ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BERLIPRIL® PLUS 10/25

Composizione:

principi attivi: enalapril maleato, idroclorotiazide;

ogni compressa contiene enalapril maleato 10 mg e idroclorotiazide 25 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato; carbonato di magnesio leggero; gelatina; ossido di ferro idrato giallo (E 172); sodio amido glicolato (tipo A); biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse piatte su entrambi i lati, di colore giallo chiaro, con bordi smussati e un solco di divisione su un lato.

Il solco di divisione è destinato esclusivamente a dividere la compressa a metà per facilitarne la deglutizione, e non per suddividere la dose in parti uguali.

Categoria farmacoterapeutica. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina e diuretici. Codice ATC C09BA02.

Proprietà farmacologiche.

Berlipril® Plus 10/25 è un medicinale combinato contenente un inibitore dell’ACE – l’enalapril – e un agente antipertensivo diuretico – l’idroclorotiazide.

Farmacodinamica.

Maleato di enalapril

Il maleato di enalapril è un sale dell’acido malico e dell’enalapril, derivato da due amminoacidi – L-alanina e L-prolina. L’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la trasformazione dell’angiotensina I in angiotensina II, con effetto vasopressorio. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, che a sua volta inibisce l’ACE. Ciò determina una riduzione dei livelli di angiotensina II nel plasma sanguigno e un conseguente aumento dell’attività renina nel plasma (a causa del blocco del meccanismo di feedback negativo sulla liberazione della renina) e una riduzione della secrezione di aldosterone. La struttura dell’ACE non differisce da quella della chinasi II; pertanto, l’enalapril può bloccare la degradazione della bradichinina, un potente vasodilatatore. Tuttavia, l’importanza clinica di questo effetto non è ancora stata chiarita. L’effetto antipertensivo dell’enalapril è principalmente legato all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, ma il farmaco riduce la pressione arteriosa anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. L’uso di enalapril nei pazienti con ipertensione arteriosa è associato a una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. In rari casi, ciò può essere accompagnato da ipotensione ortostatica. In alcuni pazienti, la riduzione ottimale della pressione arteriosa si verifica solo dopo alcune settimane di trattamento. L’interruzione improvvisa della terapia con enalapril non è associata a un brusco aumento della pressione arteriosa. Una sufficiente inibizione dell’attività dell’ACE si verifica generalmente entro 2-4 ore dopo una singola somministrazione orale di enalapril. L’effetto antipertensivo si manifesta entro 1 ora dall’assunzione, ma la massima riduzione della pressione arteriosa si osserva dopo 4-6 ore. La durata dell’effetto dipende dalla dose del farmaco. Tuttavia, con le dosi raccomandate, gli effetti ipotensivi ed emodinamici persistono per almeno 24 ore. Nell’analisi dell’emodinamica nei pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è stata accompagnata da una diminuzione della resistenza vascolare periferica e da un aumento della gittata cardiaca, con minimo cambiamento della frequenza cardiaca. Dopo la somministrazione di enalapril si è osservato un aumento del flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non sono state osservate ritenzione di sodio e acqua con l’uso di enalapril. Tuttavia, nei pazienti con precedente ridotta velocità di filtrazione glomerulare, questo parametro può aumentare durante il trattamento. In brevi studi clinici condotti su pazienti con insufficienza renale, con o senza diabete mellito, si è osservata una riduzione dell’albuminuria, della proteinuria e dell’escrezione urinaria di IgG dopo l’uso di enalapril. L’effetto antipertensivo dell’enalapril è potenziato quando somministrato contemporaneamente a diuretici tiazidici. L’enalapril può prevenire o ridurre le manifestazioni di ipokaliemia associate all’uso di diuretici tiazidici.

L’associazione di inibitori dell’ACE e di bloccanti dei recettori dell’angiotensina II è stata studiata in due ampi studi randomizzati controllati: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e in combinazione con Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o di diabete mellito di tipo II con segni di danno d’organo. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica. I dati di questi studi non hanno evidenziato un effetto positivo significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità correlata, mentre, rispetto alla monoterapia, è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerata la somiglianza delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

L’associazione di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato condotto per valutare l’effetto positivo dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell’ACE o bloccanti dei recettori dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattie renali croniche, malattie cardiovascolari o entrambe. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di reazioni avverse. La mortalità per malattie cardiovascolari e gli eventi di ictus si sono verificati più frequentemente nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le segnalazioni di reazioni avverse gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazione della funzionalità renale) sono state più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide è un diuretico di tipo tiazidico che esercita un effetto diuresi inibendo il riassorbimento del sodio nel segmento corticale dei tubuli renali. Aumenta l’escrezione di sodio e cloro e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando il volume urinario e contribuendo alla riduzione della pressione arteriosa. L’effetto diuretico del farmaco si manifesta generalmente entro 2 ore dalla somministrazione orale, raggiunge il massimo entro 4 ore e dura da 6 a 12 ore. Dopo un certo dosaggio, l’aumento dell’effetto terapeutico dei diuretici tiazidici si arresta, mentre aumentano le reazioni avverse. In assenza di effetto, l’aumento della dose oltre quella raccomandata non produce il risultato desiderato e si accompagna a numerose reazioni avverse.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP). I dati degli studi epidemiologici hanno evidenziato un’associazione tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e lo sviluppo di CNMP. Uno studio ha coinvolto una popolazione di 71533 pazienti con carcinoma basocellulare (CBC) e 8629 pazienti con carcinoma a cellule squamose (CCS), confrontati rispettivamente con 1430833 e 172462 partecipanti al gruppo di controllo. L’uso di alte dosi di idroclorotiazide (cumulativo ≥ 50000 mg) è stato associato a un rapporto di rischio aggiustato (RRa) di 1,29 (intervallo di confidenza al 95 % (IC): 1,23–1,35) per CBC e di 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) per CCS. È stata osservata una chiara relazione dose-risposta sia per CBC che per CCS. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra cancro del labbro (CCS) e l’uso di idroclorotiazide: 633 pazienti con cancro del labbro sono stati confrontati con 63067 partecipanti al gruppo di controllo, utilizzando una strategia di campionamento con aggiustamento per il rischio. È stata dimostrata una relazione dose-risposta: il RRa era di 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), che aumentava a 3,9 (3,0–4,9) con alte dosi (~ 25000 mg) e a 7,7 (5,7–10,5) con la dose cumulativa più alta (~ 100000 mg) (vedere anche la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Maleato di enalapril/idroclorotiazide

Studi clinici condotti hanno dimostrato che l’associazione di enalapril e idroclorotiazide determina un effetto antipertensivo maggiore rispetto alla monoterapia. L’enalapril può prevenire o ridurre le manifestazioni di ipokaliemia indotta dall’idroclorotiazide.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Maleato di enalapril

Dopo somministrazione orale, l’enalapril viene rapidamente assorbito e la sua concentrazione massima nel plasma si osserva entro 1 ora. Sulla base del contenuto di enalapril nell’urina, il grado di assorbimento dopo somministrazione orale in forma di compressa è di circa il 60 %. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l’assorbimento dell’enalapril dopo somministrazione orale. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene rapidamente e in gran parte idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell’ACE. Il livello massimo di enalaprilato nel plasma viene raggiunto entro 4 ore dopo la somministrazione orale di enalapril in forma di compressa. Il periodo effettivo di dimezzamento dell’enalaprilato dopo somministrazione ripetuta di enalapril è di 11 ore. Con funzionalità renale normale, la concentrazione plasmatica di enalaprilato a stato stazionario viene raggiunta entro 4 giorni dall’inizio del trattamento.

Distribuzione. Nell’intervallo delle concentrazioni terapeutiche, il grado di legame dell’enalaprilato alle proteine plasmatiche umane non supera il 60 %.

Biotrasformazione. L’enalapril non subisce trasformazioni metaboliche significative, eccetto la conversione in enalaprilato.

Eliminazione. L’enalaprilato viene eliminato principalmente attraverso i reni. Nell’urina si ritrovano enalaprilato, pari al 40 % della dose somministrata, e enalapril invariato (circa il 20 %).

Insufficienza renale. L’esposizione a enalapril e enalaprilato aumenta nell’insufficienza renale. In caso di insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina – 40-60 ml/min), l’AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) di enalaprilato a stato stazionario con una dose di 5 mg una volta al giorno è circa il doppio rispetto a quella con funzionalità renale normale. In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l’AUC aumenta di circa 8 volte. In questi pazienti, con l’uso ripetuto di maleato di enalapril, il periodo effettivo di dimezzamento dell’enalaprilato si prolunga e aumenta il tempo per raggiungere lo stato di equilibrio.

Allattamento. Entro 4-6 ore dopo la somministrazione orale di 20 mg in cinque donne nel periodo post-partum, la concentrazione massima di maleato di enalapril nel latte materno è stata in media di 1,7 µg/l (intervallo dei picchi da 0,54 a 5,9 µg/l). Il valore medio dei picchi di concentrazione di enalaprilato è stato di 1,7 µg/l (da 1,2 a 2,3 µg/l); i picchi di concentrazione sono stati osservati in momenti diversi entro 24 ore. Secondo i dati sulla concentrazione massima nel latte materno, si ritiene che un neonato alimentato esclusivamente con latte materno riceva non più dello 0,16 % della sostanza assunta dalla madre, calcolato per kg di peso corporeo. In una donna che ha assunto 10 mg di enalapril al giorno per 11 mesi, la concentrazione massima di 2 µg/l è stata osservata circa 4 ore dopo l’assunzione del farmaco, e la concentrazione massima di enalaprilato di 0,75 µg/l circa 9 ore dopo l’assunzione. Il contenuto giornaliero totale di enalaprilato nel latte materno è stato di 0,63 µg/l e quello totale di enalapril di 1,44 µg/l. Quattro ore dopo la somministrazione di una dose singola di 5 mg di enalapril in una paziente e di 10 mg di enalapril in due pazienti, il livello di enalaprilato nel latte era al di sotto del limite di rilevazione (< 0,2 µg/l); il contenuto di enalapril non è stato determinato.

Idroclorotiazide

Dopo somministrazione orale, l’idroclorotiazide viene assorbito rapidamente in una quantità pari all’80 % della dose somministrata. L’assunzione di cibo ha un effetto trascurabile sul suo assorbimento. Il livello massimo nel plasma viene raggiunto entro 2-5 ore. Circa il 50-60 % dell’idroclorotiazide si lega all’albumina, ma la maggior parte si accumula negli eritrociti. Il periodo medio di dimezzamento è di 5-15 ore. L’idroclorotiazide viene eliminato dai reni praticamente in forma invariata (> 95 %).

Dati preclinici di sicurezza.

I dati preclinici non indicano particolari pericoli per l’uomo in base agli studi standard di farmacologia di sicurezza, tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva e dello sviluppo.

I dati degli studi di tossicità riproduttiva permettono di ritenere che il maleato di enalapril non influisca sulla fertilità e sul funzionamento del sistema riproduttivo nei ratti e non possieda effetto teratogeno. In uno studio in cui il farmaco è stato somministrato ai ratti prima dell’accoppiamento e durante la gravidanza, durante l’allattamento è stata osservata un’aumentata mortalità della prole. È stato dimostrato che il farmaco attraversa la placenta ed è escreto nel latte. È stata inoltre dimostrata l’azione fetotossica (effetto dannoso sul feto e/o morte fetale) dei farmaci appartenenti alla classe degli inibitori dell’ACE quando somministrati nel II e III trimestre di gravidanza.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale.

Berlipril® Plus 10/25 è indicato negli adulti in cui la riduzione della pressione arteriosa non è sufficiente con la monoterapia a base di maleato di enalapril.

Questo medicinale può essere utilizzato per sostituire una terapia combinata con maleato di enalapril 10 mg e idroclorotiazide 25 mg in pazienti stabilizzati con queste dosi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente (vedi sezione «Composizione»);
ipersensibilità ad altri inibitori dell’ACE o ai derivati dei sulfonamidi;
insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) e dialisi;
anuria;
angioedema anamnestico indotto da un inibitore dell’ACE;
angioedema ereditario o congenito;
stenosi dell’arteria renale;
gravi alterazioni della funzione epatica;
l’associazione di Berlipril® Plus 10/25 con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con alterazione della funzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
l’associazione con la terapia a base di sacubitril/valsartan è controindicata: il trattamento con Berlipril® Plus 10/25 non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan;
gravidanza o donne che pianificano una gravidanza (vedi sezioni «Uso in gravidanza o allattamento», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Maleato di enalapril/idroclorotiazide

Altri agenti ipotensivi. L’associazione può potenziare gli effetti ipotensivi dell’enalapril e dell’idroclorotiazide. L’associazione con nitroglicerina, altri nitrati o vasodilatatori può causare un’ulteriore riduzione significativa della pressione arteriosa.

Litio. Sono stati segnalati aumenti reversibili dei livelli sierici di litio e tossicità quando gli inibitori dell’ACE vengono somministrati contemporaneamente. I diuretici tiazidici possono ulteriormente aumentare il rischio di tossicità da litio già presente con gli inibitori dell’ACE. Pertanto, non è raccomandata l’associazione del medicinale combinato enalapril/idroclorotiazide con farmaci a base di litio; in caso di necessità terapeutica, è necessario monitorare attentamente i livelli sierici di litio (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L’uso prolungato di FANS può ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE o ridurre l’effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici. L’associazione di FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) con inibitori dell’ACE determina un effetto additivo con aumento dei livelli sierici di potassio e può portare a un peggioramento della funzione renale. Generalmente, questi effetti sono reversibili. Raramente può svilupparsi un’insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzione renale, ad esempio negli anziani o in pazienti con ridotto volume ematico circolante, inclusi quelli sottoposti a terapia intensiva con diuretici.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del RAAS, mediante l’associazione di inibitori dell’ACE con bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o con aliskiren, aumenta la frequenza di reazioni avverse come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa l’insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Metformina.

L’associazione di idroclorotiazide o inibitori dell’ACE con metformina può aumentare il rischio di acidosi lattica (possibilmente a causa di alterazione della funzione renale). Pertanto, la metformina deve essere usata con cautela nei pazienti a rischio e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio della funzione renale.

Maleato di enalapril

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema.

L’associazione con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio.

Nonostante i livelli sierici di potassio rimangano generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con enalapril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un aumento significativo dei livelli sierici di potassio.

È necessaria cautela nell’associazione di Berlipril® Plus 10/25 con altre sostanze che aumentano i livelli sierici di potassio, come trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. Pertanto, l’associazione di Berlipril® Plus 10/25 con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio regolare dei livelli sierici di potassio (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Ciclosporina.

L’associazione di inibitori dell’ACE con ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Eparina.

L’associazione di inibitori dell’ACE con eparina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Diuretici (gruppo tiazidici e diuretici dell’ansa). Un trattamento precedente con dosi elevate di diuretici può causare disidratazione e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa nelle prime fasi della terapia con enalapril (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo i diuretici o aumentando l’assunzione di sale e liquidi.

Farmaci trombolitici. È stato segnalato un aumento del rischio di angioedema in pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell’ACE, tra cui enalapril, e alteplasi (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Antidepressivi triciclici/neurolittici/anestetici. L’associazione di alcuni farmaci anestetici, antidepressivi triciclici e neurolittici con inibitori dell’ACE può causare una marcata riduzione della pressione arteriosa (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Simpatomimetici. I simpatomimetici possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Farmaci antidiabetici. Studi epidemiologici indicano che l’associazione di inibitori dell’ACE con farmaci antidiabetici (insulina o ipoglicemizzanti orali) può causare una marcata riduzione dei livelli glicemici e un aumento del rischio di ipoglicemia. Ciò è più probabile nelle prime settimane di trattamento e in caso di alterazione della funzione renale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Etanolo. L’etanolo potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE.

Acido acetilsalicilico e beta-bloccanti. L’associazione di enalapril con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche) e beta-bloccanti non comporta rischi.

Farmaci a base di oro. Sono state segnalate rare reazioni di tipo nitritoide (con sintomi come vampate, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) con l’associazione di inibitori dell’ACE, inclusi enalapril, con farmaci a base di oro per somministrazione parenterale (sodio aurotiomalato).

Idroclorotiazide

Farmaci miorelassanti non depolarizzanti. Possibile aumento della risposta alla tubocurarina.

Etanolo/barbiturici/analgesici narcotici. Possibile potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (orali e insulina). Può rendersi necessaria una correzione della dose dei farmaci antidiabetici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Colestiramina e colestipolo. In presenza di queste resine a scambio ionico, l’assorbimento dell’idroclorotiazide è alterato. Dopo somministrazione singola di colestiramina e colestipolo, si verifica un legame dell’idroclorotiazide con conseguente riduzione del suo assorbimento nell’apparato gastrointestinale rispettivamente dell’85% e del 43%.

Farmaci che prolungano l’intervallo QT (ad es. chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo). Aumenta il rischio di tachicardia ventricolare bidirezionale a forma di torsione di punta (torsades de pointes).

Glicosidi cardiaci a base di digitale. L’ipokaliemia può aumentare la sensibilità cardiaca agli effetti tossici della digitale o indurre iperreattività a tali effetti tossici (ad es. aumento dell’eccitabilità ventricolare).

Corticoidei, corticotropina (ACTH), anfotericina B (per via parenterale). L’associazione di questi farmaci con idroclorotiazide può causare alterazioni elettrolitiche, in particolare ipokaliemia.

Diuretici kalemizzanti (ad es. furosemide), carbenoxolone o abuso di lassativi. L’idroclorotiazide può potenziare la perdita di potassio e/o magnesio.

Amine vasopressorie (ad es. noradrenalina). L’effetto delle amine vasopressorie può essere ridotto.

Sali di calcio. L’associazione con farmaci del gruppo tiazidico può causare un aumento dei livelli sierici di calcio a causa della ridotta escrezione.

Immunosoppressori, corticosteroidi sistemici, procainamide. Possibile riduzione del numero di leucociti, leucopenia.

Farmaci citostatici (ad es. ciclofosfamide, fluorouracile, metotrexate). Le tiazidi possono ridurre l’escrezione renale dei citostatici e potenziare il loro effetto mielosoppressivo.

Farmaci per il trattamento della gotta (ad es. allopurinolo, benzbromarone). Può essere necessario un aumento del dosaggio di questi farmaci poiché l’idroclorotiazide aumenta i livelli ematici di acido urico.

Esami di laboratorio clinico.

L’idroclorotiazide può influenzare i risultati del test con bentiramide. I diuretici del gruppo tiazidico possono ridurre la concentrazione sierica di iodio legato alle proteine, in assenza di altri segni di alterazione della tiroide.

Caratteristiche particolari di impiego.

Maleato di enalapril e idroclorotiazide

Ipotensione arteriosa e squilibrio idroelettrolitico.

L’ipotensione arteriosa sintomatica è raramente osservata in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. L’uso di Berlipril® Plus 10/25 aumenta il rischio di ipotensione in caso di squilibrio idroelettrolitico, dieta iposodica, dialisi, diarrea o vomito (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). In tali pazienti è necessario effettuare un controllo regolare della concentrazione sierica degli elettroliti. Particolare attenzione va prestata ai pazienti con cardiopatia ischemica o con patologia cerebrovascolare, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può causare infarto del miocardio o ictus. L’ipotensione arteriosa sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale concomitante.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una infusione di soluzione fisiologica. L’ipotensione transitoria non rappresenta una controindicazione al proseguimento della terapia, che può essere ripresa dopo il ripristino della pressione arteriosa mediante terapia infusionale.

Disfunzione renale.

Berlipril® Plus 10/25 non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min e > 30 ml/min) finché, durante l’aggiustamento della dose di enalapril, non si dimostri la necessità di utilizzare un medicinale con questa composizione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In alcuni pazienti senza patologia renale evidente si è osservato un aumento della concentrazione ematica di urea e creatinina, specialmente in caso di trattamento concomitante con enalapril e diuretici (vedere Maleato di enalapril, Disfunzione renale; Idroclorotiazide nella sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). In tal caso, il trattamento con Berlipril® Plus 10/25 deve essere interrotto. In tali casi si deve considerare la possibile presenza di stenosi dell’arteria renale (vedere Maleato di enalapril, Ipertensione vasorenale nella sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

L’associazione di Berlipril® Plus 10/25 con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con disfunzione renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Iperkaliemia.

Non può essere esclusa la possibilità di iperkaliemia con l’associazione di enalapril a diuretici in dosi basse (vedere Maleato di enalapril, Potassio nel siero nella sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Litio.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di enalapril e diuretici con medicinali contenenti litio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Maleato di enalapril

Stenosi dell’ostio aortico/cardiomiopatia ipertrofica.

Come per altri vasodilatatori, gli inibitori dell’ACE devono essere somministrati con cautela a pazienti con ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro, nonché in caso di shock cardiogeno e stenosi che determini un significativo impatto emodinamico.

Disfunzione renale.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale durante il trattamento con enalapril, osservati principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o con patologia renale, compresa la stenosi dell’arteria renale. Se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente, tale insufficienza renale è reversibile (vedere Maleato di enalapril-idroclorotiazide, Disfunzione renale; Idroclorotiazide, Disfunzione renale nella sezione «Caratteristiche particolari di impiego» e la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ipertensione vasorenale.

L’uso di inibitori dell’ACE in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell’arteria renale di un rene unico funzionante aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale. In questi casi, il deterioramento della funzione renale può essere accompagnato solo da lievi variazioni della creatinina sierica. Tali pazienti devono essere trattati sotto stretta supervisione medica con monitoraggio della funzione renale.

Trapianto renale.

L’esperienza clinica con l’uso di enalapril in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale è insufficiente; pertanto il medicinale non è raccomandato per questa categoria di pazienti.

Pazienti sottoposti a emodialisi.

L’uso di enalapril non è indicato in pazienti con insufficienza renale che richiedono dialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche durante emodialisi con membrane ad alta permeabilità (ad es. AN 69®) in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. Se necessario, si raccomanda di utilizzare membrane dialitiche di altro tipo oppure di scegliere un medicinale di altra classe antiipertensiva.

Insufficienza epatica.

Raramente, l’uso di inibitori dell’ACE è stato associato a un quadro clinico iniziato con ittero colestatico o epatite e terminato con necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di tale quadro non è noto. Nei pazienti che sviluppano ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell’ACE, si deve interrompere l’uso dell’inibitore dell’ACE e iniziare un trattamento appropriato (vedere Idroclorotiazide, Insufficienza epatica nella sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Neutropenia/agranulocitosi.

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti trattati con inibitori dell’ACE. In assenza di patologia renale e di altri fattori predisponenti, la neutropenia si verifica raramente. L’enalapril deve essere somministrato con cautela a pazienti con malattie del collagene con coinvolgimento vascolare, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o in presenza di una combinazione di questi fattori, specialmente se vi è stato un precedente danno renale. In alcuni pazienti si sono sviluppate infezioni gravi non responsivi all’antibiotico. Durante il trattamento con enalapril in tali pazienti, si deve effettuare periodicamente un controllo della formula leucocitaria e si raccomanda di informare il medico di qualsiasi segno di infezione.

Potassio nel siero.

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. L’effetto è generalmente lieve nei pazienti con normale funzione renale. Tuttavia, nei pazienti con disfunzione renale e/o in pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o co-trimossazolo (noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), eparina, ciclosporina e, in particolare, antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina, può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio, il trimetoprim, il co-trimossazolo e gli integratori di potassio devono essere usati con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE (per i bloccanti dei recettori dell’angiotensina vedere «Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)» in questa sezione).

È necessario monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere «Iperkaliemia», «Effetti metabolici ed endocrini» e «Disfunzione renale» in questa sezione e la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altri fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono l’età (> 70 anni), diabete mellito, ipoaldosteronismo, condizioni transitorie come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

I dati degli studi clinici indicano che l’associazione concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del sistema RAAS con l’associazione concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Se una terapia con blocco doppio del sistema RAAS è considerata assolutamente necessaria, essa deve essere effettuata solo sotto la supervisione di uno specialista con un rigoroso monitoraggio della funzione renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa. L’associazione concomitante di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti con diabete mellito.

I pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali o insulina devono essere avvertiti della necessità di un attento monitoraggio della glicemia per evitare ipoglicemia, specialmente durante il primo mese di trattamento concomitante (vedere Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini nella sezione «Caratteristiche particolari di impiego» e la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni di ipersensibilità/angioedema.

Durante il trattamento con inibitori dell’ACE, incluso il maleato di enalapril, sono stati riportati casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della epiglottide e della laringe. Tale edema può svilupparsi in qualsiasi momento durante il trattamento.

In tal caso, il trattamento con Berlipril® Plus 10/25 deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve rimanere sotto stretta osservazione medica fino alla completa scomparsa di tutti i sintomi. Anche se l’angioedema coinvolge solo la lingua, senza sintomi respiratori concomitanti, è necessaria un’osservazione prolungata poiché l’uso di antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

In rari casi sono stati riportati esiti fatali per angioedema della laringe e della lingua. In caso di edema della lingua, dell’epiglottide o della laringe, vi è un aumentato rischio di ostruzione delle vie aeree, specialmente nei pazienti sottoposti recentemente a interventi sulle vie respiratorie. In tali casi, è necessario intervenire immediatamente, compresa l’iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o la garanzia della pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti di razza nera si osservano più frequentemente casi di angioedema rispetto ai pazienti di razza caucasica in trattamento con inibitori dell’ACE.

In generale, si ritiene che nei pazienti di razza nera il rischio di sviluppare angioedema sia più elevato.

I pazienti con anamnesi di angioedema di altra eziologia sono considerati a maggior rischio di questo evento avverso in caso di trattamento con inibitori dell’ACE (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

L’associazione concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di Berlipril® Plus 10/25. Il trattamento con Berlipril® Plus 10/25 non deve essere iniziato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’associazione concomitante di inibitori dell’ACE con racécadotril, inibitori mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (ad es. edema delle vie aeree o della lingua con o senza sintomi respiratori) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Un rischio aumentato di angioedema è stato identificato con l’associazione di inibitori dell’ACE con alteplasi (terapia trombolitica).

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione al veleno di imenotteri.

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, si sono verificate reazioni anafilattiche potenzialmente letali durante la desensibilizzazione al veleno di imenotteri. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’inibitore dell’ACE prima di ogni procedura di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattiche durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL).

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, si sono verificate reazioni anafilattiche potenzialmente letali durante l’aferesi LDL con destriano solfato. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’inibitore dell’ACE prima di ogni procedura di aferesi.

Tosse.

È stata riportata tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. La tosse è generalmente non produttiva e persistente e si risolve dopo l’interruzione del medicinale. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia.

Durante interventi chirurgici o anestesia con agenti che abbassano la pressione arteriosa, l’enalapril inibisce la formazione di angiotensina II a causa del rilascio compensatorio di renina. In caso di ipotensione arteriosa indotta da questo meccanismo, essa può essere corretta con terapia infusionale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gravidanza.

Berlipril® Plus 10/25 non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza o a donne che intendono diventare gravide. Se durante il trattamento con Berlipril® Plus 10/25 viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Differenze etniche.

Come per altri inibitori dell’ACE, l’effetto antiipertensivo dell’enalapril può essere meno pronunciato nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina in questa popolazione.

Idroclorotiazide

Disfunzione renale.

L’uso di diuretici tiazidici non è sempre appropriato nel trattamento di pazienti con disfunzione renale. Essi sono inefficaci con clearance della creatinina ≤ 30 ml/min (ad es. in pazienti con insufficienza renale moderata o grave) (vedere Maleato di enalapril-idroclorotiazide, Disfunzione renale; Maleato di enalapril, Disfunzione renale nella sezione «Caratteristiche particolari di impiego» e la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica.

I diuretici tiazidici devono essere somministrati con cautela a pazienti con disfunzione epatica o malattia epatica in evoluzione, poiché anche lievi variazioni del bilancio idrosalino possono causare coma epatico (vedere Maleato di enalapril, Insufficienza epatica nella sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Effetti metabolici ed endocrini.

I diuretici tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. In pazienti con diabete mellito può rendersi necessaria una modifica della dose di ipoglicemizzanti, inclusa l’insulina (vedere Maleato di enalapril, Pazienti con diabete mellito nella sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

L’uso di diuretici tiazidici può causare un aumento del colesterolo e dei trigliceridi e, in alcuni pazienti, può svilupparsi iperuricemia e/o gotta. Questo effetto iperuricemizzante è probabilmente dose-dipendente. Inoltre, l’enalapril può aumentare il livello di acido urico nel sangue, potenziando così l’effetto iperuricemizzante dell’idroclorotiazide. Come per qualsiasi altro diuretico, è necessario un controllo periodico degli elettroliti sierici.

I diuretici tiazidici, incluso l’idroclorotiazide, possono causare squilibrio idroelettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia, alcalosi ipocloremica). I sintomi premonitori di uno squilibrio idroelettrolitico includono secchezza della bocca, sete, debolezza, sonnolenza, letargia, agitazione, crampi muscolari, debolezza muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito. Sebbene l’ipokaliemia possa verificarsi con i diuretici tiazidici, l’associazione con enalapril riduce questo effetto. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, con diuresi marcatamente aumentata, con insufficiente apporto di elettroliti e nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In pazienti con edema in condizioni climatiche calde può verificarsi iponatriemia. La carenza di cloruro è generalmente lieve e non richiede trattamento. I diuretici tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e reversibile aumento del calcio sierico in assenza di patologie correlate al suo metabolismo. In caso di iperparatiroidismo occulto può verificarsi ipercalcemia marcata. L’uso di diuretici tiazidici deve essere sospeso prima di eseguire test sulla funzione delle paratiroidi. I diuretici tiazidici possono aumentare l’escrezione urinaria di magnesio, portando a ipomagnesemia.

Test antidoping.

L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può causare un falso positivo nei test antidoping.

Ipersensibilità.

In pazienti con anamnesi di asma bronchiale, con o senza, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità. Sono stati riportati casi di aumento del rischio di esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Effusione corioideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso.

L’idroclorotiazide, essendo un sulfonamide, è stata associata a reazioni di idiosincrasia che possono causare effusione corioideale con disturbi visivi, miopia acuta transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono riduzione acuta dell’acuità visiva o dolore oculare. Si manifestano generalmente da poche ore a una settimana dall’inizio del trattamento. Se non trattato, il glaucoma ad angolo chiuso acuto può portare a perdita permanente della vista.

La prima misura è l’interruzione immediata dell’idroclorotiazide. Se la pressione intraoculare non è controllata, potrebbe rendersi necessario un trattamento terapeutico o chirurgico immediato. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso può essere la presenza di allergia anamnestica alle sulfonamidi o alla penicillina.

Carcinoma non melanoma della pelle (NMSC).

In due studi epidemiologici basati sui dati del registro oncologico nazionale danese, con l’aumento della dose cumulativa di idroclorotiazide si è osservato un aumento del rischio di NMSC (carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)). Gli effetti fotosensibilizzanti dell’idroclorotiazide potrebbero essere un possibile meccanismo alla base dello sviluppo di NMSC.

Ai pazienti che assumono idroclorotiazide si deve informare del rischio di NMSC e raccomandare di esaminare regolarmente la pelle per nuove lesioni e di segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Per minimizzare il rischio di cancro della pelle, si raccomandano misure preventive come limitare l’esposizione alla luce solare e ai raggi UV e adottare adeguate protezioni in caso di esposizione. Le lesioni sospette devono essere esaminate immediatamente, anche con esami istologici su biopsie. Nei pazienti con anamnesi di NMSC potrebbe rendersi necessaria una rivalutazione dell’uso di idroclorotiazide (vedere anche la sezione «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta.

Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria acuta, inclusa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro minuti o ore dall’assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento dello stato polmonare e ipotensione. In caso di sospetto di ARDS, il trattamento con Berlipril® Plus 10/25 deve essere interrotto e deve essere istituito un trattamento appropriato.

L’idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che in precedenza hanno sviluppato ARDS dopo l’assunzione di idroclorotiazide.

Lattosio.

Questo medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Sodio.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, da considerarsi «privo di sodio».

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza. Berlipril® Plus 10/25 non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza o a donne che intendono diventare gravide. Se durante il trattamento con Berlipril® Plus 10/25 viene confermata una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

Inibitori dell’ACE

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni degli inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono convincenti, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve sostituire la terapia con inibitori dell’ACE con una terapia alternativa con antiipertensivi con profilo di sicurezza noto in gravidanza, salvo quando la terapia con inibitori dell’ACE sia considerata necessaria. Alla diagnosi di gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un’alternativa.

La terapia con inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza causa tossicità fetale (disfunzione renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Può verificarsi oligoidramnios – probabilmente come manifestazione di ridotta funzione renale fetale – che può portare a contratture articolari, deformità craniofacciali o ipoplasia polmonare. In caso di effetti fetotossici durante il trattamento con inibitori dell’ACE nel II e III trimestre, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzione renale e lo stato delle ossa craniche. I neonati nati da madri trattate con inibitori dell’ACE devono essere monitorati per possibili ipotensione arteriosa.

Idroclorotiazide

L’esperienza con l’uso di idroclorotiazide in gravidanza è limitata, specialmente nel primo trimestre. I dati degli studi sperimentali sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. Considerando il meccanismo d’azione dell’idroclorotiazide, nel II e III trimestre può alterare il flusso fetoplacentare e avere effetti negativi sul feto e sul neonato, causando ittero, squilibri elettrolitici e trombocitopenia.

L’idroclorotiazide non è indicata per il trattamento dell’edema gestazionale, dell’ipertensione arteriosa in gravidanza o della pre-eclampsia, poiché può causare riduzione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare senza effetti terapeutici positivi sulla malattia.

L’idroclorotiazide non è raccomandata nemmeno per il trattamento dell’ipertensione arteriosa primaria in gravidanza, eccetto in rari casi in cui non si possano usare altri farmaci.

Allattamento. Berlipril® Plus 10/25 è controindicato durante l’allattamento.

Enalapril e idroclorotiazide passano nel latte materno. L’uso di diuretici tiazidici durante l’allattamento ha causato riduzione o cessazione della produzione di latte. A causa dei possibili effetti indesiderati gravi nei neonati da entrambi i componenti attivi, l’uso di questo medicinale deve essere interrotto durante l’allattamento. In alternativa, si raccomanda alle donne di interrompere l’allattamento.

Enalapril

I dati di farmacocinetica mostrano concentrazioni molto basse di enalapril nel latte materno. Sebbene concentrazioni minime di inibitori dell’ACE non abbiano significato clinico, a causa del rischio di effetti indesiderati nei neonati (effetti sul sistema cardiovascolare e sulla funzione renale) e della mancanza di esperienza clinica con Berlipril® Plus 10/25, non si raccomanda il trattamento con enalapril in madri che allattano neonati prematuri o nei primi settimane di vita. Durante l’allattamento in età più avanzata, l’uso di enalapril da parte della madre è ammesso solo in caso di assoluta necessità e sotto stretto controllo medico del neonato per effetti indesiderati.

Idroclorotiazide

L’idroclorotiazide passa in piccole quantità nel latte materno. In dosi elevate, i tiazidici aumentano notevolmente la diuresi e quindi inibiscono la lattazione.

Fertilità. Non sono stati condotti studi sull’impatto di Berlipril® Plus 10/25 sulla fertilità.

Enalapril

I risultati degli studi sulla tossicità per la funzione riproduttiva condotti su ratti suggeriscono che enalapril non influisce sulla fertilità e sulla funzione del sistema riproduttivo.

Idroclorotiazide

Negli studi sulla tossicità riproduttiva di idroclorotiazide condotti su topi e ratti, non sono stati osservati effetti negativi sulla fertilità degli animali di entrambi i sessi.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

In alcuni pazienti, durante il trattamento con Berlipril® Plus 10/25, può verificarsi un cambiamento nella rapidità di reazione, che può ostacolare la guida di veicoli o l’uso di macchinari o il lavoro in condizioni di equilibrio instabile. Ciò è più probabile all’inizio del trattamento, in caso di aumento della dose o cambio di medicinale, nonché con l’assunzione di alcol durante il trattamento. Si deve ricordare che l’uso di Berlipril® Plus 10/25 può essere associato a capogiri e affaticamento.

Modalità e dosi di somministrazione.

Berlipril® Plus 10/25 non è indicato per il trattamento iniziale dell'ipertensione essenziale. Nei primi stadi, è necessario stabilire le dosi ottimali dei singoli componenti. Se necessario, al paziente può essere prescritto un farmaco combinato con dosi fisse di principi attivi al posto della monoterapia.

La dose standard del farmaco è di 1 compressa al giorno. La compressa deve essere assunta indipendentemente dai pasti, al mattino, con un quantitativo sufficiente di liquidi, ad esempio un bicchiere d'acqua.

Nei pazienti che passano dalla monoterapia con maleato di enalapril al farmaco Berlipril® Plus 0/25, specialmente nei pazienti con alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico (ad esempio dopo vomito, diarrea o trattamento con diuretici), con insufficienza cardiaca grave, con forma grave di ipertensione arteriosa, compresa quella di origine renale, è possibile un marcato abbassamento della pressione arteriosa; pertanto tali pazienti devono essere tenuti sotto controllo per circa 8 ore dopo l'assunzione della prima dose.

Dosi in caso di alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina – 30-80 ml/min)

Berlipril® Plus 10/25 è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale. Può essere prescritto ai pazienti con clearance della creatinina > 30 e < 80 ml/min, ma solo dopo aver stabilito separatamente le dosi dei singoli principi attivi. Nei pazienti con tali condizioni, la dose iniziale raccomandata di maleato di enalapril in monoterapia è di 5-10 mg.

Pazienti anziani. Non esistono dati riguardo alla relazione tra efficacia e sicurezza del farmaco e l'età del paziente. Nell'uso del farmaco bisogna considerare la funzionalità renale.

Bambini.

Il farmaco non deve essere utilizzato nei bambini a causa della mancanza di informazioni sull'efficacia e la sicurezza nell'uso in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Non esistono indicazioni specifiche per il trattamento del sovradosaggio con il farmaco Berlipril® Plus 10/25. Il trattamento è sintomatico e di supporto. L'assunzione del farmaco Berlipril® Plus 10/25 deve essere interrotta e il paziente deve essere accuratamente monitorato.

Trattamento. Tra le possibili misure per contrastare il sovradosaggio vi sono il vomito indotto, l'uso di carbone attivo e di lassativi, qualora il farmaco sia stato assunto recentemente, nonché il trattamento della disidratazione, delle alterazioni dell'equilibrio elettrolitico e dell'ipotensione arteriosa mediante metodi generalmente accettati.

Maleato di enalapril. Il sintomo più comune di sovradosaggio finora osservato è un'ipotensione arteriosa marcata, che inizia circa 6 ore dopo l'assunzione delle compresse e si accompagna all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e a stato di stordimento. In caso di sovradosaggio con inibitori dell'ACE possono manifestarsi sintomi come insufficienza vascolare acuta, alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Sono stati riportati casi di assunzione orale di 300 mg e 400 mg di maleato di enalapril, che hanno portato a un aumento dei livelli sierici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte rispetto ai livelli osservati con dosi terapeutiche.

Trattamento. Per il trattamento del sovradosaggio si raccomanda l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. È possibile effettuare un'infusione endovenosa di angiotensina II e/o di farmaci della classe delle catecolamine. Se l'assunzione del maleato di enalapril è avvenuta recentemente, sono indicate misure per la sua eliminazione dall'organismo: vomito indotto, lavanda gastrica, uso di assorbenti e solfato di sodio. L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi. In caso di bradicardia persistente, è indicato l'uso di un cardio-stimolatore; inoltre, è necessario effettuare un monitoraggio continuo dei parametri vitali, della concentrazione della creatinina e dei livelli degli elettroliti nel siero.

Idroclorotiazide. I sintomi più comuni di sovradosaggio sono quelli dovuti alla riduzione dei livelli di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia), nonché la disidratazione causata da un'eccessiva diuresi. Se vengono utilizzati glicosidi cardiaci, l'ipokaliemia può favorire l'insorgenza di aritmie cardiache.

Effetti indesiderati.

Durante studi clinici oppure dopo l’immissione in commercio del medicinale, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati osservati in seguito all’uso di Berlipril® Plus 10/25, di enalapril da solo o di idroclorotiazide da sola.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione:

Molto comune: ≥ 1/10;
Comune: ≥ 1/100, < 1/10;
Insolito: ≥ 1/1000, < 1/100;
Raro: ≥ 1/10000, < 1/1000;
Molto raro: < 1/10000;
Sconosciuto: frequenza non nota (sulla base dei dati disponibili non è possibile stabilire la frequenza).

Infezioni e infestazioni.

Raro: sialoadenite.

Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi).

Sconosciuto: cancro della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

Patologie del sistema emolinfopoietico.

Insolito: anemia, inclusa aplastica ed emolitica.
Raro: neutropenia, riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, leucopenia, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Patologie del sistema endocrino.

Sconosciuto: sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).

Patologie del sistema digerente e del metabolismo.

Comune: ipokaliemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperuricemia.
Insolito: ipoglicemia (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), ipomagnesemia, gotta.
Raro: iperglicemia, glucosuria.
Molto raro: alcalosi metabolica, ipercalcemia (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Sconosciuto: acidosi lattica (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici.

Molto comune: capogiri.
Comune: cefalea, depressione, perdita di coscienza, alterazioni del gusto.
Insolito: confusione mentale, sonnolenza, insonnia, aumento dell’eccitabilità, parestesie, vertigini, riduzione del libido.
Raro: sogni insoliti, disturbi del sonno, paralisi (a causa di ipokaliemia).

Patologie dell’occhio.

Molto comune: visione offuscata.
Insolito: xantopsia.
Sconosciuto: essudato coroideale, glaucoma acuto ad angolo chiuso.

Patologie dell’orecchio e del labirinto.

Insolito: acufene.

Patologie cardiache e del sistema vascolare.

Comune: ipotensione arteriosa, inclusa quella ortostatica, aritmie, angina pectoris, tachicardia.
Insolito: vampate di calore, palpitazioni, infarto miocardico o alterazioni della circolazione cerebrale, probabilmente in seguito a grave ipotensione arteriosa in pazienti a rischio (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Raro: sindrome di Raynaud, angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea).

Patologie del sistema respiratorio, del torace e del mediastino.

Molto comune: tosse.
Comune: dispnea.
Insolito: rinite, dolore alla gola o raucedine, broncospasmo/asma.
Raro: infiltrati polmonari, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.
Molto raro: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Patologie gastrointestinali.

Molto comune: nausea.
Comune: diarrea, dolore addominale.
Insolito: ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, disturbi dispeptici, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, bocca secca, ulcere peptiche, meteorismo.
Raro: stomatite/ulcere aftose, glossite.
Molto raro: angioedema intestinale.

Patologie epatobiliari.

Raro: insufficienza epatica, necrosi epatica (talvolta con esito fatale), epatite, ittero colestatico, colecistite, in particolare in pazienti con diagnosi di calcolosi biliare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: eruzioni cutanee (esantema), ipersensibilità/angioedema (sono stati riportati casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della epiglottide e/o della laringe) (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Insolito: sudorazione eccessiva, prurito cutaneo, orticaria, alopecia, fotosensibilizzazione.
Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, porpora, lupus eritematoso sistemico cutaneo e reazioni tipo lupus, pemfigo, eritrodermia, reazioni anafilattiche.
Sconosciuto: è stato descritto un complesso sintomatologico che comprende i seguenti fenomeni: aumento della temperatura corporea (febbre), sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, titolo positivo di ANA (anticorpi antinucleari), aumento della VES, eosinofilia, leucocitosi. Possono inoltre verificarsi eruzioni cutanee, fotosensibilizzazione ed altre reazioni cutanee.

Patologie del sistema muscoloscheletrico.

Comune: crampi muscolari.
Insolito: artralgie.

Patologie renali e delle vie urinarie.

Insolito: alterazioni della funzionalità renale, insufficienza renale, proteinuria.
Raro: oliguria, nefrite interstiziale.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Insolito: impotenza.
Raro: ginecomastia.

Disturbi sistemici e condizioni in sede di somministrazione.

Molto comune: astenia.
Comune: affaticamento, dolore toracico.
Insolito: malessere generale, aumento della temperatura corporea (febbre).

Esami diagnostici complementari.

Comune: iperkaliemia, aumento della creatinina sierica.
Insolito: aumento dell’azotemia, iponatriemia.
Raro: aumento dell’attività degli enzimi epatici, aumento della bilirubina sierica.

Descrizione di specifici effetti indesiderati.

Cancro della pelle non melanoma: sulla base dei dati disponibili degli studi epidemiologici è stato evidenziato un legame tra la dose cumulativa di idroclorotiazide e il cancro della pelle non melanoma (vedere anche i paragrafi «Farmacodinamica» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Tale pratica permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Ai professionisti del settore sanitario è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di notifica.

Durata della validità. 3 anni. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Per proteggere il medicinale dall’umidità, conservarlo nell’imballaggio originale. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 2 o 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

BERLIN-CHEMIE AG, Germania.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Berlin-Chemie AG.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.