Berlipril® Plus 10/25

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BERLIPRIL® PLUS 10/25

Composición:

Principio activo: enalapril maleato, hidroclorotiazida;

Cada tableta contiene 10 mg de enalapril maleato y 25 mg de hidroclorotiazida;

Excipientes: lactosa monohidrato; carbonato de magnesio ligero; gelatina; óxido de hierro hidratado amarillo (E 172); almidón glicolato sódico (tipo A); dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas planas en ambos lados, de color amarillo claro, con bordes biselados y una muesca de división en un lado.

La muesca de división tiene únicamente la finalidad de facilitar la división de la tableta por la mitad para hacer más fácil su deglución, y no para dividir la tableta en dosis iguales.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y diuréticos. Código ATC C09BA02.

Propiedades farmacodinámicas.

Berlipril® plus 10/25 es un medicamento combinado que contiene un inhibidor de la ECA – enalapril – y un fármaco antihipertensivo diurético – hidroclorotiazida.

Enalaprilo maleato

El enalaprilo maleato es la sal de ácido maleico y enalaprilo, un derivado de dos aminoácidos: L-alanina y L-prolina. La enzima convertidora de angiotensina (ECA) es una peptidil-dipeptidasa que cataliza la transformación de angiotensina I en angiotensina II, que tiene efecto vasoconstrictor. Tras la absorción, el enalapril se hidroliza formando enalaprilo, que a su vez inhibe la ECA. Esto conduce a una disminución del nivel de angiotensina II en el plasma sanguíneo y a un aumento posterior de la actividad de renina en el plasma (debido al bloqueo del mecanismo de retroalimentación negativa con la liberación de renina) y a una disminución de la secreción de aldosterona. La estructura de la ECA no difiere de la de la cininasa II, por lo tanto, el enalapril puede bloquear la degradación de la bradiquinina, un potente vasodilatador. Sin embargo, la relevancia clínica de este efecto aún no está clara. La acción antihipertensiva del enalapril está principalmente relacionada con la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, pero el fármaco reduce la presión arterial incluso en pacientes con hipertensión de bajo nivel de renina. El uso de enalapril en pacientes con hipertensión arterial se asocia con una reducción de la presión arterial en posición supina y ortostática sin un aumento significativo de la frecuencia cardíaca. En casos raros, esto puede ir acompañado de hipotensión ortostática. En algunos pacientes, la reducción óptima de la presión arterial se logra solo después de varias semanas de tratamiento. La interrupción repentina del tratamiento con enalapril no se asocia con un aumento brusco de la presión arterial. Una inhibición adecuada de la actividad de la ECA generalmente se observa 2-4 horas después de una dosis oral única de enalapril. El efecto antihipertensivo comienza dentro de la primera hora tras la ingestión, pero la reducción máxima de la presión arterial se observa entre 4 y 6 horas después. La duración del efecto depende de la dosis. Sin embargo, con las dosis recomendadas, los efectos hipotensores y hemodinámicos se mantienen durante al menos 24 horas. Al evaluar la hemodinámica en pacientes con hipertensión esencial, la reducción de la presión arterial se asoció con una disminución de la resistencia vascular periférica y un aumento del gasto cardíaco con un cambio mínimo en la frecuencia cardíaca. Tras la administración de enalapril se observó un aumento del flujo sanguíneo renal, mientras que la velocidad de filtración glomerular permaneció inalterada. No se ha observado retención de sodio ni de agua con el uso de enalapril. Sin embargo, en pacientes con una velocidad de filtración glomerular previamente baja, este parámetro puede aumentar durante el tratamiento. En estudios clínicos a corto plazo realizados en pacientes con disfunción renal, con o sin diabetes mellitus, se observó una reducción de la albuminuria, proteinuria y excreción urinaria de IgG tras la administración de enalapril. La acción antihipertensiva del enalapril se potencia cuando se administra conjuntamente con diuréticos del grupo de las tiazidas. El enalapril puede prevenir o reducir las manifestaciones de hipokalemia asociadas con el uso de diuréticos tiazídicos.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II fue estudiada en dos ensayos amplios, aleatorizados y controlados: ONTARGET (Ensayo Global de Telmisartán en Curso Solo y en Combinación con Ramipril) y VA NEPHRON-D (Estudio del Departamento de Asuntos de Veteranos sobre Nefropatía en la Diabetes).

El estudio ONTARGET se realizó en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares o diabetes tipo 2 con signos de daño en órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D se llevó a cabo en pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética. Los datos de estos estudios no mostraron un beneficio significativo en los resultados renales y/o cardiovasculares ni en la mortalidad derivada de ellos, mientras que, en comparación con la monoterapia, se observó un mayor riesgo de hipercaliemia, daño renal agudo y/o hipotensión. Debido a la similitud en las propiedades farmacodinámicas, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II está contraindicada en pacientes con nefropatía diabética.

El estudio ALTITUDE (Estudio de Aliskiren en Diabetes Tipo 2 con Puntos Finales Cardiovasculares y Renales) se realizó para evaluar el beneficio de añadir aliskiren al tratamiento estándar con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas condiciones. Este estudio fue interrumpido antes de tiempo debido al mayor riesgo de reacciones adversas. La mortalidad por enfermedad cardiovascular y los casos de accidente cerebrovascular fueron más frecuentes en el grupo que recibió aliskiren que en el grupo placebo, y se notificaron más reacciones adversas graves (hipercaliemia, hipotensión y alteración de la función renal) en el grupo con aliskiren que en el grupo con placebo.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida es un diurético del grupo de las tiazidas que produce un efecto diurético al inhibir la reabsorción de sodio en el segmento cortical de los túbulos renales. Aumenta la excreción de sodio y cloro, y en menor grado de potasio y magnesio, incrementando el volumen urinario y contribuyendo a la reducción de la presión arterial. El efecto diurético del fármaco generalmente comienza a las 2 horas tras la administración oral, alcanza su efecto máximo a las 4 horas y dura entre 6 y 12 horas. Al alcanzar una determinada dosis, el aumento del efecto terapéutico de los diuréticos tiazídicos se detiene, mientras que las reacciones adversas aumentan. Si no hay respuesta, aumentar la dosis más allá de lo recomendado no produce el efecto deseado y se asocia con numerosas reacciones adversas.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM). Los datos disponibles de estudios epidemiológicos mostraron una asociación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el desarrollo de CPNM. Un estudio incluyó una población de 71.533 pacientes con carcinoma basocelular (CBC) y 8.629 pacientes con carcinoma de células escamosas (CCE), que se compararon con 1.430.833 y 172.462 participantes del grupo control, respectivamente. El uso de altas dosis de hidroclorotiazida (acumuladas ≥ 50.000 mg) se asoció con una razón de riesgo ajustada (RRa) de 1,29 (intervalo de confianza del 95 % [IC 95 %]: 1,23–1,35) para CBC y de 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) para CCE. Se observó una relación clara entre la dosis acumulada y la respuesta tanto para CBC como para CCE. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer del labio (CCE) y el uso de hidroclorotiazida: 633 pacientes con cáncer del labio se compararon con 63.067 participantes del grupo control mediante una estrategia de muestreo ajustada por riesgo. Se demostró una relación entre la dosis acumulada y la respuesta: la RRa ajustada fue de 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), aumentando a RRa de 3,9 (3,0–4,9) con dosis altas (~ 25.000 mg) y RRa de 7,7 (5,7–10,5) con la dosis acumulada más alta (~ 100.000 mg) (véase también la sección «Precauciones de uso»).

Enalaprilo maleato/hidroclorotiazida

Estudios clínicos realizados han demostrado que la administración simultánea de enalapril e hidroclorotiazida produce un efecto antihipertensivo mayor que la monoterapia con cualquiera de los dos. El enalapril puede prevenir o reducir las manifestaciones de hipokalemia inducida por hidroclorotiazida.

Farmacocinética.

Absorción.

Enalaprilo maleato

Tras la administración oral, el enalapril se absorbe rápidamente y su concentración máxima en suero se alcanza dentro de la primera hora. Según el contenido de enalapril en la orina, el grado de absorción tras la administración oral en forma de comprimido es aproximadamente del 60 %. La presencia de alimento en el tracto gastrointestinal no afecta la absorción del enalapril tras la administración oral. Tras la absorción, el enalapril se hidroliza rápidamente y en gran cantidad a enalaprilo, un potente inhibidor de la ECA. El nivel máximo de enalaprilo en suero se alcanza a las 4 horas tras la administración oral del enalapril en forma de comprimido. El período efectivo de semivida del enalaprilo tras la administración múltiple de enalapril es de 11 horas. Con función renal normal, la concentración en estado de equilibrio del enalaprilo en suero se alcanza tras 4 días de tratamiento.

Reparto. En el rango de concentraciones terapéuticas, el grado de unión del enalaprilo a las proteínas plasmáticas humanas no supera el 60 %.

Biocatálisis. El enalapril no sufre transformaciones metabólicas significativas, excepto su conversión a enalaprilo.

Eliminación. El enalaprilo se elimina principalmente por vía renal. En la orina se detectan enalaprilo, que representa el 40 % de la dosis administrada, y enalapril sin cambios (aproximadamente el 20 %).

Alteración de la función renal. La exposición al enalapril y al enalaprilo aumenta en la insuficiencia renal. En la insuficiencia renal leve o moderada (clearance de creatinina: 40-60 ml/min), el AUC (área bajo la curva concentración-tiempo) del enalaprilo en estado de equilibrio con una dosis de 5 mg una vez al día es aproximadamente el doble que con función renal normal. En la insuficiencia renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 ml/min), el AUC aumenta aproximadamente 8 veces. En estos pacientes, con la administración múltiple de enalaprilo maleato, se prolonga el período efectivo de semivida del enalaprilo y aumenta el tiempo para alcanzar el estado de equilibrio.

Lactancia. Entre 4 y 6 horas tras la administración oral de una dosis de 20 mg en cinco mujeres posparto, la concentración máxima media de enalaprilo maleato en la leche materna fue de 1,7 µg/l (rango de picos de 0,54 a 5,9 µg/l). El valor medio de los picos de concentración de enalaprilo fue de 1,7 µg/l (de 1,2 a 2,3 µg/l); los picos de concentración se observaron en diferentes momentos durante las 24 horas. Según los datos de concentración máxima en la leche materna, se estima que un lactante alimentado exclusivamente con leche materna recibe no más del 0,16 % de la sustancia de la dosis materna ajustada por kg de peso corporal. En una mujer que tomó 10 mg de enalapril al día durante 11 meses, se observó una concentración máxima de 2 µg/l aproximadamente 4 horas tras la ingestión del fármaco, y una concentración máxima de enalaprilo de 0,75 µg/l aproximadamente 9 horas tras la ingestión. El contenido diario total de enalaprilo en la leche materna fue de 1,44 µg/l y el de enalaprilo fue de 0,63 µg/l. Cuatro horas tras la administración de una dosis única de 5 mg de enalapril en una paciente y de 10 mg en dos pacientes, el nivel de enalaprilo en la leche materna estuvo por debajo del límite de detección (< 0,2 µg/l); el contenido de enalapril no se determinó.

Hidroclorotiazida

Tras la administración oral, la hidroclorotiazida se absorbe rápidamente en un 80 % de la dosis administrada. La ingesta de alimentos tiene solo un efecto insignificante sobre su absorción. El nivel máximo en plasma se alcanza entre 2 y 5 horas. Aproximadamente entre el 50 y el 60 % de la hidroclorotiazida se une a la albúmina, aunque la mayor parte se acumula en los eritrocitos. El período medio de semivida es de 5 a 15 horas. La hidroclorotiazida se elimina por vía renal prácticamente sin cambios (> 95 %).

Datos preclínicos de seguridad.

Los datos preclínicos no indican peligro especial para los seres humanos según estudios estándar de farmacología de seguridad, toxicidad tras administración repetida, genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad sobre la función reproductiva y el desarrollo.

Los datos de estudios sobre toxicidad reproductiva permiten suponer que el enalaprilo maleato no afecta la fertilidad ni el funcionamiento del sistema reproductivo en ratas, ni posee efecto teratogénico. En un estudio en el que el fármaco se administró a ratas antes del apareamiento y durante el embarazo, se observó una mayor mortalidad en la descendencia durante la lactancia. Se ha demostrado que el fármaco atraviesa la placenta y se excreta en la leche. También se ha demostrado el efecto fetotóxico (efecto perjudicial sobre el feto y/o muerte fetal) de los fármacos del grupo de los inhibidores de la ECA cuando se administran durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión esencial.

Berlipril® plus 10/25 está indicado en adultos en los que la reducción de la presión arterial es insuficiente con monoterapia con maleato de enalapril.

Este medicamento puede utilizarse como sustitución de la terapia combinada con maleato de enalapril 10 mg e hidroclorotiazida 25 mg en pacientes estables con estas dosis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (véase la sección «Composición»);
• hipersensibilidad a otros inhibidores de la ECA o a derivados de sulfonamidas;
• insuficiencia renal grave (clearance de creatinina ≤ 30 ml/min) y diálisis;
• anuria;
• angioedema previo asociado al uso de un inhibidor de la ECA;
• angioedema hereditario o congénito;
• estenosis de la arteria renal;
• alteraciones graves de la función hepática;
• la administración concomitante de Berlipril® plus 10/25 junto con medicamentos que contienen aliskirén está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• la administración concomitante con tratamiento con sacubitrilo/valsartán está contraindicada: el tratamiento con Berlipril® plus 10/25 no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán;
• embarazo o mujeres que planean quedarse embarazadas (véanse las secciones «Uso durante el embarazo o la lactancia», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• período de lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Maleato de enalapril/hidroclorotiazida

Otros agentes hipotensores. Puede producirse un aumento del efecto hipotensor del maleato de enalapril y de la hidroclorotiazida cuando se administran conjuntamente. La combinación con nitroglicerina, otros nitratos o fármacos vasodilatadores puede provocar una reducción adicional significativa de la presión arterial.

Litio. Se han notificado casos de aumento reversible de los niveles séricos de litio y de toxicidad cuando se administra simultáneamente con inhibidores de la ECA. Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar aún más el riesgo de efectos tóxicos del litio ya presente durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Por tanto, no se recomienda la administración concomitante del medicamento combinado enalapril/hidroclorotiazida con fármacos que contienen litio; si fuera necesaria esta terapia, se debe controlar cuidadosamente el nivel sérico de litio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Con la administración prolongada de AINE puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA o una reducción del efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de los diuréticos. La combinación de AINE (incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2) e inhibidores de la ECA se asocia con un efecto aditivo que eleva los niveles séricos de potasio y puede provocar deterioro de la función renal. Por lo general, estos efectos son reversibles. Rara vez se desarrolla insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, por ejemplo en personas de edad avanzada o en pacientes con volumen sanguíneo circulante reducido, incluyendo aquellos con tratamiento diurético intensivo.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Los datos de estudios clínicos indican que el bloqueo dual del SRAA, asociado con la administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirén, incrementa la frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con la administración de un solo fármaco que actúa sobre el SRAA (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Metformina.

La administración concomitante de hidroclorotiazida o inhibidores de la ECA con metformina puede aumentar el riesgo de acidosis láctica (posiblemente debido a alteración de la función renal). Por tanto, la metformina debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo y es necesario realizar un control cuidadoso de la función renal.

Maleato de enalapril

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema.

La administración concomitante con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que incrementa el riesgo de angioedema (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración simultánea de inhibidores de la ECA con racadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede provocar un riesgo aumentado de angioedema (véase la sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos salinos que contienen potasio.

Aunque el nivel sérico de potasio generalmente permanece dentro de los límites normales, en algunos pacientes tratados con enalapril puede desarrollarse hiperkalemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), los suplementos de potasio o los sustitutos salinos que contienen potasio pueden provocar un aumento significativo del nivel sérico de potasio.

Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente Berlipril® plus 10/25 con otras sustancias que aumentan la concentración sérica de potasio, como trimetoprim o co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim actúa como diurético ahorrador de potasio similar al amilorida. Por tanto, no se recomienda la combinación de Berlipril® plus 10/25 con los medicamentos mencionados anteriormente. Si fuera necesaria la administración concomitante, debe hacerse con precaución y con control regular del nivel sérico de potasio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y ciclosporina puede provocar hiperkalemia. Se recomienda el control del nivel sérico de potasio.

Heparina.

La administración concomitante de inhibidores de la ECA y heparina puede provocar hiperkalemia. Se recomienda el control del nivel sérico de potasio.

Diuréticos (grupos tiazídicos y diuréticos de asa). El tratamiento previo con dosis altas de diuréticos puede provocar deshidratación y aumentar el riesgo de hipotensión arterial durante las primeras fases del tratamiento con enalapril (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»). Los efectos hipotensores pueden reducirse mediante la suspensión de los diuréticos, o aumentando la ingesta de sal y líquidos.

Trombolíticos. Se han notificado casos de mayor riesgo de angioedema en pacientes que reciben al mismo tiempo alteplasa e inhibidores de la ECA, incluido el enalapril (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antidepresivos tricíclicos/neurolépticos/anestésicos. La administración concomitante de ciertos medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y neurolépticos con inhibidores de la ECA puede provocar una reducción significativa de la presión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Simpatomiméticos. Los simpatomiméticos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Agentes antidiabéticos. Según datos de estudios epidemiológicos, la administración concomitante de inhibidores de la ECA y agentes antidiabéticos (insulina o hipoglucemiantes orales) puede asociarse con una reducción significativa de los niveles de glucosa en sangre y un aumento del riesgo de hipoglucemia. Esto es más probable durante las primeras semanas de tratamiento y en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Reacciones adversas»).

Etanol. El etanol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Ácido acetilsalicílico y betabloqueantes. La administración concomitante de enalapril con ácido acetilsalicílico (en dosis cardiológicas) y betabloqueantes no representa riesgo.

Preparaciones de oro. Con la administración concomitante de inhibidores de la ECA, incluido el enalapril, con preparaciones inyectables de oro (tiomalato sódico de oro), se han notificado reacciones raras tipo nitritoide, que incluyen síntomas como rubor, náuseas, vómitos e hipotensión arterial.

Hidroclorotiazida

Relajantes musculares no despolarizantes. Puede aumentarse la respuesta a la tubocurarina.

Etanol/barbitúricos/analgésicos narcóticos. Puede producirse un aumento de la hipotensión ortostática.

Agentes antidiabéticos (orales e insulina). Puede ser necesaria la corrección de la dosis de los agentes antidiabéticos (véase la sección «Reacciones adversas»).

Colestiramina y colestipol. En presencia de estas resinas de intercambio iónico, la absorción de hidroclorotiazida se ve afectada. Tras la administración única de colestiramina y colestipol, se produce la unión de hidroclorotiazida, con una reducción simultánea de su absorción en el tracto gastrointestinal del 85 % y del 43 %, respectivamente.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT (por ejemplo, quinidina, procainamida, amiodarona, sotalol). Aumenta el riesgo de taquicardia ventricular bidireccional en forma de torsión de puntas («torsades de pointes»).

Glucósidos cardíacos derivados del digital. La hipokalemia puede aumentar la sensibilidad del corazón a los efectos tóxicos del digital o provocar una hiperreactividad a estos efectos tóxicos (por ejemplo, aumento de la excitabilidad ventricular).

Corticosteroides, corticotropina (ACTH), anfotericina B (por vía parenteral). La administración concomitante de estos medicamentos con hidroclorotiazida puede provocar alteraciones electrolíticas, especialmente hipokalemia.

Diuréticos kaliuréticos (por ejemplo, furosemida), carbenoxolona o abuso de laxantes. La hidroclorotiazida puede potenciar la pérdida de potasio y/o magnesio.

Aminas vasoconstrictoras (por ejemplo, noradrenalina). El efecto de las aminas vasoconstrictoras puede reducirse.

Sales de calcio. La administración concomitante con medicamentos del grupo de las tiazidas puede provocar un aumento del nivel sérico de calcio debido a la disminución de su excreción.

Inmunosupresores, corticosteroides sistémicos, procainamida. Puede producirse disminución del número de leucocitos, leucopenia.

Agentes citostáticos (por ejemplo, ciclofosfamida, fluorouracilo, metotrexato). Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de agentes citostáticos y potenciar su efecto supresor sobre la médula ósea.

Medicamentos para el tratamiento de la gota (por ejemplo, alopurinol, benzbromarona). Puede ser necesaria un aumento de la dosis de estos medicamentos, ya que la hidroclorotiazida incrementa el nivel de ácido úrico en sangre.

Pruebas de laboratorio clínico.

La hidroclorotiazida puede afectar los resultados de la prueba con bentirimida. Los diuréticos del grupo tiazídico pueden reducir la concentración sérica de yodo unido a proteínas, sin que existan otros signos de afectación de la glándula tiroides.

Características de uso.

Maleato de enalaprilo e hidroclorotiazida

Hipotensión arterial y alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico.

La hipotensión arterial sintomática rara vez se observa en pacientes con hipertensión arterial no complicada. Al usar Berlipril® plus 10/25, el riesgo de su desarrollo aumenta en caso de alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, dieta con restricción de sal, diálisis, diarrea o vómitos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»). En tales pacientes se debe realizar un control regular de la concentración sérica de electrolitos. Se debe prestar especial atención a los pacientes con enfermedad cardíaca isquémica o con afección vascular cerebral, en quienes una disminución excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular agudo. Se ha observado hipotensión arterial sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca con o sin insuficiencia renal asociada.

En caso de aparición de hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal y, si es necesario, se debe administrar una infusión de solución fisiológica. La hipotensión transitoria no constituye una contraindicación para el tratamiento posterior, que puede continuarse tras la normalización de la presión arterial con terapia de infusión.

Alteración de la función renal.

Berlipril® plus 10/25 no debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min y > 30 ml/min) hasta que durante la titulación de la dosis de enalaprilo se demuestre la necesidad de usar este medicamento combinado (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En algunos pacientes sin patología renal evidente se ha observado un aumento de la concentración de urea y creatinina en sangre, especialmente con la administración concomitante de enalaprilo y diuréticos (ver Maleato de enalaprilo, Alteración de la función renal; Hidroclorotiazida en la sección «Características de uso»). Si esto ocurre, el tratamiento con Berlipril® plus 10/25 debe interrumpirse. En este caso, debe considerarse la posibilidad de estenosis de la arteria renal (ver Maleato de enalaprilo, Hipertensión vasorenal en la sección «Características de uso»).

La administración concomitante de Berlipril® plus 10/25 y aliskiren está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección «Contraindicaciones»).

Hiperkalemia.

No puede descartarse la posibilidad de hiperkalemia con la combinación de enalaprilo y diuréticos en dosis bajas (ver Maleato de enalaprilo, Potasio en suero en la sección «Características de uso»).

Litio.

No se recomienda la administración concomitante de enalaprilo, diuréticos y medicamentos que contengan litio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Maleato de enalaprilo

Estenosis de la válvula aórtica/cardiomiopatía hipertrófica.

Como otros agentes vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes con obstrucción del flujo sanguíneo desde el ventrículo izquierdo, así como en casos de shock cardiogénico y estenosis que cause un impacto hemodinámico significativo.

Alteración de la función renal.

Se han notificado casos de insuficiencia renal durante el tratamiento con enalaprilo, observados principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad renal, incluyendo estenosis de la arteria renal. Cuando se diagnostica oportunamente y se trata adecuadamente, esta insuficiencia renal es reversible (ver Maleato de enalaprilo-hidroclorotiazida, Alteración de la función renal; Hidroclorotiazida, Alteración de la función renal en la sección «Características de uso» y sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Hipertensión vasorenal.

La administración de inhibidores de la ECA en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o con estenosis de la arteria renal de un único riñón funcional aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal. En este caso, la alteración de la función renal puede acompañarse únicamente de cambios mínimos en la concentración sérica de creatinina. A tales pacientes se debe administrar el medicamento bajo supervisión médica constante y con control de la función renal.

Trasplante renal.

No existe experiencia clínica con el uso de enalaprilo en pacientes que recientemente han recibido un trasplante renal; por lo tanto, el medicamento no se recomienda para este grupo de pacientes.

Pacientes sometidos a hemodiálisis.

El uso de enalaprilo no está indicado en pacientes con insuficiencia renal que requieran diálisis. Se han notificado reacciones anafilácticas durante la hemodiálisis con membranas de alta permeabilidad (por ejemplo, AN 69®) en pacientes que reciben inhibidores de la ECA. Si se requiere este procedimiento, se recomienda usar membranas de diálisis de otro tipo o administrar un medicamento de otra clase antihipertensiva.

Insuficiencia hepática.

Rara vez, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis y termina en necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome no está aclarado. A los pacientes que desarrollen ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con inhibidores de la ECA se debe interrumpir el uso del inhibidor de la ECA y comenzar el tratamiento adecuado (ver Hidroclorotiazida, Insuficiencia hepática en la sección «Características de uso»).

Neutropenia/agranulocitosis.

Se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que reciben inhibidores de la ECA. La neutropenia ocurre raramente en pacientes con función renal normal y sin otros factores desencadenantes. El enalaprilo debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad vascular por colagenopatías, tratados con inmunosupresores, allopurinol, procainamida o con combinaciones de estos factores, especialmente si previamente tuvieron daño renal. Algunos pacientes desarrollaron infecciones graves resistentes a la terapia antibiótica. Durante el tratamiento con enalaprilo en tales pacientes se debe realizar periódicamente un control del perfil leucocitario, y a todos los pacientes se les recomienda informar al médico sobre cualquier signo de infección.

Potasio en suero.

Los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia, ya que inhiben la liberación de aldosterona. El efecto es generalmente leve en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con alteración de la función renal y/o en pacientes que toman suplementos de potasio (incluyendo sustitutos de sal), diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprima o co-trimoxazol (también conocido como trimetoprima/sulfametoxazol), heparina, ciclosporina y, especialmente, antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina, puede desarrollarse hiperkalemia. Los diuréticos ahorradores de potasio, la trimetoprima, el co-trimoxazol y los suplementos de potasio deben usarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de la ECA (para los bloqueadores de los receptores de angiotensina ver «Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)» en esta sección).

Es necesario controlar el potasio en suero y la función renal (ver «Hiperkalemia», «Efectos metabólicos y endocrinos» y «Alteración de la función renal» en esta sección y sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Factores adicionales de riesgo para el desarrollo de hiperkalemia incluyen edad (> 70 años), diabetes mellitus, hiperaldosteronismo, estados transitorios como deshidratación, descompensación cardíaca aguda y acidosis metabólica. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Los datos de estudios clínicos indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, el bloqueo dual del SRAA con la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren no se recomienda (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacodinamia»).

Si la terapia con bloqueo dual del SRAA es absolutamente necesaria, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista, con control riguroso de la función renal, los electrolitos séricos y la presión arterial. La administración concomitante de inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II está contraindicada en pacientes con nefropatía diabética.

Pacientes con diabetes mellitus.

A los pacientes con diabetes mellitus que toman antidiabéticos orales o insulina se les debe advertir sobre la necesidad de un control riguroso de la glucemia antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA, para prevenir la hipoglucemia, especialmente durante el primer mes de administración concomitante (ver Hidroclorotiazida, Efectos metabólicos y endocrinos en la sección «Características de uso» y sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones de hipersensibilidad/angioedema.

Durante el uso de inhibidores de la ECA, incluyendo el maleato de enalaprilo, se han notificado casos de angioedema de cara, extremidades, labios, lengua, epiglotis, laringe. Este edema puede desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento.

En tal caso, se debe interrumpir inmediatamente el uso del medicamento Berlipril® plus 10/25, y el paciente debe permanecer bajo supervisión médica hasta la desaparición completa de todos los síntomas. Incluso si el angioedema afecta únicamente la lengua sin insuficiencia respiratoria asociada, se requiere una observación prolongada, ya que los antihistamínicos y los corticosteroides pueden no ser suficientes.

En casos raros, se han notificado muertes por angioedema de laringe y lengua. En caso de edema de lengua, epiglotis o laringe existe un riesgo elevado de obstrucción de las vías respiratorias, especialmente en pacientes que recientemente han sido sometidos a cirugía de las vías respiratorias. En tales casos, deben tomarse medidas inmediatas, incluyendo la posibilidad de inyección subcutánea de solución de epinefrina 1:1000 (0,3-0,5 ml) y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

En pacientes de raza negra se han observado con mayor frecuencia casos de angioedema en comparación con pacientes de raza caucásica que usan inhibidores de la ECA.

En general, se considera que los pacientes de raza negra tienen un mayor riesgo de desarrollar angioedema.

Los pacientes con antecedentes de angioedema de otra etiología al recibir inhibidores de la ECA constituyen otro grupo de riesgo elevado para esta complicación (ver también sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de Berlipril® plus 10/25. El tratamiento con Berlipril® plus 10/25 no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua con o sin alteración respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina en pacientes que ya reciben inhibidores de la ECA.

Se ha identificado un mayor riesgo de angioedema con la administración combinada de inhibidores de la ECA con alteplasa (terapia trombolítica).

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización con veneno de himenópteros.

Rara vez, en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, se han observado reacciones anafilácticas amenazantes para la vida durante la desensibilización con veneno de himenópteros. Estas reacciones pueden evitarse mediante la suspensión temporal del inhibidor de la ECA antes de cada procedimiento de desensibilización.

Reacciones anafilácticas durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Rara vez, en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, se han observado reacciones anafilácticas amenazantes para la vida durante la aféresis de LDL con dextrano sulfato. Estas reacciones pueden evitarse mediante la suspensión temporal del inhibidor de la ECA antes de cada procedimiento de aféresis.

Tos.

Se ha notificado la aparición de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Habitualmente, la tos es no productiva y persistente, y cesa tras la interrupción del medicamento. La tos provocada por el tratamiento con un inhibidor de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugías/anestesia.

Durante cirugías o anestesia con agentes que disminuyen la presión arterial, el enalaprilo bloquea la formación de angiotensina II mediante la liberación compensatoria de renina. En caso de hipotensión arterial provocada por este mecanismo, se corrige mediante terapia de infusión (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Embarazo.

Berlipril® plus 10/25 no debe usarse durante el embarazo ni en mujeres que planeen quedar embarazadas. Si durante el tratamiento con Berlipril® plus 10/25 se confirma un embarazo, el uso del medicamento debe interrumpirse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Diferencias étnicas.

Como con otros inhibidores de la ECA, en pacientes de raza negra el efecto antihipertensivo del enalaprilo puede ser menos pronunciado que en pacientes de otras razas, posiblemente debido a una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en esta población.

Hidroclorotiazida

Alteración de la función renal.

El uso de diuréticos tiazídicos no siempre es adecuado en el tratamiento de pacientes con alteración de la función renal. Son ineficaces cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml/min (por ejemplo, en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave) (ver Maleato de enalaprilo-hidroclorotiazida, Alteración de la función renal; Maleato de enalaprilo, Alteración de la función renal en la sección «Características de uso» y sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia hepática.

Los medicamentos del grupo de las tiazidas deben usarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeños cambios en el contenido de líquidos y en el equilibrio hidrosalino pueden provocar coma hepático (ver Maleato de enalaprilo, Insuficiencia hepática en la sección «Características de uso»).

Efectos metabólicos y endocrinos.

Los medicamentos del grupo de las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. En pacientes con diabetes mellitus puede ser necesario ajustar la dosis de medicamentos hipoglucemiantes, incluyendo insulina (ver Maleato de enalaprilo, Pacientes con diabetes mellitus en la sección «Características de uso»).

La administración de diuréticos tiazídicos puede provocar un aumento en los niveles de colesterol y triglicéridos, y en algunos pacientes puede desarrollarse hiperuricemia y/o gota. Este efecto de hiperuricemia probablemente depende de la dosis. Además, el enalaprilo puede aumentar el nivel de ácido úrico en sangre, potenciando así el efecto hipouricémico de la hidroclorotiazida. Como con cualquier diurético, se requiere un control periódico de los electrolitos séricos.

Los medicamentos del grupo de las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (hipokalemia, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica). Los síntomas premonitorios de desequilibrio hidroelectrolítico incluyen sequedad bucal, sed, debilidad, somnolencia, letargo, inquietud, dolor o calambres musculares, debilidad muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales como náuseas y vómitos. Aunque la hipokalemia puede ocurrir con diuréticos tiazídicos, la administración concomitante de enalaprilo reduce este efecto. El riesgo de hipokalemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, con diuresis marcadamente aumentada, con aporte insuficiente de electrolitos y en pacientes que reciben concomitantemente corticosteroides o hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En pacientes con edemas en climas cálidos puede desarrollarse hiponatremia. La deficiencia de cloruros suele ser leve y no requiere intervención terapéutica. Los medicamentos del grupo de las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un leve aumento reversible del nivel de calcio en suero en ausencia de enfermedades que afecten su metabolismo. En casos de hipoparatiroidismo encubierto puede observarse una hipercalcemia marcada. El uso de medicamentos del grupo de las tiazidas debe suspenderse antes de realizar estudios de función de las glándulas paratiroideas. Los medicamentos del grupo de las tiazidas pueden aumentar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

Prueba antidopaje.

La hidroclorotiazida contenida en este medicamento puede provocar un resultado falso positivo en pruebas antidopaje.

Hipersensibilidad.

Pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad en pacientes con antecedentes de asma bronquial o sin ellos. También se han notificado un mayor riesgo de empeoramiento o activación del lupus eritematoso sistémico.

Efusión coroidal, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado.

La hidroclorotiazida, siendo un sulfamida, se ha asociado con una reacción de idiosincrasia que conduce a efusión coroidal con alteraciones visuales, miopía aguda transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen disminución aguda de la agudeza visual o aparición de dolor ocular. Suelen aparecer entre unas pocas horas y una semana tras el inicio del tratamiento. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión.

La primera medida es la retirada inmediata de la hidroclorotiazida. Si la presión intraocular no se controla, puede ser necesario iniciar un tratamiento terapéutico o quirúrgico inmediato. Un factor de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado puede ser antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilinas.

Cáncer de piel no melanoma (CPNM).

En dos estudios epidemiológicos basados en datos del registro nacional de cáncer danés, se observó un aumento del riesgo de CPNM (carcinoma basocelular [CBC] y carcinoma de células escamosas [CCE]) con el aumento de la dosis acumulada de hidroclorotiazida. Los efectos fotosensibilizantes de la hidroclorotiazida podrían ser un mecanismo posible del desarrollo de CPNM.

A los pacientes que toman hidroclorotiazida se les debe informar sobre el riesgo de CPNM y recomendar que examinen regularmente su piel en busca de nuevas lesiones y notifiquen inmediatamente cualquier lesión sospechosa. Para minimizar el riesgo de cáncer de piel, se recomiendan medidas preventivas como limitar la exposición a la luz solar y a la radiación UV y usar protección adecuada. Las lesiones sospechosas deben examinarse inmediatamente, incluyendo estudios histológicos de muestras obtenidas mediante biopsia. En pacientes con antecedentes de CPNM también puede ser necesario reconsiderar el uso de hidroclorotiazida (ver también sección «Reacciones adversas»).

Toxicidad respiratoria aguda.

Tras la administración de hidroclorotiazida se han notificado casos muy raros de toxicidad respiratoria aguda grave, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El edema pulmonar suele desarrollarse en minutos u horas tras la ingestión de hidroclorotiazida. Los síntomas iniciales incluyen disnea, fiebre, empeoramiento del estado pulmonar e hipotensión. Si se sospecha SDRA, se debe interrumpir el uso del medicamento Berlipril® plus 10/25 y se debe iniciar el tratamiento adecuado.

La hidroclorotiazida no debe administrarse a pacientes que previamente hayan desarrollado SDRA tras su ingestión.

Lactosa.

Este medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con enfermedades raras hereditarias como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Sodio.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, lo que puede considerarse como «sin sodio».

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Berlipril® plus 10/25 no debe usarse durante el embarazo ni en mujeres que planeen quedar embarazadas. Si durante el tratamiento con Berlipril® plus 10/25 se confirma un embarazo, el uso del medicamento debe interrumpirse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo.

Inhibidores de la ECA

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de efectos teratogénicos de los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no han sido concluyentes, aunque no se excluye un ligero aumento del riesgo. A las pacientes que planeen quedar embarazadas se les debe cambiar el tratamiento con inhibidores de la ECA por otro antihipertensivo con perfil de seguridad establecido durante el embarazo, salvo que el tratamiento con inhibidores de la ECA sea considerado necesario. Al diagnosticarse un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe interrumpirse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo.

El tratamiento con inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo provoca toxicidad fetal (alteración de la función renal, oligoamnios, retraso en la osificación de los huesos craneales) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia). Puede ocurrir oligoamnios —probablemente como manifestación de disminución de la función renal fetal—, lo que puede provocar contracturas de extremidades, deformidades craneocéfalas o hipoplasia pulmonar. En caso de efectos de fetotoxicidad durante el tratamiento con inhibidores de la ECA en el segundo y tercer trimestre del embarazo, se recomienda realizar ecografías para evaluar la función renal y el estado de los huesos craneales. A los recién nacidos cuyas madres usaron inhibidores de la ECA se les debe observar por posible hipotensión arterial.

Hidroclorotiazida

La experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada, especialmente durante el primer trimestre. Los resultados de estudios experimentales en animales son insuficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria. Dado el mecanismo de acción de la hidroclorotiazida, durante el segundo y tercer trimestre puede alterar el flujo sanguíneo fetoplacentario y tener un impacto negativo en el feto y, como consecuencia, en el recién nacido, provocando ictericia, alteraciones electrolíticas y trombocitopenia.

La hidroclorotiazida no está indicada para tratar edemas gestacionales, hipertensión arterial del embarazo o preeclampsia, ya que puede provocar disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria, sin ejercer un efecto positivo sobre la enfermedad.

La hidroclorotiazida tampoco se recomienda para tratar la hipertensión arterial primaria durante el embarazo, excepto en casos raros en los que no puedan usarse otros medicamentos.

Lactancia. El medicamento Berlipril® plus 10/25 está contraindicado durante la lactancia.

En humanos, el enalaprilo y la hidroclorotiazida atraviesan la leche materna. El uso de diuréticos tiazídicos durante la lactancia en madres lactantes se ha asociado con disminución o cesación de la producción de leche. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en los lactantes por ambos componentes activos del medicamento, su uso debe interrumpirse durante la lactancia. En caso contrario, se recomienda a las mujeres que no amamanten.

Enalaprilo

Los datos farmacocinéticos muestran concentraciones muy bajas de enalaprilo en la leche materna. Aunque concentraciones bajas de inhibidores de la ECA no tienen relevancia clínica, debido al riesgo de reacciones adversas en lactantes (efecto sobre el sistema cardiovascular y función renal) y a la falta de experiencia clínica con Berlipril® plus 10/25, no se recomienda tratar con enalaprilo a pacientes que amamantan, especialmente si los niños son prematuros o están en las primeras semanas de vida. Durante la lactancia en edades posteriores, el uso de enalaprilo por la madre solo se permite en casos de extrema necesidad y bajo supervisión médica del lactante por posibles reacciones adversas.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida atraviesa la leche materna en pequeñas cantidades. En dosis altas, las tiazidas aumentan significativamente la diuresis y, por tanto, inhiben la lactancia.

Fertilidad. No se han realizado estudios sobre el efecto de Berlipril® plus 10/25 sobre la fertilidad.

Enalaprilo

Los resultados de estudios de toxicidad sobre la función reproductiva en ratas permiten suponer que el enalaprilo no afecta la fertilidad ni la función del sistema reproductivo.

Hidroclorotiazida

En estudios de toxicidad de la hidroclorotiazida sobre la función reproductiva en ratones y ratas, no se observaron casos de efectos negativos sobre la fertilidad de ambos sexos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

En algunos pacientes durante el tratamiento con Berlipril® plus 10/25 puede ocurrir un cambio en la velocidad de reacción que impide conducir vehículos o trabajar con maquinaria o en condiciones de equilibrio inestable. Esto es más probable al inicio del tratamiento, al aumentar la dosis o al cambiar de medicamento, así como con el consumo de alcohol durante el tratamiento. Debe tenerse en cuenta que el uso de Berlipril® plus 10/25 puede acompañarse de mareo y fatiga.

Vía de administración y dosis.

Berlipril® plus 10/25 no está indicado para el tratamiento inicial de la hipertensión esencial. En las primeras etapas se debe ajustar la dosis óptima de cada uno de sus componentes por separado. Si es necesario, al paciente se le debe prescribir un medicamento combinado con dosis fijas de los principios activos en lugar de un tratamiento monoterapéutico.

La dosis habitual del medicamento es de 1 comprimido al día. El comprimido debe tomarse independientemente de la ingestión de alimentos, por la mañana, y acompañado de una cantidad suficiente de líquido, por ejemplo, un vaso de agua.

Al pasar pacientes del tratamiento con monoterapia con maleato de enalapril al medicamento Berlipril® plus 10/25, especialmente en pacientes con alteraciones hidroelectrolíticas (por ejemplo, tras vómitos, diarrea o tratamiento con diuréticos), con insuficiencia cardíaca grave, con forma grave de hipertensión arterial, incluida la de origen renal, puede producirse una disminución significativa de la presión arterial. Por ello, estos pacientes deben permanecer bajo observación durante aproximadamente 8 horas tras la administración de la primera dosis.

Dosis en caso de alteración de la función renal (clearance de creatinina – 30-80 ml/min)

Berlipril® plus 10/25 está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave. Su uso puede considerarse en pacientes con un clearance de creatinina > 30 y < 80 ml/min, pero únicamente tras haber ajustado previamente cada principio activo por separado. En estos pacientes, la dosis inicial recomendada de maleato de enalapril en monoterapia es de 5-10 mg.

Pacientes de edad avanzada. No existen datos sobre la relación entre la eficacia y la seguridad del medicamento y la edad del paciente. Al utilizar el medicamento, debe tenerse en cuenta la función renal.

Niños.

No se debe administrar el medicamento a niños debido a la falta de información sobre su eficacia y seguridad en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No existen indicaciones específicas para el tratamiento de pacientes con sobredosis de Berlipril® plus 10/25. El tratamiento será de carácter sintomático y de soporte. Se debe interrumpir la administración de Berlipril® plus 10/25 y realizar un examen cuidadoso del paciente.

Tratamiento. Las medidas posibles para tratar la sobredosis incluyen la provocación del vómito, el uso de carbón activado y agentes purgantes si el medicamento se ha ingerido recientemente, así como el tratamiento de la deshidratación, las alteraciones del equilibrio electrolítico y la hipotensión arterial mediante métodos convencionales.

Maleato de enalapril. Hasta la fecha, el síntoma más frecuente de sobredosis es una marcada hipotensión arterial, que comienza aproximadamente 6 horas después de la ingestión de las tabletas y que se asocia con la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona y estupor. En caso de sobredosis con inhibidores de la ECA pueden aparecer los siguientes síntomas: insuficiencia vascular aguda, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, estado de ansiedad y tos. Se han notificado casos de ingestión oral de 300 mg y 400 mg de maleato de enalapril que provocaron un aumento de la concentración sérica de enalaprilato de hasta 100 y 200 veces, respectivamente, en comparación con los niveles habitualmente observados tras la administración de dosis terapéuticas.

Tratamiento. Para el tratamiento de la sobredosis se recomienda la infusión intravenosa de solución de cloruro sódico al 0,9 %. Si aparece hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición horizontal. Puede considerarse la infusión intravenosa de angiotensina II y/o fármacos del grupo de las catecolaminas. Si la ingestión de maleato de enalapril ha sido reciente, están indicadas medidas para su eliminación del organismo: provocación del vómito, lavado gástrico, uso de agentes adsorbentes y sulfato sódico. El enalaprilato puede eliminarse del torrente sanguíneo mediante hemodiálisis. En caso de bradicardia persistente, está indicado el uso de un estimulador cardíaco, debiendo realizarse un control continuo de los parámetros vitales, la concentración de creatinina y los niveles de electrolitos en suero sanguíneo.

Hidroclorotiazida. Los síntomas más frecuentes de sobredosis son los provocados por la disminución de los niveles de electrolitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia), así como la deshidratación causada por un exceso de diuresis. En pacientes que toman glicósidos cardíacos, la hipopotasemia puede provocar un aumento de las arritmias cardíacas.

Reacciones adversas.

Durante estudios clínicos o tras la comercialización del medicamento se han notificado las siguientes reacciones adversas observadas con el uso de Berlipril® plus 10/25, enalapril solo o hidroclorotiazida sola.

Para evaluar la frecuencia de aparición de efectos adversos se utiliza la siguiente clasificación:

Muy frecuentes: ≥ 1/10;
Frecuentes: ≥ 1/100, < 1/10;
A veces: ≥ 1/1000, < 1/100;
Poco frecuentes: ≥ 1/10000, < 1/1000;
Muy raras: < 1/10000;
Desconocida: frecuencia no conocida (con los datos disponibles no es posible estimarla).

Infecciones e infestaciones.

Poco frecuentes: sialadenitis.

Neoplasias benignas, malignas e in situ (incluidas quistes y pólipos).

Desconocida: cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

A veces: anemia, incluyendo anemia aplásica y hemolítica.
Poco frecuentes: neutropenia, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia, agranulocitosis, supresión de la función de la médula ósea, leucopenia, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes.

Sistema endocrino.

Desconocida: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Trastornos del sistema digestivo y del metabolismo.

Frecuentes: hipokalemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperuricemia.
A veces: hipoglucemia (ver sección «Instrucciones de uso»), hipomagnesemia, gota.
Poco frecuentes: hiperglucemia, glucosuria.
Muy raras: alcalosis metabólica, hipercalcemia (ver sección «Instrucciones de uso»).
Desconocida: acidosis láctica (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sistema nervioso y trastornos psiquiátricos.

Muy frecuentes: mareo.
Frecuentes: cefalea, depresión, pérdida de conciencia, alteraciones del gusto.
A veces: confusión, somnolencia, insomnio, excitabilidad aumentada, parestesias, vértigo, disminución de la libido.
Poco frecuentes: sueños inusuales, trastornos del sueño, parálisis (debido a hipokalemia).

Órganos de la vista.

Muy frecuentes: visión borrosa.
A veces: xantopsia.
Desconocida: derrame coroideo, glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Oído y laberinto.

A veces: acúfenos.

Corazón y sistema vascular.

Frecuentes: hipotensión arterial, incluyendo hipotensión ortostática, arritmias cardíacas, angina de pecho, taquicardia.
A veces: sofocos, palpitaciones, infarto de miocardio o alteraciones en la circulación cerebral, probablemente secundarios a hipotensión arterial grave en pacientes de riesgo (ver sección «Instrucciones de uso»).
Poco frecuentes: síndrome de Raynaud, angitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea).

Sistema respiratorio, tórax y mediastino.

Muy frecuentes: tos.
Frecuentes: disnea.
A veces: rinorrea, dolor de garganta o ronquera, broncoespasmo/asma.
Poco frecuentes: infiltrados pulmonares, rinitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica.
Muy raras: síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) (ver sección «Instrucciones de uso»).

Tracto gastrointestinal.

Muy frecuentes: náuseas.
Frecuentes: diarrea, dolor abdominal.
A veces: obstrucción intestinal, pancreatitis, vómitos, trastornos dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, sequedad de boca, úlceras pépticas, meteorismo.
Poco frecuentes: estomatitis/úlceras aftosas, glossitis.
Muy raras: angioedema intestinal.

Sistema hepatobiliar.

Poco frecuentes: insuficiencia hepática, necrosis hepática (a veces con desenlace fatal), hepatitis, ictericia colestásica, colecistitis, especialmente en pacientes con litiasis biliar diagnosticada.

Piel y tejido subcutáneo.

Frecuentes: erupción cutánea (exantema), hipersensibilidad/angioedema (se han notificado casos de angioedema del rostro, extremidades, labios, lengua, epiglotis y/o laringe) (ver sección «Instrucciones de uso»).
A veces: sudoración excesiva, prurito cutáneo, urticaria, alopecia, fotosensibilización.
Poco frecuentes: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, púrpura, lupus eritematoso sistémico cutáneo y reacciones tipo lupus, penfigoide, eritrodermia, reacciones anafilácticas.
Desconocida: se ha descrito un complejo de síntomas que incluye fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, título positivo de anticuerpos antinucleares (ANA), aumento de la VSG, eosinofilia, leucocitosis. También pueden presentarse erupciones cutáneas, fotosensibilización y otras reacciones cutáneas.

Aparato musculoesquelético.

Frecuentes: calambres musculares.
A veces: artralgias.

Riñón y vías urinarias.

A veces: alteración de la función renal, insuficiencia renal, proteinuria.
Poco frecuentes: oliguria, nefritis intersticial.

Sistema reproductivo y glándulas mamarias.

A veces: impotencia.
Poco frecuentes: ginecomastia.

Trastornos sistémicos y complicaciones en el lugar de administración.

Muy frecuentes: astenia.
Frecuentes: fatiga excesiva, dolor en el pecho.
A veces: malestar general, fiebre.

Exámenes complementarios.

Frecuentes: hiperkalemia, aumento de la creatinina en suero.
A veces: aumento de la urea en sangre, hiponatremia.
Poco frecuentes: aumento de la actividad de las enzimas hepáticas, aumento del nivel de bilirrubina en suero.

Descripción de reacciones adversas específicas.

Cáncer de piel no melanoma: según datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha encontrado una relación entre la dosis acumulada de hidroclorotiazida y el NMC (ver también secciones «Farmacodinamia» y «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechadas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Se requiere que los profesionales de la salud notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años. No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Para protegerlo de la humedad, conservar en el envase original. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster; 2 o 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

BERLIN-CHEMIE AG, Alemania.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.

Titular del medicamento.

Berlin-Chemie AG.

Dirección del titular.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Alemania.