titolazione dei singoli componenti non ha raggiunto la dose del farmaco in forma combinata.

Alterazione della funzionalità epatica

I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o malattia epatica in progressione, poiché anche lievi alterazioni dell'equilibrio idro-elettrolitico possono indurre coma epatico.

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia con tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione delle dosi dei farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina.

Durante la terapia con tiazidici può manifestarsi un diabete mellito latente.

I tiazidici possono ridurre i livelli di sodio, magnesio e potassio nel siero.

L'aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi può essere associato alla terapia con diuretici tiazidici; tuttavia, con dosi basse (12,5 mg), è stato riportato un effetto minimo o assente.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento periodico del calcio nel siero. Un'ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo latente. L'uso di tiazidici deve essere sospeso prima di effettuare test sulla funzionalità tiroidea.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento intermittente del livello di calcio nel siero in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. Un'ipercalcemia significativa può indicare un iperparatiroidismo latente. L'assunzione di tiazidici deve essere sospesa prima di effettuare test sulla funzionalità delle paratiroidi.

La terapia con diuretici tiazidici può causare iperuricemia e/o esacerbazione della gotta in alcuni pazienti. Tuttavia, enalapril può aumentare il livello di acido urico nell'urina e quindi attenuare l'effetto iperuricemizzante di idroclorotiazide. Nei pazienti sottoposti a terapia diuretica, si devono misurare periodicamente i livelli di elettroliti nel siero a intervalli appropriati.

I tiazidici (inclusa idroclorotiazide) possono causare squilibrio idro-elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica). I segni pericolosi di squilibrio idro-elettrolitico includono xerostomia, sete, debolezza, sonnolenza, stanchezza, dolore muscolare o crampi, debolezza muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito).

Sebbene l'ipokaliemia possa verificarsi durante l'uso di diuretici tiazidici, la terapia combinata con enalapril può ridurre l'ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia aumenta nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi elevata, nei pazienti con insufficiente assunzione orale di elettroliti e nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In condizioni di caldo, nei pazienti predisposti all'edema, può verificarsi iponatriemia. La carenza di cloruri è generalmente lieve e non richiede trattamento.

I tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia.

Idroclorotiazide può influenzare i risultati degli esami di laboratorio:

il farmaco può ridurre il legame dello iodio alle proteine plasmatiche;
il trattamento con il farmaco deve essere sospeso prima di effettuare esami di laboratorio che valutano la funzionalità delle paratiroidi;
il farmaco può aumentare il livello di bilirubina libera nel siero;
idroclorotiazide può dare un risultato analitico positivo nei test antidoping.

Carcinoma della pelle non melanoma

Sulla base di due studi epidemiologici inclusi nel Registro Nazionale Danese del Cancro, è stato osservato un rischio aumentato di carcinoma della pelle non melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'esposizione a dosi cumulative elevate di idroclorotiazide. L'azione fotosensibilizzante di idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale dello sviluppo di NMSC.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di sviluppare NMSC; devono essere incoraggiati a controllare regolarmente la propria pelle per nuove lesioni e a riferire immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Si raccomandano misure preventive, come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti, e adottare adeguate misure di protezione per minimizzare il rischio di cancro della pelle. Le lesioni sospette devono essere esaminate immediatamente, inclusi esami istologici mediante biopsia. L'idoneità all'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutata anche nei pazienti con anamnesi di NMSC (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Sensibilità aumentata

In pazienti predisposti ad allergie o con anamnesi di asma bronchiale possono verificarsi reazioni di ipersensibilità a idroclorotiazide.

Durante l'uso di diuretici tiazidici è stata osservata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma angolare secondario

I sulfonamidi o derivati dei sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione coroideale con alterazioni visive, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare, che generalmente si manifestano entro poche ore o settimane dall'assunzione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell'interruzione del farmaco il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario un trattamento medico o chirurgico rapido. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso includono allergia ai sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l'assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dopo l'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzionalità polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, l'assunzione di enalapril/idroclorotiazide deve essere interrotta e deve essere istituito un trattamento appropriato. Idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che in precedenza hanno avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Avvertenze particolari riguardo ai componenti inattivi del farmaco.

Il farmaco contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Gli inibitori dell'ACE sono controindicati in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza approvato per l'uso in gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziato un trattamento alternativo.

Periodo di allattamento

Enalapril e i diuretici tiazidici passano nel latte materno. L'uso di enalapril/idroclorotiazide durante l'allattamento non è raccomandato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Durante la guida di autoveicoli e l'uso di macchinari, si deve prestare attenzione e considerare la possibilità di reazioni indesiderate del sistema nervoso, come vertigini o sonnolenza.

Modalità e dosaggio.

Ipertensione arteriosa

I compresse con associazione fissa di maleato di enalapril e idroclorotiazide sono indicate nei pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con enalapril da solo.

L’associazione fissa di maleato di enalapril e idroclorotiazide non deve essere utilizzata come terapia iniziale. Generalmente, tale associazione è raccomandata dopo l’aggiustamento delle dosi dei singoli componenti. Ove clinicamente appropriato, è possibile passare direttamente dalla monoterapia all’associazione fissa.

La posologia deve essere stabilita individualmente in base alle condizioni del paziente e al grado di gravità dell’ipertensione arteriosa. Il trattamento deve essere iniziato con dosi basse, aumentando gradualmente la dose. Il medicinale viene somministrato per via orale indipendentemente dall’assunzione di cibo. La dose giornaliera stabilita deve essere assunta al mattino con abbondante liquido.

Generalmente, la dose è di 1 compressa al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 2 compresse 1 volta al giorno.

Le compresse con associazione fissa 10 mg/25 mg e 20 mg/12,5 mg possono sostituire la terapia con somministrazione separata di 10 o 20 mg di enalapril e rispettivamente 25 o 12,5 mg di idroclorotiazide, nei pazienti il cui stato è stabilizzato con i singoli componenti.

Trattamento precedente con diuretici. Una ipotensione sintomatica può manifestarsi all’inizio della terapia con enalapril/idroclorotiazide. Ciò si verifica più frequentemente nei pazienti in cui un precedente trattamento con diuretici ha causato uno squilibrio idroelettrolitico. Il trattamento con diuretici deve essere interrotto 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con questo medicinale.

Dosaggio in caso di compromissione renale

Clearance della creatinina superiore a 30 ml/min

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min), è necessario un aggiustamento della dose di enalapril mediante titolazione prima di passare all’associazione fissa. Nei pazienti con tali condizioni, i diuretici dell’ansa sono preferibili ai tiazidici. La dose di enalapril e idroclorotiazide deve essere la minima possibile. È necessario un controllo periodico dei livelli di potassio e creatinina, ad esempio ogni 2 mesi, una volta stabilizzato lo stato del paziente.

Clearance della creatin inflammatorio inferiore a 30 ml/min

L’uso del medicinale è controindicato.

Popolazioni speciali

Nei pazienti con deplezione salina/diminuzione del volume di liquidi, la dose iniziale di enalapril deve essere di 5 mg o inferiore ed è raccomandata la titolazione con i singoli componenti.

Dosaggio nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani, il medicinale deve essere somministrato alle stesse dosi utilizzate nei pazienti più giovani. In caso di insufficienza renale fisiologica, è necessario un aggiustamento della dose di enalapril mediante titolazione prima di passare all’associazione fissa.

Non esistono limiti di tempo riguardo alla durata del trattamento.

Pediatria.

Non è stata stabilita la sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini.

Sovradosaggio.

Non esistono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio di enalapril/idroclorotiazide. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con enalapril/idroclorotiazide deve essere interrotta e deve essere istituito un rigoroso monitoraggio del paziente. Le misure proposte includono provocazione del vomito e/o lavanda gastrica, correzione della disidratazione e dello squilibrio elettrolitico, nonché dell’ipotensione arteriosa.

Maleato di enalapril

Manifestazioni I segni più comuni di sovradosaggio, secondo i dati disponibili, sono un’ipotensione arteriosa marcata, che inizia circa 6 ore dopo l’assunzione del medicinale e corrisponde al blocco del sistema RAAS, e stato di stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, accelerazione del battito cardiaco, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Sono stati riportati livelli plasmatici di enalaprilato superiori di 100 e 200 volte rispetto ai livelli massimi ottenuti con dosi terapeutiche, dopo l’assunzione di rispettivamente 300 mg e 440 mg di enalapril.

Trattamento Dopo l’ingestione orale di un’elevata quantità di compresse, si raccomanda l’interruzione del trattamento, il monitoraggio dei parametri vitali in ospedale, lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo e un lassativo. Il trattamento è sintomatico. L’ipotensione arteriosa viene corretta con infusione di soluzione fisiologica allo 0,9%. Generalmente è sufficiente mettere il paziente in posizione orizzontale con leggera elevazione dei piedi. Nei casi più gravi, è necessaria l’infusione di soluzione fisiologica allo 0,9% e, se necessario, di angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. È necessario monitorare la pressione arteriosa, il polso, la frequenza respiratoria, le concentrazioni di urea, creatinina ed elettroliti nel siero e la diuresi.

Nei casi più gravi, quantità tossiche di enalapril e/o enalaprilato devono essere rimosse dal circolo mediante emodialisi. La terapia con pacemaker è indicata in caso di bradicardia resistente al trattamento. Devono essere monitorati costantemente i parametri vitali, le concentrazioni di elettroliti e la creatinina nel siero.

Idroclorotiazide
I sintomi più comuni sono quelli causati da carenza di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e disidratazione dovuta a diuresi eccessiva. Se vengono somministrati anche glicosidi cardiaci, l’ipokaliemia può indurre aritmie cardiache. Altri sintomi di sovradosaggio possono includere tachicardia, ipotensione arteriosa, shock, debolezza, confusione mentale, capogiri, crampi muscolari, parestesie, affaticamento, alterazioni della coscienza, nausea, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, alcalosi e aumento dell’azotemia (principalmente dovuto a insufficienza renale).

Devono essere costantemente monitorati i parametri vitali, le concentrazioni di elettroliti e il livello di creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni sono state vertigini e aumento dell'affaticamento, che di solito scomparivano riducendo il dosaggio e raramente richiedevano l'interruzione del farmaco.

Sistemi organi/alterazioni	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)	Non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100)	Raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000)	Molto raro (< 1/10000)	Sconosciuto (non stimabile sulla base dei dati disponibili)
Neoplasie benigne, maligne e di etiologia incerta (inclusi cisti e polipi)						Cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)1)
Ematologiche e del sistema linfatico			Anemia (inclusa aplastica ed emolitica)	Neutropenia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito, trombocitopenia, granulocitosi, soppressione del midollo osseo, leucopenia, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni
Alterazioni del sistema immunitario		Reazione anafilattica
Alterazioni del sistema endocrino						Sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH)
Alterazioni metaboliche		Ipotassiemia, aumento del colesterolo, aumento dei trigliceridi, iperuricemia	Ipglicemia2), ipomagnesemia, gotta3), squilibrio elettrolitico (iponatriemia)	Aumento del glucosio ematico	Ipercalcemia2)
Alterazioni del sistema nervoso e psichiatriche		Cefalea, depressione, sincope, alterazione del gusto	Confusione mentale, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesia, vertigini, riduzione del libido3), agitazione	Sogni patologici, disturbi del sonno, paralisi (conseguente a ipokaliemia)
Alterazioni dell'occhio	Perdita dell'acutezza visiva		Xantopsia			Effusione coroideale
Alterazioni dell'udito e dell'equilibrio			Acufene
Alterazioni del sistema cardiocircolatorio	Vertigini	Ipotensione, ipotensione ortostatica, aritmia, angina, tachicardia	Palpitazioni, battito cardiaco accelerato, angite necrotizzante (vasculite), infarto miocardico o ictus4), possibilmente dovuti a ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio2)	Sindrome di Raynaud
Alterazioni dell'apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse	Dispnea	Rinorrea, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma	Infiltrati polmonari, distress respiratorio (inclusi pneumonite ed edema polmonare), rinite, alveolite allergica/eosinofila pneumonite	Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS)2)
Alterazioni gastrointestinali	Nausea	Diarrea, dolore addominale	Ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, secchezza orale, ulcere peptiche, meteorismo3)	Stomatite/ulcere aftose, glossite	Angioedema intestinale
Alterazioni epato-biliari				Insufficienza epatica, necrosi epatica (potenzialmente fatale), epatite (epatocellulare o colestatica), ittero, colecistite (soprattutto in pazienti con calcolosi biliare preesistente)
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione (esantema), ipersensibilità/angioedema: volto, arti, labbra, lingua, glottide e/o laringe2)	Diatesi, prurito, orticaria, alopecia	Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, porpora, lupus eritematoso cutaneo, eritrodermia, pemfigoide		Complesso di sintomi che può includere: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artite, test positivo per fattore antinucleare, VES aumentata, eosinofilia e leucocitosi. Eruzione, fotosensibilità o altri segni dermatologici
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Crampi muscolari5)	Artralgia2)
Alterazioni renali e urinarie			Disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria, glicosuria	Oliguria, nefrite interstiziale
Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie			Impotenza	Ginecomastia
Alterazioni generali e alterazioni in sede di somministrazione	Asthenia	Dolore toracico, aumento dell'affaticamento	Malessere, febbre
Esami di laboratorio		Iperkaliemia, aumento della creatinina sierica	Aumento dell'azotemia, iponatriemia	Aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina sierica

Carcinoma non melanoma della pelle: da studi epidemiologici è emersa una relazione cumulativa dose-dipendente tra l'uso di idroclorotiazide e il carcinoma non melanoma della pelle (vedere sezioni «Farmacodinamica» e «Proprietà particolari di impiego»).
Vedere sezione «Proprietà particolari di impiego».
Osservato solo con dosi di idroclorotiazide di 12,5 e 25 mg.
L'incidenza è risultata comparabile a quella dei gruppi placebo e di controllo attivo negli studi clinici.
La reazione avversa «crampi muscolari» è classificata come «frequente» con dosi di idroclorotiazide di 12,5 e 25 mg, anche se con una dose di 6 mg è classificata come «non frequente».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale al fine di proteggere il medicinale dall'umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 2 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.