Enalapryl-NL-Zdorovia

INSTRUKCJA stosowania leku ENALAPRYL-NL-ZDOROVIA (ENALAPRIL-NL-ZDOROVYE)

Skład:

Substancje czynne: enalapril, hydrochlorothiazid;

1 tabletka zawiera enalapril maleinianu 10 mg, hydrochlorothiazidu 12,5 mg;

Substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształyczna, sodowa sól kroskarboksymetelowanej celulozy, skrobia żelatynizowana, skrobia ziemniaczana, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, povidon.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki białego lub białego z kremowym odcieniem koloru, o kształcie płasko-walcowatym, z ryflowaniem i fasetą.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki działające na układ renina-angiotensyna. Leki kombinowane: inhibitory ACE i diuretyki. Enalapryl i diuretyki. Kod ATC C09BA02.

Właściwości farmakologiczne. Lek zawiera kombinację dwóch środków przeciw nadciśnieniowych. Hipotensyjne działanie obu składników wzajemnie się uzupełnia i utrzymuje się przez 24 godziny. Obecność enalaprylu pozwala na zmniejszenie utraty potasu związaną z przyjmowaniem hydrochlorothiazidu.

Działanie farmakodynamiczne. Enalapryl – silny, wysokospecyficzny, konkurencyjny antagonist enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), prolek, który w organizmie przekształca się w aktywny metabolit – enalaprylat.

Enalaprylat hamuje aktywność ACE, w wyniku czego angiotensyna I nie przekształca się w angiotensynę II – substancję o silnym działaniu zwężającym naczynia krwionośne, a także zmniejsza się sekrecja aldosteronu, dzięki czemu zmniejsza się stężenie angiotensyny II i aldosteronu we krwi. Enalaprylat hamuje rozkład bradykininy, która jest potężnym peptydem wazodylatacyjnym. Mechanizm, za pomocą którego enalapryl obniża ciśnienie tętnicze, jest przede wszystkim związany z hamowaniem aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), który reguluje ciśnienie tętnicze; enalapryl może wykazywać działanie przeciw nadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem o niskiej aktywności reniny.

Hamowane są układy presorowe (sympatoadrenalowe), a aktywowane depresyjne (układ kalikreina-kininy i prostaglandynowy), zwiększa się produkcja czynnika wydzielonego przez śródbłonek naczyniowy. W wyniku tych efektów zmniejsza się ogólny obwodowy opór naczyniowy, ciśnienie tętnicze, ciśnienie w krążeniu małym, zwiększa się rzut serca. Enalapryl powoduje stopniowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego.

Stosowanie enalaprylu u pacjentów z nadciśnieniem prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez istotnego zwiększenia częstości rytmu serca. Objawowa hipotensja ortostatyczna występuje rzadko. U niektórych pacjentów osiągnięcie optymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego może wymagać kilku tygodni leczenia. Nagłe odstawienie enalaprylu nie prowadzi do szybkiego wzrostu ciśnienia tętniczego. Efektywne hamowanie aktywności ACE zazwyczaj osiąga się 2–4 godziny po doustnym podaniu indywidualnej dawki enalaprylu. Początek działania przeciw nadciśnieniowego zazwyczaj stwierdza się po 1 godzinie, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się po 4–6 godzinach od podania leku. Czas utrzymywania się efektu zależy od dawki. Jednak przy zalecanych dawkach działanie przeciw nadciśnieniowe i efekty hemodynamiczne utrzymują się po jednorazowym przyjęciu doustnym co najmniej przez 24 godziny.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obniżenie ciśnienia tętniczego zazwyczaj towarzyszy zmniejszeniu się obwodowego oporu tętniczego z pewnym zwiększeniem rzutu serca i nieznacznymi zmianami częstości rytmu serca lub bez takich zmian. Po podaniu enalaprylu zwiększa się przepływ krwi przez nerki; szybkość filtracji kłębuszkowej nie zmienia się. Jednak u pacjentów z niską szybkością filtracji kłębuszkowej przed rozpoczęciem leczenia zazwyczaj zwiększa się ona. Leczenie przeciwnadciśnieniowe enalaprylem prowadzi do istotnego regresu przerostu lewej komory z zachowaniem funkcji skurczowej tej komory. Leczenie enalaprylem wiązało się ze sprzyjającym wpływem na frakcje lipoprotein w osoczu krwi oraz sprzyjającym wpływem na ogólny poziom cholesterolu lub bez takiego wpływu.

Stopień obniżenia ciśnienia tętniczego obserwowany przy łączeniu enalaprylu i hydrochlorothiazidu przewyższał ten przy oddzielnym stosowaniu poszczególnych składników.

Hydrochlorothiazid – aktywny środek moczopędny, którego działanie wynika ze zmniejszenia reabsorpcji jonów sodu i chloru w odcinku bliższym kanalików krętych. Obserwuje się również hamowanie reabsorpcji potasu i wodorowęglanów. Działanie moczopędne rozwija się po 2 godzinach, maksymalny efekt po 4 godzinach i utrzymuje się do 12 godzin. Działanie moczopędne występuje zarówno przy alkalozie, jak i acidозie i nie zmniejsza się przy długotrwałym stosowaniu.

Hydrochlorothiazid zwiększa aktywność reniny osocza krwi. Choć enalapryl wykazuje działanie przeciw nadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem o niskiej aktywności reniny, to jednoczesne stosowanie hydrochlorothiazidu prowadzi do większego obniżenia ciśnienia tętniczego u tych pacjentów.

Hydrochlorothiazid powoduje działanie moczopędne i przeciw nadciśnieniowe, ale przy długotrwałym stosowaniu możliwe są zaburzenia metaboliczne, które są niwelowane przez enalapryl (hipokaliemia). Kombinacja inhibitora ACE z lekiem moczopędnym zwiększa działanie przeciw nadciśnieniowe i zmniejsza obciążenie mięśnia sercowego. Maksymalny efekt terapeutyczny rozwija się po 3–4 tygodniach leczenia.

Farmakokinetyka. Enalapryl dobrze się wchłania. Po podaniu doustnym w układzie pokarmowym wchłania się około 60 % enalaprylu. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie. W wątrobie ulega hydrolizie z utworzeniem enalaprylatu. Bioavailability wynosi prawie 40 %. Po doustnym przyjęciu enalaprylu Cmax we krwi osiąga się dla enalaprylu po 1 godzinie, dla enalaprylatu – po 3–4 godzinach. Enalaprylat łatwo przenika przez bariery histohematyczne, z wyjątkiem bariery krew-mózg, przenika przez łożysko, w niewielkiej ilości wydzielany jest w mleku matki. Enalaprylat nie ulega biotransformacji. Enalaprylat wiąże się z białkami osocza mniej niż w 50 %. Po przyjęciu enalaprylu 33 % dawki wydzielane jest z kałem (6 % w formie enalaprylu, 27 % w formie enalaprylatu), z moczem około 60 % (20 % w formie niezmienionej, 40 % w formie enalaprylatu). Klirens nerkowy wynosi 150 ± 44 ml/min. T½ enalaprylatu wynosi 11 godzin. Przy niewydolności nerek T½ się wydłuża. Enalaprylat usuwany jest z organizmu podczas hemodializy.

Hydrochlorothiazid szybko wchłania się po podaniu doustnym (60–80 %). Działanie moczopędne rozwija się w ciągu 1–2 godzin i dłużej. Hydrochlorothiazid gromadzi się w czerwonych krwinkach 3–9 razy więcej niż w osoczu krwi. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi 40–70 %. Objętość dystrybucji w fazie terminalnej eliminacji wynosi 3–6 l/kg (co odpowiada 210–420 l przy masie ciała 70 kg). Hydrochlorothiazid słabo ulega metabolizmowi. Gdy stężenia we krwi osocza oceniano co najmniej przez 24 godziny, czas półtrwania we krwi osocza wahał się od 5,6 do 14,8 godziny. Hydrochlorothiazid szybko eliminowany jest przez nerki, T½ wynosi 10 godzin, prawie 95 % substancji wydzielane jest z moczem. Hydrochlorothiazid przenika przez łożysko i do mleka matki, ale nie przenika przez barierę krew-mózg.

U chorych z ciężką niewydolnością nerek T½ enalaprylatu i hydrochlorothiazidu wydłuża się.

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek enalaprylu i hydrochlorothiazidu nieznacznie wpływa lub nie wpływa na biodostępność tych leków. Tabletka kombinowana jest bioekwiwalentna do oddzielnego podawania jej składników.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania. Nadciśnienie tętnicze u pacjentów, u których wskazane jest leczenie skojarzone.

Przeciwwskazania. Podwyższona wrażliwość na enalapryl i inne inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), hydrochlorotiazyd i inne pochodne sulfonamidów lub inne składniki leku; wcześniejsze występowanie obrzęku naczynioruchowego związanego z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE; obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny; pacjenci z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min lub poziom kreatyniny w surowicy przekraczający 265 µmol/l (3 mg/100 ml); zwężenie tętnicy nerkowej; przeciwwskazane podczas dializy krwi; stan kliniczny po przeszczepieniu nerki; ciężkie zaburzenia funkcji wątroby; anuria, pierwotny hiperaldosteronizm; oporna na leczenie hipokaliemia lub hiperkaliemia; refraktoryjna hiponatremia; objawowa hiperurykemia (podagra); ciąża lub kobiety planujące zajście w ciążę (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Nie należy stosować enalaprylu z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Enalapryl i hydrochlorotiazyd

Inne leki przeciwnadciśnieniowe. Jednoczesne stosowanie β-blokerów, metyldopy, blokerów kanałów wapniowych może nasilać działanie hipotensyjne leku. Jednoczesne stosowanie nitrogliceryny i innych nitratów lub leków rozszerzających naczynia może dodatkowo obniżyć ciśnienie tętnicze.

Ganglioblokery lub adrenoblokery połączone z enalaprylem należy podawać wyłącznie pod ścisłym nadzorem stanu pacjenta.

Leki z litem. Diuretyki lub inhibitory ACE obniżają klirens nerkowy litu i znacznie zwiększają ryzyko zatrucia litem, dlatego jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy > 3 g/dobę i nieselectywne NSAID mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE, działanie diuretyków lub innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. pacjentów starszych lub pacjentów odwodnionych, w tym tych leczonych diuretykami), którzy stosują NSAID, w tym inhibitory COX-2, jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II i inhibitorów ACE powoduje efekt addytywny na podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi oraz dalsze pogorszenie funkcji nerek, w tym możliwą ostra niewydolność nerek. Takie efekty są zazwyczaj odwracalne. Dlatego taką kombinację należy podawać ostrożnie pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek. Pacjenci powinni spożywać wystarczającą ilość płynów i być pod ścisłym nadzorem funkcji nerek na początku terapii wspomagającej oraz okresowo podczas takiego leczenia.

Enalapryl

Diuretyki zatrzymujące potas i suplementy potasu. Inhibitory ACE mogą nasilać hiperkaliemię spowodowaną przez diuretyki zatrzymujące potas. Stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), a także suplementów diety lub substytutów soli zawierających potas może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Jeśli powyższe środki są wskazane w związku z hipokaliemią, należy je stosować ostrożnie, regularnie oznaczając stężenie potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Diuretyki (diuretyki tiazydowe lub pętlowe). Wcześniejsza terapia diuretykami w dużych dawkach może prowadzić do zmniejszenia objętości krwi krążącej i zwiększenia ryzyka hipotensji tętniczej na początku leczenia enalaprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Działania hipotensyjne można zmniejszyć poprzez przerwanie stosowania diuretyku, zwiększenie spożycia soli lub rozpoczęcie leczenia od niskich dawek leku.

Trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe/środki przeciwpsychotyczne/narkotyki. Jednoczesne stosowanie środków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdrgawkowych i środków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Leki zawierające złoto. Pojedyncze reakcje przypominające reakcje na nitryty (objawy wazodilatacji, w tym zaczerwienienie, obrzęk twarzy, zawroty głowy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza) obserwowano u pacjentów leczonych wstrzyknięciami leków zawierających złoto (sodowy aurotiomalamin) i jednocześnie inhibitorem ACE, w tym enalaprylem.

Sympatomimetyki. Sympatomimetyki mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Alkohol. Wzmaga działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Leki przeciwcukrzycowe. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne środki hipoglikemiczne) może nasilić działanie obniżające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Takie działanie prawdopodobnie występuje w pierwszych tygodniach wspomagającego leczenia i u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Kwas acetylosalicylowy, trombolityki, β-blokery. Enalapryl można ostrożnie stosować razem z kwasem acetylosalicylowym (gdy stosowany jako środek trombolytyczny), lekami trombolytycznymi i β-blokerami.

Inhibitory mTOR. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami mTOR (np. temsirolimus, sirolimus, everolimus) może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Terapia wspomagająca inhibitorem ACE i antagonistą receptorów angiotensyny. U pacjentów z potwierdzoną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządu docelowego, terapia wspomagająca inhibitorem ACE i antagonistą receptorów angiotensyny była związana z wyższą częstością występowania hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z terapią tylko lekiem układu RAAS. Podwójna blokada (np. połączenie inhibitora ACE z antagonistą receptorów angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków i towarzyszyć jej ścisły monitoring funkcji nerek, poziomów potasu i ciśnienia tętniczego.

Hydrochlorotiazyd

Następujące leki mogą oddziaływać z diuretykami tiazydowymi przy ich jednoczesnym stosowaniu:

Niedepolaryzujące leki rozkurczowe mięśni (np. tubokuraryna). Możliwe nasilenie wrażliwości na działanie leków rozkurczowych.

Alkohol (etanol), barbiturany, środki przeciwbólowe narkotyczne, leki przeciwdrgawkowe. Może dojść do nasilenia hipotensji ortostatycznej.

Leki przeciwcukrzycowe (doustne leki przeciwcukrzycowe i insulina). W trakcie leczenia tiazydami może dojść do obniżenia tolerancji glukozy. Może pojawić się potrzeba zmiany dawkowania. Metforminę należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej z powodu możliwej niewydolności nerek związanej z przyjmowaniem hydrochlorotiazydu.

Cholestyramina i żywice kolestypolowe. Żywice wymieniające aniony mogą zmniejszać wchłanianie hydrochlorotiazydu. Jednorazowe dawki cholestyraminy lub żywic kolestypolowych zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu z przewodu pokarmowego odpowiednio o 85% i 43%.

Wydłużenie interwału QT (np. prokainamid, amiodaron, sotalol). Zwiększony ryzyko tachykardii typu „pируet”.

Glikozydy serca. Hipokaliemia może zwiększyć wrażliwość lub nasilić kliniczną odpowiedź serca na toksyczność cyfryn (np. zwiększoną pobudliwość komorową).

Amfoterycyna B (dożylnie), kortykosteroidy, hormon adrenokortykotropowy, stymulujące środki przeczyszczające lub glikyryzyna (występująca w lukrecji).
Hydrochlorotiazyd może nasilać zaburzenia równowagi elektrolitowej, głównie hipokaliemię.

Diuretyki kaluroetyczne (np. furosemid), karbenoksolon lub nadużywanie środków przeczyszczających. Hydrochlorotiazyd może powodować zwiększenie utraty potasu i/lub magnezu.

Aminy presorowe (np. adrenalina). Tiazydy mogą zmniejszać reakcję na aminy presorowe, ale nie na tyle, aby wykluczyć wspomagające stosowanie.

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat). Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych przez nerki i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Inhibitory syntazy prostaglandyn. U niektórych pacjentów ich stosowanie może zmniejszać działanie moczopędne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe diuretyków.

Leki stosowane w leczeniu podagry (probencyd, sulfinpirazon i allopurinol). Może być konieczna korekta dawek leków sprzyjających wydalaniu kwasu moczowego, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi. Może pojawić się potrzeba zwiększenia dawki probencydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie tiazydów może zwiększać częstość występowania przypadków nadwrażliwości na allopurinol.

Salicylany. W przypadku przyjmowania wysokich dawek salicylanów hydrochlorotiazyd może nasilać ich toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

Metyldopa. Pojedyncze doniesienia o wystąpieniu anemii hemolitycznej przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i metyldopy.

Cyklosporyna. Przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny może nasilać się hiperurykemia i wzrastać ryzyko powikłań takich jak podagra.

Środki antycholinergiczne (np. atropina, biperidyna). Zwiększają biodostępność diuretyków tiazydowych w wyniku zmniejszenia motoryki przewodu pokarmowego i szybkości opróżniania żołądka.

Inne leki hipotensyjne. Działanie addytywne.

Glikozydy naparstnicy. Hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana przez przyjmowanie tiazydów może prowadzić do rozwoju arytmii serca wywozanej przez glikozydy naparstnicy.

Leki, na które wpływa zmiana stężenia potasu w surowicy krwi. Zalecane są okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi i EKG przy jednoczesnym przyjmowaniu losartanu/hydrochlorotiazydu z lekami, na które wpływa zmiana stężenia potasu w surowicy krwi (np. glikozydy naparstnicy i leki przeciwarytmiczne), a także z następującymi środkami (w tym z lekami przeciwarytmicznymi), które powodują tachykardię typu „pируet”, przy czym hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym tachykardii typu „pируet” (tachykardii komorowej):

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• niektóre środki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryda, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
• inne leki (np. beprydydyl, cyzapydyd, difemanil, erytromycyna do wstrzykiwania dożylnej, halofantryna, mizolastyne, pentamidyna, terfenadyna, wincamycyna do wstrzykiwania dożylnej).

Sole wapnia. Diuretyki tiazydowe mogą zwiększać stężenie wapnia w surowicy krwi w wyniku zmniejszenia jego wydalania. W razie potrzeby podawania leków zawierających wapń dawkę należy dobrać pod kontrolą stężenia wapnia w surowicy krwi.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych. Ze względu na wpływ na metabolizm wapnia tiazydy mogą wpływać na wyniki oceny funkcji przytarczyc.

Karbamazepina. Ze względu na ryzyko objawowej hiponatremii konieczny jest monitoring kliniczny i biologiczny.

Środki kontrastowe zawierające jod. W przypadku wywołanego przez diuretyki odwodnienia zwiększa się ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek środków kontrastowych. Pacjenci wymagają rehydratacji przed podaniem środków kontrastowych zawierających jod.

NSAID, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2), kwas acetylosalicylowy >3 g/dobę i nieselectywne NSAID. Przy jednoczesnym stosowaniu NSAID mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe hydrochlorotiazydu i nasilać jego wpływ na poziom potasu w surowicy krwi.

β-blokery i diazoksyd. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z β-blokerami może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać działanie hiperglikemizujące diazoksydu.

Amantadyna. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Szczególności stosowania.

Enalapril i hydrochlorothiazid

Hipotensja tętnicza i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Symptomaticzną hipotensję tętniczą rzadko obserwuje się u pacjentów z niepowiknaną nadciśnieniem tętniczym. Ryzyko jej wystąpienia wzrasta u pacjentów z zaburzeniami równowagi wodno-elektrolitowej, np. w wyniku terapii diuretykiem, ograniczenia spożycia soli, dializy, biegunki lub wymiotów. U takich pacjentów należy regularnie kontrolować poziom elektrolitów w osoczu. Symptomaticzna hipotensja tętnicza występowała częściej u pacjentów z cięższymi formami niewydolności serca, którzy otrzymywali wyższe dawki diuretyków pętlowych, z hiponatremią lub zaburzeniami funkcji nerek. Leczenie preparatem u takich pacjentów należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza.

Pacjentów należy badać pod kątem objawów klinicznych zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej, takich jak odwodnienie, hiponatremia, alkaloza hipochlorymiczna, które mogą prowadzić do encefalopatii wątrobowej lub śpiączki wątrobowej; hipomagnezemia lub hipokaliemia, które mogą wystąpić w wyniku biegunki lub wymiotów. U takich pacjentów należy okresowo kontrolować poziom elektrolitów w osoczu.

Szczególnie ostrożnie należy postępować z pacjentami z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu, ponieważ nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć na plecach i, w razie potrzeby, podać wewnętrznie dożylnie 0,9 % roztwór chlorku sodu. Przejściowa hipotensja tętnicza podczas przyjmowania preparatu nie jest przeciwwskazaniem do leczenia, które można kontynuować po normalizacji ciśnienia tętniczego i przywróceniu objętości płynu.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca i normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym preparat może dodatkowo obniżyć poziom ciśnienia tętniczego. Takiej reakcji na przyjmowanie preparatu można się spodziewać i nie należy jej traktować jako podstawy do przerwania leczenia. W przypadkach, gdy hipotensja tętnicza staje się oporna na leczenie, należy zmniejszyć dawkę i/lub przerwać leczenie diuretykiem i/lub preparatem.

Podwójna blokada RAAS. Podwójna blokada (np. dodanie inhibitora ACE do antagonisty receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona tylko do wybranych przypadków z dokładną kontrolą ciśnienia tętniczego, funkcji nerek i poziomu elektrolitów. Dane wskazują, że u pacjentów z potwierdzonym miażdżycowym uszkodzeniem naczyń, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów końcowych, podwójna blokada RAAS wiąże się z wyższym występowaniem hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z leczeniem jednym lekiem wpływającym na RAAS. Nie należy stosować enalaprylu z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Zaburzenia funkcji nerek. Zgłaszano zaburzenia funkcji nerek spowodowane enalaprylem, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub chorobami nerek, w tym z zwężeniem tętnic nerkowych. Jeśli diagnoza zostanie szybko postawiona i zastosowane odpowiednie leczenie, niewydolność nerek związana z terapią enalaprylem jest zazwyczaj odwracalna.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniejszej niewydolności nerek przyjmowanie enalaprylu w połączeniu z diuretykiem może prowadzić do wzrostu poziomu mocznika i kreatyniny w osoczu. Może być konieczne zmniejszenie dawki enalaprylu i/lub przerwanie przyjmowania diuretyku. W takim przypadku należy wziąć pod uwagę możliwość istnienia zwężenia tętnic nerkowych.

Hiperkaliemia. Kombinacja enalaprylu i diuretyku w niskich dawkach może prowadzić do wystąpienia hiperkaliemii.

Lity. Jednoczesne stosowanie enalaprylu i lityku zazwyczaj nie jest zalecane.

Pacjenci starsi. Skuteczność i tolerancja enalaprylu maleinianu i hydrochlorothiazidu stosowanych jednocześnie są podobne zarówno u pacjentów starszych, jak i u młodszych dorosłych z nadciśnieniem tętniczym.

Enalapryl

Aortalny lub mitralny zwężenie/hipertroficzna kardiomiopatia. Jak wszystkie leki rozszerzające naczynia, inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów z przeszkodą w drodze odpływu z lewej komory serca i przeszkodą w drodze odpływu; należy unikać ich stosowania w przypadku szoku kardiogennego i hemodynamicznie istotnej przeszkody.

Hipertensja nerek. U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem aorty jedynego zdrowego nerki, którzy przyjmują inhibitory ACE, istnieje zwiększony ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej. Nawet przy niewielkich zmianach kreatyniny osocza może dojść do pogorszenia funkcji nerek. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym, w niskich dawkach i z dokładnym dozowaniem oraz kontrolą funkcji nerek.

Pacjenci poddawani hemodializie. U pacjentów poddawanych dializie z użyciem błon o wysokiej przepuszczalności (np. AN 69) i jednoczesnym leczeniu inhibitorami ACE, w niektórych przypadkach wystąpiły reakcje anafilaktyczne. Dlatego dla tych pacjentów zaleca się stosowanie błon dializacyjnych innego typu lub leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy.

Przeszczepienie nerki. Brak doświadczenia w stosowaniu preparatu u pacjentów po niedawno przeszczepionej nerce. Dlatego leczenie preparatem nie jest zalecane.

Zaburzenia funkcji wątroby. Bardzo rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestotycznej i postępującym do martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm tego zespołu jest nieznany. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE, u których wystąpi żółtaczka lub istotne podwyższenie enzymów wątrobowych, należy przerwać przyjmowanie leku i uzyskać odpowiednią pomoc medyczną.

Neutropenia/agranulocytoza. Były doniesienia o neutropenii/agranulocytozie, trombocytopenii i anemii u pacjentów przyjmujących terapię inhibitorami ACE. Neutropenia rzadko występuje u pacjentów z normalną funkcją nerek i bez szczególnych czynników ryzyka. Enalapryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozą, podczas terapii immunosupresyjnej, leczenia allopurinolem lub prokainamidem, lub przy kombinacji powyższych czynników ryzyka, szczególnie jeśli wcześniej stwierdzono zaburzenia funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwijają się ciężkie infekcje, które czasem nie odpowiadają na intensywną terapię antybiotykami.

W przypadku stosowania enalaprylu tym pacjentom zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów, a pacjenta należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o wszelkich objawach infekcji.

Hiperkaliemia. W trakcie leczenia inhibitorami ACE, w tym enalaprylem, u niektórych pacjentów obserwowano podwyższenie poziomu potasu we krwi. Ryzyko wystąpienia hiperkaliemii wzrasta u pacjentów z niewydolnością nerek, pogorszoną funkcją nerek, w wieku > 70 lat, z cukrzycą, stanami przejściennymi, w szczególności odwodnieniem, ostrą dekompenzacją serca, kwasem metabolicznym i jednoczesnym przyjmowaniem diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu); przy stosowaniu suplementów diety lub substytutów soli zawierających potas; a także u pacjentów przyjmujących inne leki, które mogą prowadzić do podwyższenia poziomu potasu w osoczu (np. heparyny). Szczególnie przyjmowanie diuretyków zatrzymujących potas, suplementów diety lub substytutów soli zawierających potas przez pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może prowadzić do istotnego podwyższenia poziomu potasu w osoczu. Hiperkaliemia może prowadzić do poważnych, czasem śmiertelnych arytmii. Jeśli jednoczesne stosowanie enalaprylu i któregoś z powyższych leków jest uważane za konieczne, należy je stosować ostrożnie, regularnie kontrolując poziom potasu w osoczu.

Hipoglikemia. Pacjentom z cukrzycą, którzy przyjmują doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę, konieczna jest dokładna kontrola glikemii, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia inhibitorami ACE.

Podwyższona wrażliwość/światłowość naczyniowa. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE w niektórych przypadkach wystąpiła światłowość naczyniowa twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub gardła. Może ona wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie preparatu i zapewnić stałą obserwację pacjenta, aby upewnić się o całkowitym zniknięciu objawów. Nawet jeśli występuje tylko obrzęk języka bez objawów oddechowych, pacjent może wymagać długotrwałej obserwacji, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

Bardzo rzadko zgłaszano śmiertelną światłowość naczyniową krtani lub języka. W przypadku obrzęku języka, krtani lub gardła istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia obturacji dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów, którzy przeszli operację narządów oddechowych. W tych przypadkach konieczne jest stosowanie leczenia nagłego, które może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3-0,5 ml) i/lub działania zapewniające swobodny przepływ powietrza.

U przedstawicieli rasy czarnoskórej stosujących inhibitory ACE częściej występowała światłowość naczyniowa w porównaniu z pacjentami innych ras.

Pacjenci, którzy w wywiadzie mają światłowość naczyniową niezwiązaną ze stosowaniem inhibitorów ACE, mogą mieć zwiększone ryzyko jej wystąpienia podczas stosowania inhibitorów ACE.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami mTOR (np. temsirylim, syrolimus, ewerolimus) może zwiększać ryzyko wystąpienia światłości naczyniowej.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensybilizacyjnej. Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas przeprowadzania desensybilizacji alergenem z jadu owadów błonkoczułych wystąpiły reakcje anafilaktyczne, które mogły zagrozić życiu pacjentów. Takich reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając przyjmowanie inhibitora ACE przed rozpoczęciem hiposensybilizacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Rzadko podczas aferezy LDL za pomocą dekstranu siarczanowego u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE mogą wystąpić zagrażające życiu reakcje anafilaktyczne. Takich reakcji można uniknąć, tymczasowo odstawiając terapię inhibitorem ACE przed każdą aferezą.

Kaszel. Zgłaszano występowanie kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Zazwyczaj kaszel ma charakter nieproduktywny i trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel związany z leczeniem inhibitorem ACE należy wziąć pod uwagę podczas różnicowania przyczyn kaszlu.

Operacje chirurgiczne/anestezja. Podczas dużych operacji chirurgicznych lub podczas znieczulenia z użyciem leków powodujących hipotensję tętniczą, enalapryl blokuje powstawanie angiotensyny II wtórnej do kompensacyjnego uwalniania reniny. Jeśli wtedy rozwija się hipotensja tętnicza, którą można wyjaśnić tymi mechanizmami interakcji, koryguje się ją przez zwiększenie objętości płynu.

Czynnik rasowy. Jak donoszono dla innych inhibitorów ACE, enalapryl może mniej skutecznie obniżać ciśnienie tętnicze u pacjentów czarnoskórych z nadciśnieniem niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny we krwi u tych pacjentów.

Hydrochlorothiazid

Zaburzenia funkcji nerek. Tiazydy mogą okazać się niewystarczająco skutecznymi diuretykami w leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, a także gdy wartość klirensu kreatyniny wynosi 30 ml/min lub mniej (czyli przy umiarkowanej lub wyraźnej niewydolności nerek).

Nie należy przepisywać preparatu pacjentom z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min), dopóki dozowanie poszczególnych składników preparatu nie wskaże na konieczność dawek obecnych w tabletkach kombinowanych.

Zaburzenia funkcji wątroby. Tiazydy należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ nawet przy niewielkich odchyleniach równowagi płynów i elektrolitów może dojść do śpiączki wątrobowej.

Efekty metaboliczne i endokrynne. Terapia tiazidami może zmieniać tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawek leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Leczenie tiazidami może sprowokować objawy utajonej cukrzycy.

Tiazydy mogą obniżać poziomy sodu, magnezu i potasu w osoczu krwi.

Podwyższenie poziomów cholesterolu i trójglicerydów może być związane z terapią diuretykami tiazidowymi; jednak podczas stosowania małych dawek (12,5 mg) zgłaszano minimalny efekt lub jego brak.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe niewielkie podwyższenie wapnia w osoczu krwi. Wyraźna hiperkalcemia może być objawem ukrytego nadczynności przytarczyc. Stosowanie tiazidów należy przerwać przed wykonaniem testów oceny funkcji tarczycy.

Terapia diuretykami tiazidowymi może powodować hiperurykemię i/lub zaostrzenie podagrzu u niektórych pacjentów. Jednak enalapryl może zwiększać poziom kwasu moczowego w moczu i w ten sposób może osłabiać efekt hiperurykemiczny hydrochlorothiazidu.

Chociaż nie ma dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących pacjentów przyjmujących kombinację enalaprylu i hydrochlorothiazidu, należy im, tak jak pacjentom przyjmującym terapię diuretyczną, regularnie mierzyć poziomy elektrolitów w osoczu w odpowiednich odstępach czasu.

Tiazydy (w tym hydrochlorothiazid) mogą powodować zaburzenia równowagi płynów i elektrolitów (hipokaliemia, hiponatremia i alkaloza hipochlorymiczna). Niebezpiecznymi objawami zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są kserostomia, pragnienie, osłabienie, letargiczny sen, senność, zmęczenie, ból mięśni lub skurcze, osłabienie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty).

Chociaż podczas stosowania diuretyków tiazidowych może wystąpić hipokaliemia, terapia łączna z enalaprylem może zmniejszyć hipokaliemię spowodowaną stosowaniem diuretyku. Ryzyko hipokaliemii może wzrastać u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z zwiększonym moczem, z niedostatecznym doustnym spożyciem elektrolitów oraz u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują terapię kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym.

W upalną pogodę u pacjentów skłonnych do obrzęków może wystąpić hiponatremia z powodu rozcieńczenia krwi. Niedobór chlorków jest zazwyczaj umiarkowany i nie wymaga leczenia.

Tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.

Preparat może wpływać na wyniki następujących badań laboratoryjnych:

• preparat może obniżać poziom jodu związanego z białkiem w osoczu krwi;
• leczenie preparatem należy przerwać przed wykonaniem badań laboratoryjnych w celu oceny funkcji gruczołów przytarczyc;
• preparat może zwiększać stężenie wolnego bilirubiny w osoczu krwi;
• hydrochlorothiazid może dawać pozytywny wynik w teście antydopingowym.

Podwyższona wrażliwość. U pacjentów skłonnych do alergii lub u chorych z astmą oskrzelową w wywiadzie mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na hydrochlorothiazid.

Podczas stosowania diuretyków tiazidowych obserwowano zaostrzenie lub aktywację układowego toczeńca rumieniowatego.

Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywoływać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypływu chorioidealnego z defektem pola widzenia, przemijającej krótkowzroczności i ostrej glaukomatu kątowego. Objawy obejmują ostry początek obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku.

Nieleczona ostra glaukoma kątowa może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku. Podstawowe leczenie polega na jak najszybszym przerwaniu stosowania leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne nagłe leczenie lekowe lub chirurgiczne. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej glaukomy kątowej może być alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Ostra toksyczność oddechowa. Zgłaszano bardzo rzadkie, ale ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), u pacjentów przyjmujących hydrochlorothiazid. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję tętniczą. Hydrochlorothiazid nie należy przepisywać pacjentom, u których wcześniej wystąpił ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu. W przypadku podejrzenia ARDS należy odstawić hydrochlorothiazid i zastosować odpowiednie leczenie.

Nieczerniakowy rak skóry. Wiadomo, że zwiększone ryzyko rozwoju nieczerniakowego raka skóry [raka podstawokomórkowego (BCC) i raka płaskokomórkowego (SCC)] ze zwiększającą się dawką skumulowaną oddziaływania hydrochlorothiazidu obserwowano w dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na danych Duńskiego Narodowego Rejestru Raka. Fotouczulenie wywołane przez hydrochlorothiazid może stanowić możliwy mechanizm nieczerniakowego raka skóry. Pacjentów przyjmujących hydrochlorothiazid należy poinformować o ryzyku nieczerniakowego raka skóry i regularnie sprawdzać skórę pod kątem nowych uszkodzeń oraz natychmiast zgłaszać wszelkie podejrzane zmiany skóry. Możliwe środki zapobiegawcze, takie jak ograniczenie oddziaływania światła słonecznego i promieni UV oraz, w przypadku ekspozycji, odpowiednia ochrona, powinny być zalecane pacjentom w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju raka skóry. Podejrzane zmiany skóry należy szybko zbadać, w tym badania histologiczne biopsji. Stosowanie hydrochlorothiazidu może również zostać ponownie rozważone u pacjentów, którzy doświadczyli wcześniejszego nieczerniakowego raka skóry.

Preparat zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią. Inhibitory ACE są przeciwwskazane w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kobietom planującym zajście w ciążę należy przejść na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, które ma potwierdzony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli ciąża zostanie stwierdzona, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli to możliwe, rozpocząć terapię alternatywną. Wnioski epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po wpływie inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; jednak nie można wykluczyć pewnego zwiększenia ryzyka. Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży może prowadzić do rozwoju fetotoksyczności (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja, hiperkaliemia). Przy przepisywaniu enalaprylu należy poinformować pacjentkę o potencjalnym szkodliwym wpływie na płód.

Jeśli przyjmowanie inhibitorów ACE miało miejsce w czasie ciąży, należy przeprowadzać okresowe badania ultrasonograficzne w celu oceny przestrzeni wewnątrzowodniowej. Jednak zarówno lekarzom, jak i pacjentom należy wiedzieć, że oligohydramnios może rozwinąć się już po pojawieniu się nieodwracalnych uszkodzeń u płodu.

Jeśli stosowanie inhibitorów ACE miało miejsce w II trymestrze ciąży, zaleca się przeprowadzenie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i czaszki embrionu.

Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie badać pod kątem hipotensji tętniczej, oligurii i hiperkaliemii. Enalapryl, który ma zdolność przenikania przez łożysko, można częściowo usunąć z organizmu noworodka za pomocą dializy otrzewnowej; teoretycznie można go usunąć za pomocą wymiennego przetaczania krwi, choć nie ma doświadczenia w przeprowadzaniu tej procedury.

Doświadczenie stosowania hydrochlorothiazidu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Dane uzyskane z badań na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorothiazid przenika przez barierę łożyskową. Stosowanie w II i III trymestrze ciąży hydrochlorothiazid może zaburzać krążenie fetoplacentalne i powodować żółtaczkę u płodu lub noworodka, zaburzenia elektrolitowe i trombocytopenię.

Hydrochlorothiazid nie można stosować do leczenia obrzęków, nadciśnienia tętniczego czy pre-eklampsji u ciężarnych, ponieważ zamiast korzystnego wpływu na przebieg choroby zwiększa ryzyko zmniejszenia objętości osocza i pogarsza krążenie maciczo-łożyskowe.

Hydrochlorothiazid nie należy stosować do leczenia istotnego nadciśnienia tętniczego u ciężarnych.

Hydrochlorothiazid nie można stosować w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Ograniczone dane farmakokinetyczne wskazują na bardzo niskie stężenia w mleku matki. Chociaż takie stężenia uważane są za klinicznie nieistotne, stosowanie preparatu nie jest zalecane w czasie karmienia piersią noworodków ze względu na hipotetyczne ryzyko działań ze strony układu sercowo-naczyniowego i nerek oraz z powodu niewystarczającego doświadczenia w takim zastosowaniu.

Hydrochlorothiazid przenika do mleka matki; jego stosowanie w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Jeśli jego stosowanie jest absolutnie konieczne, karmienie piersią należy przerwać.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych maszyn. Podczas prowadzenia samochodu i innych maszyn należy zachować ostrożność i wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia niepożądanych reakcji ze strony układu nerwowego, w tym zawrotów głowy lub senności.

Sposób stosowania i dawki.

Hipertensja tętnicza. Tabletki z ustaloną kombinacją maleinianu enalaprylu i hydrochlorotiazydu należy stosować u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane samym enalaprylem.

Stosowanie ustalonej kombinacji maleinianu enalaprylu i hydrochlorotiazydu nie jest wskazane jako terapia wstępną i zazwyczaj zaleca się ją po dostosowaniu dawek każdego składnika oddzielnie. Jednak w przypadku klinicznej wskazanności można przejść bezpośrednio z monoterapii na stałą kombinację.

Dawkowanie ustala lekarz indywidualnie, w zależności od stanu chorego i stopnia nasilenia nadciśnienia tętniczego. Leczenie należy rozpocząć od niskich dawek leku, z stopniowym zwiększaniem dawki. Lek należy stosować doustnie niezależnie od posiłku. Ustaloną dawkę dobową należy przyjmować rano, wraz z dużą ilością płynu.

Zazwyczaj dawka wynosi 1 tabletę, którą należy przyjmować 1 raz na dobę. W razie potrzeby dawkowanie może być zwiększone do 2 tabletek na dobę, które należy przyjmować 1 raz na dobę.

Leczenie wstępne diuretykami: hipotensja objawowa może wystąpić na początku terapii enalaprylem. Zjawisko to występuje częściej u pacjentów, u których wcześniejsza terapia diuretykami spowodowała zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej. Terapię diuretykami należy przerwać 2–3 dni przed rozpoczęciem terapii lekiem.

Dawkowanie przy zaburzeniach funkcji nerek

Klirens kreatyniny powyżej 30 ml/min. U pacjentów z zaburzeniami nerek i klirensie kreatyniny ≥ 30 ml/min przed przejściem na stałą kombinację konieczne jest dostosowanie dawki enalaprylu poprzez tycyfikację. U takich pacjentów diuretyki pętlowe są bardziej odpowiednie niż tiazydowe. Dawka enalaprylu i hydrochlorotiazydu powinna być najniższa możliwa. Konieczna jest okresowa kontrola potasu i kreatyniny, np. co 2 miesiące, gdy stan pacjenta ustabilizuje się.

Klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min. Stosowanie leku jest przeciwwskazane.

Osobne populacje. U pacjentów z obniżoną objętością płynów/soli początkowa dawka enalaprylu wynosi do 5 mg (należy stosować w odpowiednim dawkowaniu). U takich pacjentów zaleca się tycyfikację składników pojedynczych.

Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie leku pacjentom w podeszłym wieku należy prowadzić w takich samych dawkach, jak u młodszych pacjentów. W przypadku fizjologicznej niewydolności nerek przed przejściem na stałą kombinację konieczne jest dostosowanie dawki enalaprylu poprzez tycyfikację.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie. Leczenie – objawowe i wspierające. Stosowanie leku należy przerwać i dokładnie przebadać pacjenta. Zaproponowane działania obejmują: wywołanie wymiotów, jeśli lek został przyjęty niedawno, a także korekcję odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych i hipotensji tętniczej przy użyciu ogólnie przyjętych środków.

Maleinian enalaprylu. Główne objawy przedawkowania to nasilona hipotensja tętnicza, która pojawia się w ciągu 6 godzin po przyjęciu leku i towarzyszy jej blokada układu RAA i stupor. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować szok cyrkulacyjny, zaburzenia elektrolitowe, nadwentylację płuc, tachykardię, przyspieszone bicie serca, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Stwierdzono poziomy enalaprylu w osoczu krwi przekraczające 100 i 200 razy maksymalne poziomy osiągane po przyjęciu dawek terapeutycznych, po przyjęciu odpowiednio 300 mg i 440 mg enalaprylatu. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej można rozważyć konieczność infuzji angiotensyny II i/lub wewnątrzżylnego podania katecholamin.

Zalecanym leczeniem w przypadku przedawkowania jest wewnątrzżylna infuzja 0,9 % roztworu sodu chloridu. Enalapryl może być usuwany z krążenia ogólnoustrojowego za pomocą hemodializy.

W przypadku bradykardii opornej na leczenie, wskazane jest leczenie za pomocą stymulatora serca.

Hydrochlorotiazyd. Najczęstsze objawy i objawy to przejawy hipokaliemii, hipochloremii, hipozatriemii i odwodnienia spowodowane nadmiernym działaniem moczopędnym. Jeśli jednocześnie stosuje się lek digoksynę, hipokaliemia może nasilać objawy arytmii serca. Objawami przedawkowania mogą być również tachykardia, hipotensja tętnicza, szok, osłabienie, dezorientacja, zawroty głowy, skurcze mięśni, parestezje, wyczerpanie, zaburzenia świadomości, nudności, wymioty, pragnienie, poliuria, oliguria, anuria, alkaloza, podwyższony poziom azotu mocznikowego we krwi (głównie niewydolność nerek).

Należy stale monitorować ważne wskaźniki czynności życiowych, stężenia elektrolitów oraz poziom kreatyniny w surowicy krwi.

Działania niepożądane.

Najczęstsze działania niepożądane to zawroty głowy i zwiększona zmęczliwość, które zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki i rzadko wymagały odstawienia leku.

Inne działania niepożądane (1–2 %): skurcze mięśni, nudności, astenia, objawy ortostatyczne, w tym hipotensja ortostatyczna, ból głowy, kaszel oraz impotencja.

Do działań niepożądanych zaliczono przypadki zgłaszane podczas stosowania samego enalaprylu lub samego hydrochlorothiazydu, podczas badań klinicznych lub po wprowadzeniu leku na rynek.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: hipotensja nieortostatyczna, kołatanie serca, tachykardia, ból w klatce piersiowej.

Ze strony przewodu pokarmowego: zapalenie trzustki, biegunka, wymioty, wzdęcia, zaparcia, suchość w ustach, aftowe owrzodzenie.

Ze strony układu nerwowego/psychiki: omdlenia, bezsenność, senność, parestezje, zawroty głowy, zawroty głowy typu wirującego, zmęczenie, niedobytosć, pobudzenie, porażenie (z powodu hipokaliemii).

Ze strony układu oddechowego: duszność, alergiczny zapalenie alweoli.

Ze strony skóry: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka, swędzenie, nasilone pocenie się, potliwość, fotosensybilizacja lub inne reakcje dermatologiczne.

Ze strony układu krwiotwórczego: obniżenie poziomu hemoglobiny, hematokrytu, a także zmniejszenie liczby płytek krwi i leukocytów, rzadko – neutropenia, trombocytopenia, zahamowanie funkcji szpiku kostnego.

Ze strony nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek, niewydolność nerek, białkomocz.

Ze strony układu rozrodczego: obniżenie libidum.

Zaburzenia metaboliczne: podagra.

Ze strony narządów słuchu i aparatu przedsionkowego: szumy w uszach.

Inne: zgłaszano zespół objawów, który może obejmować kilka lub wszystkie następujące objawy: gorączka, zapalenie osierdzia, zapalenie osierdzia, zapalenie naczyń, ból mięśni/miozit i ból stawów/artrit, pozytywny test na przeciwciała antyjądrowe, zwiększenie OB, eozynofilia, leukocytoza.

Reakcje nadwrażliwości: rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, szczeliny głosowej i/lub krtani (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Bardzo rzadko zgłaszano przewlekły obrzęk naczynioruchowy jelit podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym enalaprylu.

Zmiany parametrów laboratoryjnych: hiperglikemia, hiperurykemia, hipokaliemia. Obserwowano podwyższenie poziomu azotu, mocznika we krwi i kreatyniny osocza, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i/lub bilirubiny we krwi. Objawy te zazwyczaj ustępowały po odstawieniu leku. Zgłaszano przypadki hiperkaliemii, alkalozy hipochlorymicznej, hipomagnezemia, hiperkalcemia, podwyższenia poziomu cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Wpływ na wyniki następujących badań laboratoryjnych:

• lek może obniżać poziom jodu związanego z białkami w osoczu;
• lek może zwiększać stężenie wolnej bilirubiny w osoczu;
• ze względu na wpływ na metabolizm wapnia, tiazydy mogą wpływać na ocenę czynności przytarczyc, dlatego przed badaniem oceniającym ich funkcję należy przerwać leczenie.

Dodatkowe działania niepożądane obserwowane podczas stosowania pojedynczych składników leku i mogące stanowić potencjalne działania niepożądane leku.

Enalapryl

Ze strony przewodu pokarmowego: niedrożność jelit, anoreksja, zmiana wrażliwości smakowej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, nudności.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby (hepatocytarne lub cholestotyczne), zapalenie pęcherzyka żółciowego, martwica wątroby, cholestaza.

Ze strony układu nerwowego/psychiki: depresja, dezorientacja, zaburzenia snu, niepokojące sny, astenia.

Ze strony układu oddechowego: infiltraty płucne, skurcz oskrzeli/astma, ból w gardle i chrypka, rzężenie.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: zaburzenia rytmu serca, dławica piersiowa, hipotensja ortostatyczna, zawał mięśnia sercowego lub udar (może być spowodowany nadmierną hipotensją u pacjentów z wysokim ryzykiem), zespół Raynauda.

Ze strony skóry i błon śluzowych: fotosensybilizacja, łysienie, erytrodermia, toksyczny epidermalny nekroliz, wielopostaciowe zaczerwienienie, odłuszczeniowy zapalenie skóry, pęcherzyca.

Ze strony układu krwiotwórczego: anemia aplastyczna i hemolityczna, hiponatremia.

Ze strony układu odpornościowego: pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny, zaburzenia autoimmunologiczne.

Zaburzenia metaboliczne: hipoglikemia.

Inne: nieostre widzenie, chłoniakowatość, oliguria, zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego, skurcze mięśni.

Hydrochlorothiazid

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: arytmia.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: żółtaczka (wewnątrzwątrobowa, cholestotyczna), martwica wątroby, cholestaza, zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Ze strony przewodu pokarmowego: anoreksja, podrażnienie żołądka, zapalenie gruczołów ślinowych, zmiana wrażliwości smakowej, nudności.

Zaburzenia metaboliczne: glukozuria, alkaloza hipochlorymiczna (może wywoływać encefalopatię wątrobowa lub śpiączkę wątrobowa), hiperurykemia (może wywoływać napady podagry u pacjentów z bezobjawowym przebiegiem choroby), hipoglikemia, obniżenie tolerancji glukozy (może prowadzić do ujawnienia się utajonego cukrzycy).

Ze strony układu krwiotwórczego: leukopenia, agranulocytoza, trombocytopenia, anemia aplastyczna i hemolityczna.

Ze strony układu odpornościowego: reakcja anafilaktyczna, pokrzywka.

Ze strony skóry i błon śluzowych: fotosensybilizacja, martwiczy zapalenie naczyń (zapalenie naczyń), toksyczny epidermalny nekroliz.

Ze strony narządów wzroku: ksantopsja, przejściowe zaburzenia widzenia, wypływ z błony naczyniowej.

Ze strony układu oddechowego: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc).

Ze strony układu nerwowego/psychiki: niepokój, dezorientacja, zaburzenia nastroju, wyczerpanie.

Zmiany parametrów laboratoryjnych: dysbalans elektrolitowy (w tym hiponatremia).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego charakteru (w tym torbiele i polipy): częstość nieznana – niemelanomowy rak skóry (rak komórek podstawnych i rak komórkowy). Na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych zaobserwowano skumulowaną zależność dawkowo-efektową między hydrochlorothiazydem a niemelanomowym rakiem skóry.

Inne: gorączka, ostre zapalenie nerek, skurcze mięśni, skurcze, uczucie pragnienia, zaburzenia seksualne.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Tabletki nr 20, nr 30 w blisterze w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORAĆJA „ZDROWIE”.

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FARMEKS GRUP”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności. Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Szewczenki 22.

(SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORAĆJA „ZDROWIE”)

Ukraina, 08301, obwód kijowski, miasto Borispił, ulica Szewczenki 100.

(Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „FARMEKS GRUP”)