Enalapril-NL-Zdorovya

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO ENALAPRIL-NL-ZDOROVYE (ENALAPRIL-NL-ZDOROVYE)

Composizione:

Principi attivi: enalapril, hydrochlorothiazide;

1 compressa contiene enalaprilmaleato 10 mg, hydroclorotiazide 12,5 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, amido pregelatinizzato, amido di patata, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro, povidone.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore bianco o bianco con sfumatura cremosa, forma cilindrica piatta con linea di frattura e smussatura.

Gruppo farmacoterapeutico. Sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Preparati combinati di inibitori dell'ACE. Enalapril e diuretici. Codice ATC C09BA02.

Proprietà farmacologiche. Il medicinale contiene una combinazione di due agenti antipertensivi. Gli effetti ipotensivi dei due componenti si potenziano reciprocamente e si mantengono per 24 ore. La presenza di enalapril permette di ridurre la perdita di potassio associata all'assunzione di hydroclorotiazide.

Farmacodinamica. L'enalapril è un antagonista competitivo altamente specifico dell'ACE, un profarmaco che nell'organismo si trasforma nel metabolita attivo enalaprillato.

L'enalaprillato inibisce l'attività dell'ACE, impedendo la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II, sostanza dotata di marcata azione vasocostrittrice; riduce inoltre la secrezione di aldosterone, determinando una diminuzione della concentrazione ematica di angiotensina II e aldosterone. Inibisce la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Il meccanismo attraverso cui l'enalapril riduce la pressione arteriosa è principalmente legato all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che regola la pressione arteriosa; l'enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina.

Vengono inibite le vie pressorie (simpato-adrenaliniche) e attivate quelle depressorie (callicreina-chinina e prostaglandine), aumenta la produzione del fattore endoteliale vascolare. In seguito a questi effetti si riduce la resistenza vascolare periferica totale, la pressione arteriosa, la pressione nel circolo polmonare e aumenta la gittata cardiaca. L'enalapril determina una riduzione graduale della pressione sistolica e diastolica.

L'assunzione di enalapril nei pazienti con ipertensione determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che ortostatica, senza un aumento significativo della frequenza cardiaca. L'ipotensione posturale sintomatica è rara. In alcuni pazienti, il raggiungimento della riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere alcune settimane di terapia. L'interruzione improvvisa dell'enalapril non determina un rapido aumento della pressione arteriosa. Un'inibizione efficace dell'attività dell'ACE si ottiene generalmente entro 2-4 ore dopo l'assunzione orale della dose individuale di enalapril. L'inizio dell'attività antipertensiva si osserva generalmente entro 1 ora, mentre la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore dall'assunzione del farmaco. La durata dell'effetto dipende dalla dose. Tuttavia, alle dosi raccomandate, gli effetti antipertensivi ed emodinamici si mantengono per almeno 24 ore dopo una singola assunzione.

Nei pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è generalmente associata a una diminuzione della resistenza periferica arteriosa con un lieve aumento della gittata cardiaca e variazioni minime o assenti della frequenza cardiaca. Dopo l'assunzione di enalapril aumenta il flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare non cambia. Tuttavia, nei pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, questa di solito aumenta. La terapia antipertensiva con enalapril determina una significativa regressione dell'ipertrofia del ventricolo sinistro con mantenimento della funzione sistolica. Il trattamento con enalapril è associato a effetti favorevoli sulle frazioni di lipoproteine nel plasma sanguigno e a un effetto benefico sul livello totale di colesterolo o senza alcun effetto.

Il grado di riduzione della pressione arteriosa osservato con la combinazione di enalapril e hydroclorotiazide supera quello ottenuto con l'uso singolo dei singoli componenti.

L'hydroclorotiazide è un diuretico attivo il cui effetto è determinato dalla riduzione del riassorbimento degli ioni sodio e cloro nel segmento prossimale dei tubuli contorti. Viene inoltre inibito il riassorbimento di potassio e bicarbonati. L'effetto diuretico si manifesta entro 2 ore, l'effetto massimo si raggiunge entro 4 ore e dura fino a 12 ore. L'effetto diuretico si manifesta in condizioni di alcalosi e acidosi e non diminuisce con l'uso prolungato.

L'hydroclorotiazide aumenta l'attività renina plasmatica. Sebbene l'enalapril abbia un'azione antipertensiva anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina, la somministrazione concomitante di hydroclorotiazide determina una maggiore riduzione della pressione arteriosa in questi pazienti.

L'hydroclorotiazide determina un'azione diuretica e antipertensiva, ma con l'uso prolungato possono verificarsi alterazioni metaboliche che vengono controbilanciate dall'enalapril (ipokaliemia). La combinazione di un inibitore dell'ACE con un diuretico aumenta l'effetto antipertensivo e riduce il carico sul miocardio. L'effetto terapeutico massimo si sviluppa entro 3-4 settimane di trattamento.

Farmacocinetica. L'enalapril viene ben assorbito. Dopo somministrazione orale, circa il 60% dell'enalapril viene assorbito nell'apparato digerente. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento. Nel fegato viene idrolizzato a formare enalaprillato. La biodisponibilità è di circa il 40%. Dopo somministrazione orale di enalapril, i valori massimi di concentrazione (Cmax) nel plasma si raggiungono per l'enalapril entro 1 ora e per l'enalaprillato entro 3-4 ore. L'enalaprillato attraversa facilmente le barriere isto-ematiche, eccetto quella emato-encefalica, attraversa la placenta e in quantità minime viene escreto nel latte materno. L'enalaprillato non subisce biotrasformazione. L'enalaprillato si lega alle proteine plasmatiche per meno del 50%. Dopo l'assunzione di enalapril, il 33% della dose viene eliminato con le feci (6% come enalapril, 27% come enalaprillato), circa il 60% con le urine (20% in forma invariata, 40% come enalaprillato). La clearance renale è di 150 ± 44 ml/min. L'emivita (T½) dell'enalaprillato è di 11 ore. Nell'insufficienza renale, il T½ aumenta. L'enalaprillato viene eliminato dall'organismo durante emodialisi.

L'hydroclorotiazide viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale (60-80%). L'effetto diuretico si manifesta entro 1-2 ore. L'hydroclorotiazide si accumula negli eritrociti da 3 a 9 volte di più rispetto al plasma. Il legame con le proteine plasmatiche è del 40-70%. Il volume di distribuzione nella fase terminale di eliminazione è di 3-6 l/kg (equivalente a 210-420 l per un peso corporeo di 70 kg). L'hydroclorotiazide subisce scarsa metabolizzazione. Quando i livelli nel plasma sono stati valutati per almeno 24 ore, il tempo di dimezzamento nel plasma è variato tra 5,6 e 14,8 ore. L'hydroclorotiazide viene rapidamente eliminato dai reni, T½ = 10 ore, quasi il 95% della sostanza viene eliminato con le urine. L'hydroclorotiazide attraversa la placenta e il latte materno, ma non attraversa la barriera emato-encefalica.

Nei pazienti con grave insufficienza renale, il T½ di enalaprillato e hydroclorotiazide aumenta.

La somministrazione concomitante di dosi multiple di enalapril e hydroclorotiazide influenza in modo minimo o nullo la biodisponibilità di questi farmaci. La compressa combinata è bioequivalente alla somministrazione separata dei suoi componenti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni. Ipertensione arteriosa in pazienti per i quali è indicata una terapia combinata.

Controindicazioni. Ipersensibilità all’enalapril e ad altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), all’idroclorotiazide e ad altri derivati dei sulfonamidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale; anamnesi di angioedema associato a precedente terapia con inibitori dell’ACE; angioedema ereditario o idiopatico; pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o livelli ematici di creatinina superiori a 265 µmol/l (3 mg/100 ml)); stenosi dell’arteria renale; controindicato durante l’emodialisi; stato clinico successivo al trapianto renale; gravi alterazioni della funzionalità epatica; anuria, iperaldosteronismo primario; ipokaliemia o iperkaliemia resistente al trattamento; iponatriemia refrattaria; iperuricemia sintomatica (gotta); gravidanza o donne che pianificano una gravidanza (vedere «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). Non somministrare enalapril in associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Enalapril e idroclorotiazide

Altri farmaci antiipertensivi. L’uso concomitante di β-bloccanti, metildopa o bloccanti dei canali del calcio può aumentare l’effetto ipotensivo del medicinale. L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati o vasodilatatori può determinare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Gli inibitori dei gangli o gli adrenolitici, se associati all’enalapril, devono essere somministrati solo sotto stretta sorveglianza del paziente.

Farmaci a base di litio. I diuretici o gli inibitori dell’ACE riducono il clearance renale del litio e aumentano significativamente il rischio di intossicazione da litio; pertanto, l’uso concomitante non è raccomandato.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico > 3 g/giorno e FANS non selettivi possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli inibitori dell’ACE, degli effetti dei diuretici o di altri farmaci antiipertensivi. In alcuni pazienti con alterazione della funzionalità renale (ad esempio, pazienti anziani o pazienti disidratati, compresi coloro che assumono diuretici), l’uso concomitante di FANS, inclusi inibitori della COX-2, con antagonisti del recettore dell’angiotensina II e inibitori dell’ACE determina un effetto additivo sull’aumento della concentrazione ematica di potassio e un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inclusa possibile insufficienza renale acuta. Tali effetti sono generalmente reversibili. Pertanto, tale combinazione deve essere somministrata con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale. I pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi e devono essere sottoposti a un rigoroso controllo della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Enalapril

Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio. Gli inibitori dell’ACE possono potenziare l’iperkaliemia indotta dai diuretici risparmiatori di potassio. L’uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), nonché l’assunzione di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, può determinare un significativo aumento della concentrazione ematica di potassio. Se tali prodotti sono indicati a causa di ipokaliemia, devono essere utilizzati con cautela, con monitoraggio regolare dei livelli ematici di potassio (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa). Un trattamento pregresso con diuretici in dosi elevate può causare una riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all’inizio della terapia con enalapril (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il diuretico, aumentando l’assunzione di sale o iniziando il trattamento con dosi basse del medicinale.

Antidepressivi triciclici/antipsicotici/narcotici. L’uso concomitante di anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con inibitori dell’ACE può determinare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Farmaci a base di oro. Sono state osservate singole reazioni simili a quelle dei nitriti (sintomi di vasodilatazione, inclusi vampate, edema facciale, vertigini, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti trattati con farmaci a base di oro per via iniettiva (tiomalato di sodio aurico) e contemporaneamente con un inibitore dell’ACE, inclusa l’enalapril.

Simpatomimetici. I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antiipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Alcol. L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE.

Farmaci antidiabetici. L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può aumentare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale effetto si verifica probabilmente durante le prime settimane di terapia concomitante e in pazienti con alterazione della funzionalità renale.

Acido acetilsalicilico, trombolitici, β-bloccanti. L’enalapril può essere utilizzato con cautela in associazione con acido acetilsalicilico (quando utilizzato come trombolitico), trombolitici e β-bloccanti.

Inibitori mTOR. L’uso concomitante con inibitori mTOR (ad esempio, temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista del recettore dell’angiotensina. È stato riportato che nei pazienti con malattia aterosclerotica confermata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con danno d’organo terminale, la terapia concomitante con inibitore dell’ACE e antagonista del recettore dell’angiotensina è associata a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo farmaco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). La doppia inibizione (ad esempio, combinando un inibitore dell’ACE con un antagonista del recettore dell’angiotensina II) deve essere limitata a casi specifici e accompagnata da un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa.

Idroclorotiazide

I seguenti medicinali possono interagire con i diuretici tiazidici quando somministrati contemporaneamente:

Miorelassanti non depolarizzanti (ad esempio, tubocurarina). Possibile aumento della sensibilità all’azione dei miorelassanti.

Alcol (etanolo), barbiturici, analgesici narcotici, antidepressivi. Possibile potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (antidiabetici orali e insulina). Durante il trattamento con tiazidici può verificarsi una riduzione della tolleranza al glucosio. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose. La metformina deve essere utilizzata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica in seguito a possibile insufficienza renale associata all’assunzione di idroclorotiazide.

Colestiramina e resine colestipolo. Le resine a scambio anionico possono ridurre l’assorbimento dell’idroclorotiazide. Dosi singole di colestiramina o resine colestipolo riducono l’assorbimento dell’idroclorotiazide dal tratto gastrointestinale rispettivamente dell’85% e del 43%.

Prolungamento dell’intervallo QT (ad esempio, procainamide, amiodarone, sotalolo). Aumentato rischio di tachicardia di tipo torsione di punta.

Glicosidi cardiaci. L’ipokaliemia può aumentare la sensibilità o la risposta clinica cardiaca alla tossicità della digitale (ad esempio, aumentata eccitabilità ventricolare).

Anfotericina B (per via parenterale), corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo, lassativi stimolanti o glicirrizina (presente nella liquirizia). L’idroclorotiazide può potenziare le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico, in particolare l’ipokaliemia.

Diuretici kaliuretici (ad esempio, furosemide), carbenoxolone o abuso di lassativi. L’idroclorotiazide può causare un aumento della perdita di potassio e/o magnesio.

Amine pressorie (ad esempio, adrenalina). I tiazidici possono ridurre la risposta alle amine pressorie, ma non in misura tale da escludere l’uso concomitante.

Farmaci citotossici (ad esempio, ciclofosfamide, metotrexato). I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono ridurre l’escrezione renale di farmaci citotossici e potenziarne l’effetto mielosoppressivo.

Inibitori della prostaglandina sintetasi. In alcuni pazienti, il loro uso può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici e antiipertensivi dei diuretici.

Farmaci utilizzati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo). Potrebbe essere necessaria una correzione della dose dei farmaci che favoriscono l’escrezione dell’acido urico, poiché l’idroclorotiazide può aumentare la concentrazione ematica di acido urico. Potrebbe rendersi necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L’assunzione concomitante di tiazidici può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Salicilati. In caso di assunzione di alte dosi di salicilati, l’idroclorotiazide può potenziare la loro azione tossica sul sistema nervoso centrale.

Metildopa. Sono stati riportati singoli casi di anemia emolitica con l’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina. L’uso concomitante di ciclosporina può potenziare l’iperuricemia e aumentare il rischio di complicanze come la gotta.

Farmaci anticolinergici (ad esempio, atropina, biperidene). Aumentano la biodisponibilità dei diuretici tiazidici a causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico.

Altri farmaci ipotensivi. Effetto additivo.

Digitossina. L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia indotte dall’assunzione di tiazidici possono portare allo sviluppo di aritmie cardiache indotte dai glicosidi della digitale.

Farmaci influenzati dalle variazioni della concentrazione ematica di potassio. Si raccomanda un controllo periodico della concentrazione ematica di potassio e un’elettrocardiografia (ECG) in caso di assunzione concomitante di losartan/idroclorotiazide con farmaci influenzati dalle variazioni della concentrazione ematica di potassio (ad esempio, glicosidi della digitale e farmaci antiaritmici), nonché con i seguenti farmaci (inclusi quelli antiaritmici) che possono indurre tachicardia di tipo torsione di punta, in cui l’ipokaliemia rappresenta un fattore favorente:

• farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio, chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio, amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni antipsicotici (ad esempio, tioredazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluperazina, ciamemazina, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri farmaci (ad esempio, bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, galofantirina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincaidina per somministrazione endovenosa).

Sali di calcio. I diuretici tiazidici possono aumentare la concentrazione ematica di calcio riducendone l’escrezione. Se necessario, la dose di calcio deve essere regolata sotto controllo della concentrazione ematica di calcio.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio. A causa dell’effetto sul metabolismo del calcio, i tiazidici possono influenzare i risultati della valutazione della funzionalità delle paratiroidi.

Carbamazepina. A causa del rischio di iponatriemia sintomatica, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e biologico.

Mezzi di contrasto contenenti iodio. In caso di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, soprattutto con l’uso di alte dosi di mezzi di contrasto. I pazienti devono essere reidratati prima della somministrazione di agenti contenenti iodio.

FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), acido acetilsalicilico >3 g/giorno e FANS non selettivi. L’uso concomitante di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo dell’idroclorotiazide e potenziarne l’effetto sul livello ematico di potassio.

β-bloccanti e diazossido. L’uso concomitante di diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, con β-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.

Amantadina. I tiazidici, inclusa l’idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di effetti indesiderati indotti dall’amantadina.

Caratteristiche d'uso.

Enalapril e idroclorotiazide

Ipotensione arteriosa e squilibrio elettrolitico. L'ipotensione arteriosa sintomatica è raramente osservata nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. L'uso di enalapril aumenta il rischio di sviluppare ipotensione arteriosa nei pazienti con alterazioni dell'equilibrio idrico, ad esempio a causa di terapia con diuretici, restrizione dell'assunzione di sale, dialisi, diarrea o vomito. È necessario effettuare un controllo regolare dei livelli di elettroliti nel siero per questi pazienti. L'ipotensione arteriosa sintomatica si è sviluppata più frequentemente nei pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, trattati con dosi elevate di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o alterazioni della funzionalità renale. Il trattamento con il medicinale deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico in questi pazienti.

I pazienti devono essere esaminati per segni clinici di squilibrio idrico ed elettrolitico, come disidratazione, iponatriemia, alcalosi ipoclorémica, che può indurre encefalopatia epatica o coma epatico; ipomagnesiemia o ipokaliemia, che possono verificarsi a causa di diarrea o vomito. In tali pazienti, i livelli di elettroliti nel siero devono essere controllati periodicamente.

Particolare attenzione deve essere prestata nel trattamento di pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, poiché una riduzione eccessiva della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere disteso supino e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio. L'ipotensione arteriosa transitoria dopo l'assunzione del medicinale non è una controindicazione al proseguimento del trattamento, che può essere ripreso dopo la normalizzazione della pressione arteriosa e il ripristino del volume ematico.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, il medicinale può ulteriormente ridurre i livelli di pressione arteriosa. Tale reazione all'assunzione del medicinale è prevedibile e non deve essere considerata motivo per interrompere il trattamento. Quando l'ipotensione arteriosa diventa resistente al trattamento, la dose deve essere ridotta e/o deve essere interrotta il trattamento con diuretici e/o il medicinale.

Duplice blocco del sistema RAAS. Il duplice blocco (ad esempio, aggiungendo un inibitore dell'ACE a un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato a singoli casi con un rigoroso controllo della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli di elettroliti. Ci sono dati che nei pazienti con malattia vascolare aterosclerotica documentata, insufficienza cardiaca o diabete con danno d'organo terminale, il duplice blocco del sistema RAAS è associato a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul sistema RAAS. Non si deve usare enalapril con aliskiren nei pazienti con diabete mellito o con alterazione della funzionalità renale (DFG < 60 ml/min/1,73 m²).

Alterazione della funzionalità renale. Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità renale indotta da enalapril, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca grave o malattie renali, compresa la stenosi delle arterie renali. Se la diagnosi viene effettuata tempestivamente e viene avviato un trattamento adeguato, l'insufficienza renale associata al trattamento con enalapril è generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza preesistente insufficienza renale, durante l'assunzione di enalapril in combinazione con un diuretico, si è osservato un aumento dell'azotemia e della creatininemia. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di enalapril e/o interrompere l'assunzione del diuretico. In tali casi, si deve considerare la possibilità di una stenosi delle arterie renali.

Ipokaliemia. La combinazione di enalapril e diuretico in dosi basse può causare iperkaliemia.

Litiо. L'assunzione concomitante di enalapril e litio generalmente non è raccomandata.

Pazienti anziani. L'efficacia e la tollerabilità di enalapril maleato e idroclorotiazide, somministrati contemporaneamente, sono simili sia nei pazienti anziani che nei pazienti adulti più giovani con ipertensione arteriosa.

Enalapril

Stenosi aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica. Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell'ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell'ostio di efflusso del ventricolo sinistro o ostruzione del flusso ematico; il loro uso deve essere evitato in caso di shock cardiogeno e ostruzione emodinamicamente significativa.

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell'aorta di un'unica rene sano, che assumono inibitori dell'ACE, esiste un rischio aumentato di sviluppare ipotensione arteriosa. Anche lievi alterazioni della creatininemia possono peggiorare la funzionalità renale. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico, con dosi basse e con un'accurata titolazione della dose e controllo della funzionalità renale.

Pazienti in emodialisi. Nei pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad esempio AN 69) e contemporaneamente trattati con inibitori dell'ACE, in alcuni casi si sono verificate reazioni anafilattoidi. Pertanto, per questi pazienti si raccomanda l'uso di membrane per dialisi di altro tipo o di agenti antipertensivi di un altro gruppo.

Trapianto renale. Non esiste esperienza nell'uso del medicinale nei pazienti con trapianto renale recente. Pertanto, il trattamento con il medicinale non è raccomandato per questi pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica. Molto raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato a un sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questa sindrome è sconosciuto. Ai pazienti che assumono inibitori dell'ACE, in caso di comparsa di ittero o di un significativo aumento degli enzimi epatici, si deve interrompere l'assunzione e cercare un'adeguata assistenza medica.

Neutropenia/agranulocitosi. Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell'ACE. La neutropenia raramente si verifica in pazienti con normale funzionalità renale e senza fattori di rischio particolari. Enalapril deve essere usato con grande cautela nei pazienti con collagene, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se precedentemente è stata riscontrata alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sviluppano infezioni gravi, che talvolta non rispondono alla terapia antibiotica intensiva.

Nell'uso di enalapril in questi pazienti si raccomanda un monitoraggio periodico dei leucociti, e il paziente deve essere informato di segnalare al medico qualsiasi segno di infezione.

Ipokaliemia. Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, inclusa l'assunzione di enalapril, in alcuni pazienti è stato osservato un aumento del livello di potassio nel sangue. Il rischio di sviluppare iperkaliemia è aumentato nei pazienti con insufficienza renale, con alterata funzionalità renale, età > 70 anni, diabete mellito, stati transitori, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e assunzione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride); con l'uso di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio; e nei pazienti che assumono altri farmaci che possono causare un aumento del livello di potassio nel siero (ad esempio eparina). In particolare, l'assunzione di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, da parte di pazienti con alterazione della funzionalità renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l'assunzione concomitante di enalapril e di uno qualsiasi dei farmaci sopra menzionati è considerata necessaria, questi devono essere usati con cautela, con un controllo regolare del livello di potassio nel siero.

Ipo glicemia. Ai pazienti affetti da diabete mellito che assumono farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario un rigoroso controllo glicemico, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE.

Sensibilità aumentata/edema angioneurotico. In pazienti trattati con inibitori dell'ACE, in alcuni casi si è verificato edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tal caso, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituito un monitoraggio continuo del paziente per assicurarsi della completa scomparsa dei sintomi. Anche se si osserva solo un edema della lingua senza distress respiratorio, il paziente potrebbe necessitare di un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con agenti antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi di edema angioneurotico fatale della laringe o della lingua. In caso di edema della lingua, della glottide o della laringe, è probabile un'occlusione delle vie aeree, specialmente nei pazienti che hanno subito interventi chirurgici sulle vie respiratorie. In questi casi è necessario un trattamento di emergenza, che può includere la somministrazione sottocutanea di soluzione di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la permeabilità delle vie aeree.

Nei soggetti di razza non caucasica che assumono inibitori dell'ACE, si verifica più frequentemente edema angioneurotico rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non correlato all'uso di inibitori dell'ACE possono avere un rischio aumentato di svilupparlo anche con l'uso di inibitori dell'ACE.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con inibitori di mTOR (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di sviluppare edema angioneurotico.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione. Raramente, in pazienti che assumono inibitori dell'ACE, durante la desensibilizzazione con allergeni del veleno di insetti imenotteri, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l'assunzione dell'inibitore dell'ACE prima dell'inizio della iposensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l'afèresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). Raramente, durante l'afèresi delle LDL con dextran solfato, in pazienti che assumono inibitori dell'ACE, possono manifestarsi reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente la terapia con inibitore dell'ACE prima di ogni afèresi.

Tosse. Sono stati riportati casi di tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Generalmente la tosse è non produttiva e persistente e cessa dopo l'interruzione del medicinale. La tosse associata al trattamento con inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia. Durante interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi di interazione, essa viene corretta aumentando il volume ematico.

Fattore razziale. Come riportato per altri inibitori dell'ACE, enalapril può ridurre meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti ipertesi di razza non caucasica rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa del basso livello di renina nel sangue di questi pazienti.

Idroclorotiazide

Alterazione della funzionalità renale. I tiazidici possono risultare insufficientemente efficaci come diuretici nel trattamento di pazienti con alterazione della funzionalità renale, specialmente quando il clearance della creatinina è ≤ 30 ml/min (cioè in caso di insufficienza renale moderata o grave).

Il medicinale non deve essere prescritto a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min) finché il dosaggio dei singoli componenti non indichi la necessità delle dosi presenti nelle compresse combinate.

Alterazione della funzionalità epatica. I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poiché anche lievi alterazioni dell'equilibrio idrico ed elettrolitico possono indurre coma epatico.

Effetti metabolici ed endocrini. La terapia con tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione delle dosi dei farmaci antidiabetici, compresa l'insulina. Il trattamento con tiazidici può provocare la comparsa di diabete latente.

I tiazidici possono ridurre i livelli di sodio, magnesio e potassio nel siero.

L'aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi può essere associato alla terapia con diuretici tiazidici; tuttavia, con l'uso di dosi basse (12,5 mg) è stato riportato un effetto minimo o assente.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento periodico del calcio nel siero. Un'ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo occulto. L'uso di tiazidici deve essere interrotto prima di effettuare test sulla funzionalità della tiroide.

La terapia con diuretici tiazidici può causare iperuricemia e/o esacerbazione della gotta in alcuni pazienti. Tuttavia, enalapril può aumentare il livello di acido urico nell'urina e quindi può attenuare l'effetto iperuricemico di idroclorotiazide.

Sebbene non ci siano dati disponibili da studi clinici controllati per pazienti che assumono la combinazione di enalapril e idroclorotiazide, come per i pazienti in terapia diuretica, si deve misurare regolarmente il livello di elettroliti nel siero a intervalli appropriati.

I tiazidici (inclusa idroclorotiazide) possono causare squilibrio idrico ed elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica). Segni pericolosi di squilibrio idroelettrolitico includono xerostomia, sete, debolezza, sonnolenza, stanchezza, dolore muscolare o crampi, debolezza muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito).

Sebbene durante l'uso di diuretici tiazidici possa verificarsi ipokaliemia, la terapia concomitante con enalapril può ridurre l'ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia può aumentare nei pazienti con cirrosi epatica, con diuresi aumentata, con insufficiente assunzione orale di elettroliti e nei pazienti che ricevono contemporaneamente terapia con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo.

In condizioni calde, nei pazienti predisposti all'edema, può verificarsi iponatriemia dovuta alla diluizione del sangue. La carenza di cloruri è generalmente moderata e non richiede trattamento.

I tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesemia.

Il medicinale può influenzare i risultati dei seguenti esami di laboratorio:

• il medicinale può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma;
• il trattamento con il medicinale deve essere interrotto prima di effettuare esami di laboratorio per valutare la funzionalità delle paratiroidi;
• il medicinale può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero;
• idroclorotiazide può dare un risultato positivo nei test antidoping.

Sensibilità aumentata. In pazienti predisposti alle allergie o con anamnesi di asma bronchiale, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità a idroclorotiazide.

Con l'uso di diuretici tiazidici è stata osservata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

I farmaci contenenti sulfonamide o derivati della sulfonamide possono causare una reazione idiopatica che provoca versamento coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e, di solito, si manifestano entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento.

Un glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita irreversibile della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario un trattamento farmacologico o chirurgico di emergenza. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso può essere un'allergia alla sulfonamide o alla penicillina in anamnesi.

Toxicità respiratoria acuta. Sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), in pazienti che assumevano idroclorotiazide. L'edema polmonare di solito si sviluppa entro pochi minuti o ore dopo l'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione arteriosa. Idroclorotiazide non deve essere prescritto a pazienti che in precedenza hanno sviluppato ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide. In caso di sospetto di ARDS, idroclorotiazide deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento adeguato.

Neoplasie cutanee non melanoma. È noto che un rischio aumentato di sviluppare neoplasie cutanee non melanoma [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] con l'aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide è stato osservato in due studi epidemiologici basati sui dati del registro nazionale danese del cancro. L'azione fotosensibilizzante di idroclorotiazide potrebbe essere un possibile meccanismo per le neoplasie cutanee non melanoma. I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di neoplasie cutanee non melanoma e devono esaminare regolarmente la pelle per nuove lesioni e segnalare tempestivamente qualsiasi lesione sospetta. Misure preventive, come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, protezione adeguata, devono essere raccomandate ai pazienti per ridurre al minimo il rischio di sviluppare cancro della pelle. Le lesioni sospette devono essere esaminate tempestivamente, inclusi esami istologici delle biopsie. L'uso di idroclorotiazide può anche essere rivalutato nei pazienti che hanno avuto in precedenza neoplasie cutanee non melanoma.

Il medicinale contiene lattosio. Se al paziente è stata diagnosticata un'intolleranza ad alcuni zuccheri, è necessario consultare un medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento. Gli inibitori dell'ACE sono controindicati durante la gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza approvato durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere interrotto immediatamente e, se possibile, deve essere iniziato un trattamento alternativo. Le conclusioni epidemiologiche sul rischio di teratogenicità dopo esposizione agli inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusive; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento del rischio. È noto che l'uso di inibitori dell'ACE durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può causare tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Quando si prescrive enalapril, è necessario informare la paziente del potenziale danno al feto.

Se l'assunzione di inibitori dell'ACE avviene durante la gravidanza, devono essere effettuati esami ecografici periodici per valutare lo spazio intraamniotico. Tuttavia, sia i medici che i pazienti devono sapere che l'oligoidramnios può svilupparsi anche dopo che il feto ha subito danni irreversibili.

Se l'uso di inibitori dell'ACE avviene durante il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di effettuare un'ecografia per valutare la funzionalità renale e la struttura cranica dell'embrione.

I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere attentamente controllati per ipotensione arteriosa, oliguria e iperkaliemia. Enalapril, che ha la capacità di attraversare la placenta, può essere parzialmente rimosso dal neonato tramite dialisi peritoneale; teoricamente può essere rimosso tramite trasfusione di scambio, anche se non ci sono esperienze sull'esecuzione di questa procedura.

L'esperienza con l'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. I dati ottenuti da studi sugli animali sono insufficienti.

Idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. Quando usato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza, idroclorotiazide può alterare la circolazione fetoplacentare e causare ittero nel feto o nel neonato, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Idroclorotiazide non deve essere usato per il trattamento dell'edema, ipertensione arteriosa o pre-eclampsia in gravidanza, poiché invece di avere un effetto benefico sull'andamento della malattia, aumenta il rischio di riduzione del volume plasmatico e peggiora l'apporto ematico uteroplacentare.

Idroclorotiazide non deve essere usato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale in gravidanza.

Idroclorotiazide non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento. Dati farmacocinetici limitati indicano concentrazioni molto basse nel latte materno. Sebbene tali concentrazioni siano considerate clinicamente insignificanti, l'uso del medicinale non è raccomandato durante l'allattamento ai neonati, poiché esiste un rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e a causa dell'esperienza insufficiente con questo uso.

Idroclorotiazide attraversa nel latte materno; il suo uso durante l'allattamento è controindicato. Se il suo uso è assolutamente necessario, l'allattamento deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Durante la guida di autoveicoli e l'uso di macchinari meccanici, si deve prestare attenzione e considerare la possibilità di reazioni avverse del sistema nervoso, inclusi capogiri o sonnolenza.

Modalità e dosaggio.

Ipertensione arteriosa. Il medicinale in compresse con associazione fissa di maleato di enalapril e idroclorotiazide è indicato per i pazienti in cui la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con l’enalapril da solo.

L’associazione fissa di maleato di enalapril e idroclorotiazide non è indicata per la terapia iniziale e generalmente si raccomanda dopo aver ottimizzato le dosi dei singoli componenti. Tuttavia, in base alla valutazione clinica, si può passare direttamente dalla monoterapia all’associazione fissa.

Il dosaggio deve essere stabilito dal medico in modo individuale in base alle condizioni del paziente e al grado di gravità dell’ipertensione arteriosa. Il trattamento deve iniziare con dosi basse, aumentando gradualmente la dose. Il medicinale deve essere assunto per via orale indipendentemente dai pasti. La dose giornaliera prescritta deve essere assunta al mattino con abbondante liquido.

La dose abituale è di 1 compressa da assumere una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 2 compresse al giorno da assumere in un’unica somministrazione.

Trattamento precedente con diuretici: può insorgere ipotensione sintomatica all’inizio della terapia con enalapril. Questo fenomeno si verifica più frequentemente nei pazienti in cui un precedente trattamento con diuretici ha causato alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico. Il trattamento con diuretici deve essere interrotto 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con questo medicinale.

Dosaggio in caso di compromissione della funzionalità renale

Clearance della creatinina superiore a 30 ml/min. Nei pazienti con compromissione renale e clearance della creatinina ≥ 30 ml/min, è necessario un aggiustamento della dose di enalapril mediante titolazione prima di passare all’associazione fissa. Nei pazienti di questo gruppo, i diuretici dell’ansa sono preferibili ai tiazidici. La dose di enalapril e idroclorotiazide deve essere la più bassa possibile. È necessario un controllo periodico di potassio e creatinina, ad esempio ogni 2 mesi, una volta stabilizzato lo stato del paziente.

Clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. L’uso del medicinale è controindicato.

Popolazioni particolari. Nei pazienti con ridotto volume di liquidi/sali, la dose iniziale di enalapril può essere fino a 5 mg (da assumere alla dose corrispondente). Per questi pazienti si raccomanda la titolazione dei singoli componenti.

Dosaggio nei pazienti anziani. Il medicinale può essere somministrato ai pazienti anziani alle stesse dosi previste per i pazienti più giovani. In caso di insufficienza renale fisiologica, prima di passare all’associazione fissa è necessario un aggiustamento della dose di enalapril mediante titolazione.

Bambini. Sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio. Il trattamento è sintomatico e di supporto. Si deve interrompere l’assunzione del medicinale e sottoporre il paziente a un accurato esame clinico. Le misure suggerite comprendono: induzione del vomito se il medicinale è stato assunto di recente, nonché correzione della disidratazione, del disequilibrio elettrolitico e dell’ipotensione arteriosa mediante le procedure comunemente accettate.

Maleato di enalapril. La manifestazione principale dello svuotamento è una marcata ipotensione arteriosa che si verifica entro 6 ore dall’assunzione del medicinale e che è accompagnata da blocco del sistema RAAS e stordimento. I sintomi associati allo svuotamento da inibitori dell’ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, iperventilazione polmonare, tachicardia, accelerazione del battito cardiaco, vertigini, ansia e tosse. Sono stati riportati livelli plasmatici di enalapril superiori rispettivamente di 100 e 200 volte ai livelli massimi ottenuti con dosi terapeutiche, dopo l’assunzione di 300 mg e 440 mg di enalaprilato. In caso di ipotensione arteriosa, si può considerare la necessità di infusione di angiotensina II e/o somministrazione endovenosa di catecolammine.

Il trattamento raccomandato in caso di sovradosaggio è la somministrazione endovenosa di soluzione di cloruro di sodio 0,9%. L’enalapril può essere eliminato dalla circolazione sistemica mediante emodialisi.

In caso di bradicardia resistente alla terapia, è indicato il trattamento con stimolatore cardiaco.

Idroclorotiazide. I sintomi e segni più comuni sono quelli di ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia e disidratazione dovuti a un’eccessiva diuresi. Se si assume anche digossina, l’ipokaliemia può aggravare i sintomi di aritmia cardiaca. Altri sintomi di sovradosaggio possono includere tachicardia, ipotensione arteriosa, shock, debolezza, confusione mentale, vertigini, crampi muscolari, parestesia, affaticamento, alterazioni della coscienza, nausea, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, alcalosi, aumento dell’azotemia (principalmente insufficienza renale).

È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni elettrolitiche e il livello di creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati vertigini e affaticamento, che di solito scomparivano con la riduzione della dose e raramente richiedevano l’interruzione del farmaco.

Altri effetti indesiderati (1-2 %) sono stati: crampi muscolari, nausea, astenia, effetti ortostatici, inclusa ipotensione arteriosa, cefalea, tosse e impotenza.

Sono inclusi gli effetti indesiderati segnalati durante l’uso di enalapril solo, idroclorotiazide solo, o durante studi clinici o dopo l’introduzione del farmaco sul mercato.

Apparato cardiovascolare: ipotensione non ortostatica, palpitazioni, tachicardia, dolore toracico.

Apparato gastrointestinale: pancreatite, diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale, ulcere peptiche, meteorismo, stitichezza, bocca secca, ulcere aftose.

Sistema nervoso/psiche: sincope, insonnia, sonnolenza, parestesie, vertigini, capogiri, affaticamento, malessere, nervosismo, paresi (a causa di ipokaliemia).

Apparato respiratorio: dispnea, alveolite allergica.

Pelle: sindrome di Stevens-Johnson, eruzioni cutanee, prurito, sudorazione eccessiva, diaforesi, fotosensibilità o altre reazioni dermatologiche.

Apparato emopoietico: riduzione dei livelli di emoglobina e ematocrito, nonché diminuzione del numero di piastrine e leucociti; raramente neutropenia, trombocitopenia, soppressione del midollo osseo.

Renale e delle vie urinarie: alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria.

Apparato riproduttivo: riduzione della libido.

Disturbi metabolici: gotta.

Apparato uditivo e vestibolare: acufene.

Altri: sono stati segnalati casi di un complesso sintomatologico che può includere uno o più dei seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite e artralgia/artrite, test positivo per anticorpi antinucleari, aumento della VES, eosinofilia, leucocitosi.

Reazioni di ipersensibilità: raramente sono stati segnalati casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Molto raramente è stato segnalato angioedema intestinale con l’uso di inibitori dell’ACE, incluso enalapril.

Alterazioni degli esami di laboratorio: iperglicemia, iperuricemia, ipokaliemia. Sono stati osservati aumenti dei livelli di azoto, urea e creatinina nel sangue, nonché aumenti degli enzimi epatici e/o della bilirubina nel siero. Tali sintomi sono generalmente reversibili dopo l’interruzione del farmaco. Sono stati segnalati casi di iperkaliemia, alcalosi ipoclorémica, ipomagnesemia, ipercalcemia, aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi nel sangue. Influenza sui risultati dei seguenti esami di laboratorio:

• il farmaco può ridurre il livello di iodio legato alle proteine nel plasma;
• il farmaco può aumentare la concentrazione di bilirubina libera nel siero;
• a causa dell’effetto sul metabolismo del calcio, le tiazidiche possono influenzare i risultati della valutazione della funzionalità delle paratiroidi; pertanto, il trattamento con il farmaco deve essere sospeso prima di effettuare tali esami.

Altri effetti indesiderati osservati con i singoli componenti del farmaco e che potrebbero rappresentare potenziali effetti indesiderati del prodotto.

Enalapril

Apparato gastrointestinale: ileo, anoressia, alterazione del gusto, stomatite, glossite, nausea.

Apparato epatobiliare: insufficienza epatica, epatite (epatocellulare o colestasica), colecistite, necrosi epatica, colestasi.

Sistema nervoso/psiche: depressione, confusione mentale, disturbi del sonno, sogni anomali, astenia.

Apparato respiratorio: infiltrati polmonari, broncospasmo/asma, dolore alla gola e raucedine, rinite.

Apparato cardiovascolare: aritmie, angina pectoris, ipotensione ortostatica, infarto del miocardio o ictus (possibilmente dovuti a ipotensione arteriosa eccessiva in pazienti a rischio), fenomeno di Raynaud.

Pelle e mucose: fotosensibilità, alopecia, eritrodermia, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, pemfigo.

Apparato emopoietico: anemia aplastica ed emolitica, iponatriemia.

Sistema immunitario: orticaria, shock anafilattico, disturbi autoimmuni.

Disturbi metabolici: ipoglicemia.

Altri: visione offuscata, linfoadenopatia, oliguria, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, crampi muscolari.

Idroclorotiazide

Apparato cardiovascolare: aritmia.

Apparato epatobiliare: ittici (epatocellulare, colestasico), necrosi epatica, colestasi, colecistite.

Apparato gastrointestinale: anoressia, irritazione gastrica, sialoadenite, alterazione del gusto, nausea.

Disturbi metabolici: glucosuria, alcalosi ipoclorémica (che può indurre encefalopatia epatica o coma epatico), iperuricemia (che può provocare attacchi di gotta in pazienti con malattia asintomatica), ipoglicemia, riduzione della tolleranza al glucosio (che può causare la manifestazione di diabete mellito latente).

Apparato emopoietico: leucopenia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica ed emolitica.

Sistema immunitario: reazione anafilattica, orticaria.

Pelle e mucose: fotosensibilità, angite necrotizzante (vasculite), necrolisi epidermica tossica.

Apparato visivo: xantopsia, disturbo transitorio della vista, versamento coroideale.

Apparato respiratorio: sindrome da distress respiratorio acuto (inclusi polmonite e edema polmonare).

Sistema nervoso/psiche: irrequietezza, disorientamento, alterazioni dell’umore, esaurimento.

Alterazioni degli esami di laboratorio: squilibrio elettrolitico (inclusa iponatriemia).

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi): frequenza sconosciuta – cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose). Sulla base dei dati epidemiologici disponibili, è stato osservato un rapporto cumulativo dose-dipendente tra idroclorotiazide e cancro della pelle non melanoma.

Altri: febbre, nefrite interstiziale, spasmi muscolari, crampi, sensazione di sete, disturbi sessuali.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. Compresse n. 20, n. 30 in blister nella scatola.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA».

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «FARMEKS GRUP».

Sede del produttore e indirizzo della sede operativa. Ucraina, 61013, Oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, 22.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV'YA»)

Ucraina, 08301, Oblast’ di Kyiv, città di Boryspil’, via Shevchenka, 100.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «FARMEKS GRUP»)