INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU BERLIPRIL® PLUS 10/25

Skład:

substancje czynne: maleinian enalaprylu, hydrochlorotiazyd;

1 tabletka zawiera maleinianu enalaprylu 10 mg oraz hydrochlorotiazydu 25 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; węglan magnezu lekki; żelatyna; żelazokwas żelaza wodorotlenek żółty (E 172); skrobioglikolan sodu (typ A); dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny; stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: płaskie z obu stron, jasnożółte tabletki z ściętymi krawędziami i ryflowaniem do podziału po jednej stronie.

Ryflowanie do podziału przeznaczone jest wyłącznie do dzielenia tabletki na pół w celu ułatwienia połknięcia, a nie do dzielenia na równe dawki.

Grupa farmakoterapeutyczna. inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę i diuretyki. Kod ATC C09B A02.

Właściwości farmakologiczne.

Berlipril® Plus 10/25 to lek kombinowany zawierający inhibitor ACE – enalapryl oraz lek przeciwnadciśnieniowy o działaniu moczogonnym – hydrochlorotiazyd.

Farmakodynamika.

Enalaprylu maleat

Enalaprylu maleat to sól kwasu maleinowego i enalaprylu, pochodnej dwóch aminokwasów – L-alaniny i L-proliny. Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) to peptydylo-dipeptydaza katalizująca przemianę angiotensyny I w angiotensynę II, która wykazuje działanie wazopresyjne. Po wchłonieniu enalapryl ulega hydrolizie z powstaniem enalaprylatu, który z kolei hamuje działanie ACE. Powoduje to obniżenie stężenia angiotensyny II we krwi oraz dalsze zwiększenie aktywności reniny we krwi (w wyniku blokady mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego związanego z uwalnianiem reniny) oraz zmniejszenie sekrecji aldosteronu. Struktura ACE nie różni się od kininazy II, w związku z czym enalapryl może blokować rozkład bradykininy – silnego środka rozszerzającego naczynia. Jednakże kliniczne znaczenie tego efektu nie jest jeszcze ustalone. Działanie przeciwnadciśnieniowe enalaprylu wiąże się przede wszystkim z hamowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron, jednak lek obniża ciśnienie tętnicze również u pacjentów z formą nadciśnienia o niskiej aktywności reniny. Stosowanie enalaprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wiąże się z obniżeniem ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez istotnego zwiększenia częstości skurczów serca. W rzadkich przypadkach może towarzyszyć temu hipotonia ortostatyczna. U niektórych pacjentów optymalne obniżenie ciśnienia tętniczego następuje dopiero po kilku tygodniach leczenia. Nagłe przerwanie terapii enalaprylem nie wiąże się z nagłym wzrostem ciśnienia tętniczego. Wystarczające hamowanie aktywności ACE obserwuje się zazwyczaj 2–4 godziny po jednorazowym doustnym podaniu enalaprylu. Działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się już w ciągu 1 godziny po przyjęciu, natomiast maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się po 4–6 godzinach. Czas trwania działania leku zależy od jego dawki. Jednak przy stosowaniu zalecanych dawek efekt hipotensyjny i hemodynamiczny utrzymuje się co najmniej 24 godziny. W ocenie hemodynamiki u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym obniżenie ciśnienia tętniczego wiązało się ze zmniejszeniem oporu obwodowego i zwiększeniem wyrzutu serca przy minimalnej zmianie częstości skurczów serca. Po podaniu enalaprylu obserwowano zwiększenie przepływu krwi przez nerki, natomiast szybkość filtracji kłębuszkowej pozostawała niezmieniona. Nie zaobserwowano zatrzymania sodu i wody przy stosowaniu enalaprylu. Jednak u pacjentów z wcześniej niską szybkością filtracji kłębuszkowej ten parametr może wzrastać na tle leczenia. W krótkotrwałych badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek z towarzyszącym lub bez cukrzycy zaobserwowano zmniejszenie albuminurii, proteinurii oraz wydalania IgG z moczem po zastosowaniu enalaprylu. Działanie przeciwnadciśnieniowe enalaprylu wzmacnia się przy jednoczesnym stosowaniu z diuretykami z grupy tiazydów. Enalapryl może zapobiegać lub zmniejszać objawy hipokaliemii związane ze stosowaniem diuretyków tiazydowych.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II badano w dwóch dużych, randomizowanych badaniach kontrolowanych: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i w kombinacji z Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowonaczyniowymi w wywiadzie lub z cukrzycą typu II towarzyszoną oznakom uszkodzenia narządu docelowego. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono u pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową. Wyniki badań nie wykazały istotnego pozytywnego wpływu na wynik chorób nerek i/lub sercowo-naczyniowych oraz zgonność z nimi związaną, natomiast w porównaniu z monoterapią obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Biorąc pod uwagę podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, wyniki te dotyczą również innych inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) prowadzono w celu wykazania pozytywnego efektu dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłymi chorobami nerek, chorobami sercowo-naczyniowymi lub z obiema chorobami. Badanie to zostało przerwane wcześniej z powodu zwiększonego ryzyka reakcji niepożądanych. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i przypadki udaru mózgu występowały częściej w grupie z aliskirenu niż w grupie z placebo, a doniesienia o poważnych reakcjach niepożądanych (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) pojawiały się częściej w grupie z aliskirenu niż w grupie z placebo.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd to lek moczogonny z grupy tiazydów, który wykazuje działanie moczopędne poprzez hamowanie resorpcji sodu w odcinku korowym kanalików nerkowych. Wzmacnia wydalanie sodu i chloru oraz w mniejszym stopniu potasu i magnezu, zwiększając objętość wydalanego moczu i sprzyjając obniżeniu ciśnienia tętniczego. Efekt moczopędny leku pojawia się zazwyczaj 2 godziny po podaniu doustnym, osiąga maksimum po 4 godzinach i trwa 6–12 godzin. Po osiągnięciu określonej dawki zwiększenie efektu terapeutycznego diuretyków z grupy tiazydów ustaje, natomiast reakcje niepożądane nasilają się. W przypadku braku efektu zwiększenie dawki leku powyżej zalecanej nie daje pożądanego wyniku i wiąże się z występowaniem licznych reakcji niepożądanych.

Rak skóry niemelanomowy (RKN). Dane epidemiologiczne wykazały związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu a rozwojem RKN. Jedno badanie objęło populację 71533 pacjentów z rakiem podstawokomórkowym (RPK) i 8629 pacjentów z rakiem płaskokomórkowym (RPK), porównując je odpowiednio z 1430833 i 172462 uczestnikami grup kontrolnych. Stwierdzono związek między stosowaniem wysokich dawek hydrochlorotiazydu (skumulowana dawka ≥ 50000 mg) a skorygowanym stosunkiem ryzyka (SR) wynoszącym 1,29 (95 % przedział ufności (PU): 1,23–1,35) dla RPK i 3,98 (95 % PU: 3,68–4,31) dla RPK. Obserwowano wyraźny związek między skumulowaną dawką a odpowiedzią organizmu zarówno dla RPK, jak i RPK. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (RPK) a działaniem hydrochlorotiazydu: 633 pacjentów z rakiem wargi porównano z 63067 uczestnikami grupy kontrolnej przy użyciu strategii doboru z uwzględnieniem ryzyka. Wykazano związek między skumulowaną dawką a reakcją: skorygowane SR wynosiło 2,1 (95 % PU: 1,7–2,6), co wzrastało do SR 3,9 (3,0–4,9) przy stosowaniu wysokich dawek (~ 25000 mg) i SR 7,7 (5,7–10,5) przy najwyższej skumulowanej dawce (~ 100000 mg) (patrz również sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Enalaprylu maleat/hydrochlorotiazyd

Przeprowadzone badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie enalaprylu i hydrochlorotiazydu wywołuje silniejsze działanie przeciwnadciśnieniowe niż monoterapia. Enalapryl może zapobiegać lub zmniejszać objawy hipokaliemii spowodowanej przez hydrochlorotiazyd.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Enalaprylu maleat

Po podaniu doustnym enalapryl jest szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie we krwi osiąga się w ciągu 1 godziny. Na podstawie zawartości enalaprylu w moczu stopień jego wchłaniania po doustnym podaniu w postaci tabletek wynosi około 60 %. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na wchłanianie enalaprylu po podaniu doustnym. Po wchłonięciu enalapryl jest szybko i w dużych ilościach hydrolizowany do enalaprylatu, silnego inhibitora ACE. Maksymalny poziom enalaprylatu we krwi osiąga się 4 godziny po doustnym podaniu enalaprylu w postaci tabletek. Efektywny okres półtrwania enalaprylatu po wielokrotnym podawaniu enalaprylu wynosi 11 godzin. Przy prawidłowej funkcji nerek stężenie równowagowe enalaprylatu we krwi osiąga się po 4 dniach od rozpoczęcia stosowania.

Rozkład. W zakresie stężeń terapeutycznych stopień wiązania enalaprylatu z białkami osocza krwi człowieka nie przekracza 60 %.

Biotransformacja. Enalapryl nie ulega istotnym przemianom metabolicznym poza konwersją do enalaprylatu.

Wydalanie. Enalaprylat wydala się głównie przez nerki. W moczu wykrywa się enalaprylat, którego udział wynosi 40 % z podanej dawki, oraz niezmieniony enalapryl (około 20 %).

Zaburzenia funkcji nerek. Ekspozycja na enalapryl i enalaprylat zwiększa się przy niewydolności nerek. Przy łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny – 40–60 ml/min) AUC (pole pod krzywą „stężenie-czas”) enalaprylatu w stanie równowagi przy dawce 5 mg raz na dobę jest około 2 razy wyższe niż przy prawidłowej funkcji nerek. Przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) AUC zwiększa się około 8-krotnie. U tych pacjentów przy wielokrotnym stosowaniu enalaprylu maleatu wydłuża się efektywny okres półtrwania enalaprylatu oraz czas osiągnięcia stanu równowagi.

Laktacja. W ciągu 4–6 godzin po doustnym podaniu w dawce 20 mg pięciu kobietom w okresie poporodowym maksymalne stężenie enalaprylu maleatu w mleku matki wynosiło średnio 1,7 μg/l (zakres szczytów od 0,54 do 5,9 μg/l). Średnia wartość szczytów stężenia enalaprylatu – 1,7 μg/l (od 1,2 do 2,3 μg/l); szczyty stężenia obserwowano w różnym czasie w ciągu 24 godzin. Według danych dotyczących maksymalnego stężenia w mleku piersiowym uważa się, że niemowlę spożywające wyłącznie mleko matki otrzymuje nie więcej niż 0,16 % substancji z dawki podanej matce, przeliczonej na kg masy ciała. U kobiety, która stosowała po 10 mg enalaprylu dziennie przez 11 miesięcy, szczyt stężenia wynoszący 2 μg/l obserwowano około 4 godziny po przyjęciu leku, a szczyt stężenia enalaprylatu wynoszący 0,75 μg/l – około 9 godzin po przyjęciu. Całkowita dobową zawartość enalaprylatu w mleku matki wynosiła 0,63 μg/l, a całkowita dobową zawartość enalaprylu – 1,44 μg/l. 4 godziny po podaniu pojedynczej dawki 5 mg enalaprylu jednej pacjentce oraz pojedynczej dawki 10 mg enalaprylu dwóm pacjentkom stężenie enalaprylatu w mleku było poniżej granicy wykrywalności (< 0,2 μg/l); zawartość enalaprylu nie została określona.

Hydrochlorotiazyd

Po podaniu doustnym hydrochlorotiazyd jest dość szybko wchłaniany w ilości 80 % podanej dawki. Spożycie pokarmu wywiera jedynie nieistotny wpływ na jego wchłanianie. Maksymalne stężenie we krwi osiąga się po 2–5 godzinach. Około 50–60 % hydrochlorotiazydu wiąże się z albuminą, jednak większa część gromadzi się w erytrocytach. Średni okres półtrwania wynosi 5–15 godzin. Hydrochlorotiazyd wydala się przez nerki praktycznie w niezmienionej postaci (> 95 %).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Dane przedkliniczne nie wskazują na szczególną niebezpieczeństwo dla ludzi w odniesieniu do standardowych badań dotyczących bezpiecznej farmakologii, toksyczności przy wielokrotnym stosowaniu, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą i rozwój.

Dane badań toksyczności rozrodczej pozwalają przypuszczać, że enalaprylu maleat nie wpływa na płodność i funkcjonowanie układu rozrodczego u szczurów oraz nie wykazuje działania teratogennego. W badaniu, w którym lek podawano szczurom przed skojarzeniem i przez cały okres ciąży, podczas laktacji stwierdzono zwiększoną śmiertelność potomstwa. Udowodniono, że lek przenika przez łożysko i wydobywa się z mlekiem. Udowodniono również działanie fetotoksyczne (szkodliwy wpływ na płód i/lub śmierć płodu) leków z grupy inhibitorów ACE, jeśli są one stosowane w II i III trymestrze ciąży.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze.

Berlipril® Plus 10/25 wskazany jest dorosłym, u których obniżenie ciśnienia tętniczego jest niewystarczające przy monoterapii maleinianem enalaprylu.

Środek ten może być stosowany w celu zastąpienia terapii kombinowanej maleinianem enalaprylu 10 mg i hydrochlorotiazydem 25 mg u pacjentów ze stabilnym stanem przy tych dawkach.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek ze substancji pomocniczych (patrz sekcja „Skład”);
nadwrażliwość na inne inhibitory ACE lub pochodne sulfonamidowe;
ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) oraz dializa;
anuria;
obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie spowodowany stosowaniem inhibitora ACE;
dziedziczna/wrodzona skłonność do obrzęku naczynioruchowego;
zwężenie tętnicy nerkowej;
ciężkie zaburzenia funkcji wątroby;
jednoczesne stosowanie Berlipril® Plus 10/25 z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
jednoczesne stosowanie z terapią sakubitrylu/valsartanem: leczenie Berlipril® Plus 10/25 nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu;
ciąża lub kobiety planujące zajść w ciążę (patrz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Maleinian enalaprylu/hydrochlorotiazyd

Inne leki przeciwnadciśnieniowe. Jednoczesne stosowanie może nasilać działanie hipotensyjne enalaprylu i hydrochlorotiazydu. Połączenie z nitrogliceryną, innymi lekami nitrowymi lub lekami rozszerzającymi naczynia może prowadzić do dalszego znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Lit. Obserwowano odwracalny wzrost stężenia litu w osoczu i jego toksyczność przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami ACE. Diuretyki z grupy tiazydowej mogą dodatkowo zwiększać ryzyko wystąpienia działania toksycznego litu, które już występuje na tle stosowania inhibitorów ACE. Dlatego leku kombinowanego maleinian enalaprylu/hydrochlorotiazyd nie zaleca się stosować jednocześnie z lekami zawierającymi lit; w przypadku konieczności takiej terapii należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niesterydowe leki przeciwzapalne (NSAID). Przy długotrwałym stosowaniu NSAID możliwe jest osłabienie działania antyhipertensyjnego inhibitorów ACE lub zmniejszenie działania moczopędnego, natriuretycznego i antyhipertensyjnego diuretyków. Połączenie NSAID (w tym inhibitorów COX-2) z inhibitorami ACE wiąże się z addytywnym efektem w postaci wzrostu stężenia potasu w osoczu i może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek. Zazwyczaj te efekty mają charakter odwracalny. Rzadko rozwija się ostra niewydolność nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, np. u osób starszych lub u pacjentów z obniżoną objętością krwi krążącej, w tym w wyniku intensywnego stosowania diuretyków.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada RAAS, związana z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu, prowadzi do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem jednego środka oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metformina.

Jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu lub inhibitorów ACE z metforminą może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej (prawdopodobnie z powodu zaburzeń funkcji nerek). Dlatego metforminę należy stosować ostrożnie u pacjentów z grupy ryzyka oraz należy dokładnie monitorować funkcję nerek.

Maleinian enalaprylu

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane. Zwiększa to bowiem ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz wildagliptynem może prowadzić do zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Diuretyki zatrzymujące potas, suplementy potasu lub zastępcze substancje solne zawierające potas.

Pomimo że poziom potasu w osoczu zazwyczaj pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych enalaprylem może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy potasu lub substancje solne zastępcze zawierające potas mogą prowadzić do znacznego wzrostu stężenia potasu w osoczu krwi.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu leku Berlipril® Plus 10/25 z innymi substancjami zwiększającymi zawartość potasu w osoczu krwi, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol). Wiadomo bowiem, że trimetoprym działa jako diuretyk zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Dlatego kombinacja Berliprilu® Plus 10/25 z powyższym lekami nie jest zalecana. Jeśli jednak jednoczesne stosowanie jest wskazane, należy stosować je ostrożnie i regularnie kontrolować poziom potasu w osoczu krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna.

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu krwi.

Heparyna.

Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu krwi.

Diuretyki (grupa tiazydowa i pętlowe diuretyki). Wcześniejsze leczenie wysokimi dawkami diuretyków może prowadzić do odwodnienia i powstania ryzyka hipotensji tętniczej w początkowych etapach terapii enalaprylem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Działania hipotensyjne można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyków, zwiększenie spożycia soli i płynów.

Leki tromboliczne. Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego u pacjentów stosujących altaplazę i jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE, w tym enalapryl (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/lekty przeciwpsychotyczne/środki znieczulające. Jednoczesne stosowanie niektórych leków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może prowadzić do znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki sympatomietyczne. Środki sympatomietyczne mogą osłabiać działanie antyhipertensyjne inhibitorów ACE.

Leki przeciwcukrzycowe. Dane badań epidemiologicznych wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insuliny lub doustnych leków hipoglikemizujących) może wiązać się ze znacznym obniżeniem poziomu glukozy we krwi i zwiększeniem ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Jest to najbardziej prawdopodobne w pierwszych tygodniach takiego leczenia i przy zaburzeniach funkcji nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ethanolem. Etanol nasila działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Kwas acetylosalicylowy i leki z grupy beta-blokerów. Jednoczesne stosowanie enalaprylu z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych) i beta-adrenoblokerami nie stanowi zagrożenia.

Leki złote. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w tym enalaprylu, z lekami złotymi stosowanymi w formie wstrzykiwań (sodowy aurotiomalat) zgłaszano rzadkie reakcje nitropodobne objawiające się rumieńcem twarzy, nudnościami, wymiotami i hipotensją tętniczą.

Hydrochlorotiazyd

Niedepolaryzujące leki miorelaksacyjne. Możliwe nasilenie reakcji na tubokurarynę.

Ethanolem/leki z grupy barbituranów/środki przeciwbólowe narkotyczne. Możliwe nasilenie ortostatycznej hipotensji tętniczej.

Leki przeciwcukrzycowe (doustne środki i insulina). Może wystąpić konieczność korekty dawki leków przeciwcukrzycowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Cholestyramina i kolestypol. W obecności tych żywic jonowymiennych wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone. Po jednorazowym podaniu cholestyraminy i kolestypolu dochodzi do wiązania hydrochlorotiazydu i jednoczesnego zmniejszenia jego wchłaniania w przewodzie pokarmowym odpowiednio o 85% i 43%.

Leki powodujące wydłużenie odstępu QT (np. chinidyna, prokainamid, amiodaron, sotalol). Zwiększają ryzyko wystąpienia dwukierunkowej wrzecionowatej tachykardii komorowej (tachykardia typu „torsades de pointes”).

Glikozydy nasercowe oparte na naparstnicy. Hipokaliemia może prowadzić do zwiększonej wrażliwości serca na toksyczne działanie naparstnicy lub powodować jej nadreakcję na te toksyczne efekty (np. zwiększenie pobudliwości komorowej).

Kortykosteroidy, kortykotropina (ACTH), amfoterycyna B (przy stosowaniu dożylnej). Jednoczesne stosowanie tych leków z hydrochlorotiazydem może prowadzić do zaburzeń elektrolitowych, w szczególności do hipokaliemii.

Diuretyki kaliczne (np. furosemid), karbenoksolon lub nadużywanie środków przeczyszczających. Hydrochlorotiazyd może nasilać utratę potasu i/lub magnezu.

Aminy wazopresyjne (np. noradrenalina). Działanie amin wazopresyjnych może być osłabione.

Sole wapnia. Jednoczesne stosowanie z lekami z grupy tiazydowej może prowadzić do wzrostu stężenia wapnia w osoczu krwi poprzez zmniejszenie jego wydalania.

Immunosupresanty, leki kortykosteroidowe o działaniu ogólnym, prokainamid. Możliwe zmniejszenie liczby leukocytów, leukopenia.

Cytostatyki (np. cyklofosfamid, fluorouracyl, metotreksat). Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie cytostatyków przez nerki i nasilać ich działanie supresyjne na szpik kostny.

Leki stosowane w leczeniu podagry (np. allopurinol, benzbromaron). Może być konieczne zwiększenie dawki tych leków, ponieważ hydrochlorotiazyd zwiększa poziom kwasu moczowego we krwi.

Badania laboratoryjne kliniczne.

Hydrochlorotiazyd może wpływać na wynik testu z bentyromidem. Diuretyki z grupy tiazydowej mogą obniżać stężenie jodu w osoczu krwi związanego z białkami, bez obecności innych objawów uszkodzenia tarczycy.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Maleinian enalaprylu i hydrochlorotiazyd

Hipotensja tętnicza i zaburzenia równowagi elektrolitowo-wodnej organizmu.

Objawowa hipotensja tętnicza rzadko występuje u pacjentów z niepowiknaną nadciśnieniem tętniczym. Stosowanie Berlipril® Plus 10/25 zwiększa ryzyko jej wystąpienia w przypadku zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, diety o ograniczonej zawartości soli, dializy, biegunki lub wymiotów (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Działania niepożądane”). U takich pacjentów należy regularnie monitorować stężenie elektrolitów w surowicy. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub uszkodzeniem naczyń mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub ostrego zaburzenia krążenia mózgowego. Objawowa hipotensja tętnicza obserwowana była u pacjentów z niewydolnością serca z towarzyszącą niewydolnością nerek lub bez niej.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej i w razie potrzeby przeprowadzić infuzję roztworu fizjologicznego. Przejściowa hipotensja tętnicza nie stanowi przeciwwskazania do dalszego leczenia, które może być kontynuowane po normalizacji ciśnienia tętniczego w trakcie terapii infuzyjnej.

Zaburzenia funkcji nerek.

Berlipril® Plus 10/25 nie należy stosować pacjentom z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min i > 30 ml/min), dopóki w trakcie doboru dawki enalaprylu nie zostanie potwierdzona konieczność stosowania leku o takim składzie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U niektórych pacjentów bez wyraźnej patologii nerek obserwowano wzrost stężenia mocznika i kreatyniny we krwi, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu enalaprylu i leków moczopędnych (patrz Maleinian enalaprylu, Zaburzenia funkcji nerek, Hydrochlorotiazyd w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli do tego dojdzie, leczenie lekiem Berlipril® Plus 10/25 należy przerwać. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zwężenia tętnicy nerkowej (patrz Maleinian enalaprylu, Hipertensja wazorenalna w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie leku Berlipril® Plus 10/25 i aliskireny jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Hipokaliemia.

Przy stosowaniu kombinacji enalaprylu z moczopędami w niskich dawkach nie można wykluczyć możliwości hipokaliemii (patrz Maleinian enalaprylu, Potas w surowicy krwi w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lit.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania enalaprylu i leków moczopędnych z lekami zawierającymi lit (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Maleinian enalaprylu

Zwężenie ujścia aorty/hipertroficzna kardiomiopatia.

Podobnie jak inne leki rozszerzające naczynia, inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzonym odpływem krwi z lewej komory serca, a także w przypadku szoku kardiogennego i zwężenia, które istotnie wpływa na hemodynamikę.

Zaburzenia funkcji nerek.

Były doniesienia o rozwoju niewydolności nerek podczas leczenia enalaprylem, obserwowane głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej. Przy wczesnym rozpoznaniu i odpowiednim leczeniu niewydolność ta ma charakter odwracalny (patrz Maleinian enalaprylu-hydrochlorotiazyd, Zaburzenia funkcji nerek; Hydrochlorotiazyd, Zaburzenia funkcji nerek w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Hipertensja wazorenalna.

Stosowanie inhibitorów ACE u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej jedynego działającego nerki zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek. W tym przypadku zaburzenia funkcji nerek mogą występować przy jedynie nieznacznych zmianach stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Takim pacjentom lek należy stosować pod stałym nadzorem medycznym i monitorować funkcje nerek.

Przeszczepienie nerki.

Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu enalaprylu u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki, dlatego lek nie jest zalecany tej grupie pacjentów.

Pacjenci poddawani hemodializie.

Pacjentom z niewydolnością nerek wymagającym dializy nie wskazuje się stosowania enalaprylu. Były doniesienia o rozwoju reakcji anafilaktycznych podczas hemodializy z użyciem błon o wysokiej przepuszczalności (np. AN 69®) u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. W razie potrzeby wykonania takiej procedury zaleca się stosowanie dializy z użyciem błon innego typu lub leku innego antyhipertensyjnego.

Niewydolność wątroby.

Rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholesterycznej lub zapalenia wątroby i kończącym się błyskawicznym martwiczym zapaleniem wątroby, czasem zakończonym śmiercią. Mechanizm rozwoju tego zespołu nie został wyjaśniony. Pacjentom, u których podczas leczenia inhibitorami ACE rozwija się żółtaczka lub znacznie wzrasta poziom enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie inhibitora ACE i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz Hydrochlorotiazyd, Niewydolność wątroby w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Neutropenia/agranulocytoza.

Były doniesienia o rozwoju neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. Przy prawidłowej funkcji nerek i braku innych czynników wyzwalających neutropenia występuje rzadko. Enalapryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów z uszkodzeniem naczyń na tle chorób tkanki łącznej, podczas leczenia lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem, prokainamidem lub przy połączeniu tych czynników, szczególnie u pacjentów z wcześniejszym uszkodzeniem nerek. U niektórych pacjentów rozwijały się ciężkie infekcje, które nie odpowiadały na terapię antybiotykami. Podczas stosowania enalaprylu u takich pacjentów należy okresowo sprawdzać wzór leukocytarny, a wszystkim pacjentom zaleca się informowanie lekarza o wszelkich objawach infekcji.

Potas w surowicy krwi.

Inhibitory ACE mogą powodować hipokaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Efekt ten jest zazwyczaj niewielki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli), moczopędne zabezpieczające potas, trimetoprym lub ko-trimoksazol (znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol), heparynę, cyklosporynę i szczególnie antyagonisty aldosteronu lub blokery receptorów angiotensyny, może wystąpić hipokaliemia. Moczopędne zabezpieczające potas, trimetoprym, ko-trimoksazol i suplementy potasu należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE (patrz „Podwójna blokada UKA” w tej sekcji).

Należy monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcje nerek (patrz „Hipokaliemia”, „Efekty metaboliczne i endokrynologiczne” i „Zaburzenia funkcji nerek” w tej sekcji oraz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dodatkowymi czynnikami ryzyka rozwoju hipokaliemii są wiek (> 70 lat), cukrzyca, hiperaldosteronizm, stany przejściwe, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna. Hipokaliemia może prowadzić do poważnych, czasem śmiertelnych arytmii.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (UKA).

Dane badań klinicznych wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej, hipokaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada UKA w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Farmakodynamika”).

Jeśli terapia z podwójną blokadą UKA jest absolutnie uzasadniona, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz przy dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Pacjenci z cukrzycą.

Pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę należy poinformować przed rozpoczęciem stosowania inhibitorów ACE o konieczności dokładnego monitorowania poziomu glukozy we krwi w celu uniknięcia hipoglikemii, szczególnie w pierwszym miesiącu jednoczesnego stosowania (patrz Hydrochlorotiazyd, Efekty metaboliczne i endokrynologiczne w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje nadwrażliwości/światrzycy.

Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym maleinianu enalaprylu, były doniesienia o rozwoju światrzycy twarzy, kończyn, warg, języka, nadgłośni, krtani. Światrzycy mogą się rozwinąć w dowolnym czasie podczas leczenia.

W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie leku Berlipril® Plus 10/25, pacjent powinien pozostawać pod opieką medyczną do całkowitego ustąpienia wszystkich objawów. Nawet jeśli światrzycy dotyczy tylko język, bez towarzyszącej niewydolności oddechowej, wymagany jest dłuższy okres obserwacji pacjenta, ponieważ zastosowanie leków przeciwhistaminowych i leków steroidowych może być niewystarczające.

W rzadkich przypadkach były doniesienia o śmiertelnych przypadkach z powodu światrzycy krtani i języka. Przy obrzęku języka, nadgłośni lub krtani istnieje zwiększony ryzyko obturacji dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów, którzy niedawno przeszli operację dróg oddechowych. W takich przypadkach należy podjąć natychmiastowe działania, w tym może być konieczna podskórna iniekcja roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3-0,5 ml) i/lub zapewnienie przepływu dróg oddechowych.

U osób rasy czarnej częściej obserwowano przypadki światrzycy w porównaniu do pacjentów rasy europejskiej przyjmujących inhibitory ACE.

Ogólnie uważa się, że u osób rasy czarnej istnieje wyższe ryzyko rozwoju światrzycy.

Pacjenci z historią światrzycy innej etiologii w wywiadzie, przy przepisywaniu inhibitorów ACE, należą do innej grupy zwiększonego ryzyka w odniesieniu do tego powikłania (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka światrzycy. Leczenie sakubitrylem/valsartanem nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce leku Berlipril® Plus 10/25. Leczenie lekiem Berlipril® Plus 10/25 nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, ewerolimus, temsirilimus) i wildaagliptynem może prowadzić do zwiększonego ryzyka światrzycy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy zachować ostrożność przy rozpoczęciu leczenia raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (sirolimus, ewerolimus, temsirilimus) i wildaagliptynem u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Zwiększono ryzyko światrzycy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z alteplazą (terapia trombolityczna).

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji jadem owadów skrzydłowych.

Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne zagrożone życiem podczas desensytyzacji jadem owadów skrzydłowych. Takich reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe przerwanie stosowania inhibitora ACE przed każdą procedurą desensytyzacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL).

Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne zagrożone życiem podczas aferezy LDL z użyciem dekstryny siarczanowej. Takich reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe przerwanie stosowania inhibitora ACE przed każdą procedurą aferezy.

Kaszel.

Były doniesienia o występowaniu kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Zazwyczaj kaszel ma charakter nieproduktywny i trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel spowodowany leczeniem inhibitory ACE należy uwzględnić w różnicowaniu diagnostycznym kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne/anesztezja.

Podczas wykonywania zabiegów chirurgicznych lub stosowania anestezji z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze, enalapryl blokuje tworzenie się angiotensyny II dzięki kompensacyjnemu wydzielaniu reniny. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej spowodowanej tym mechanizmem, należy ją usuwać za pomocą terapii infuzyjnej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ciąża.

Berlipril® Plus 10/25 nie należy stosować kobietom w ciąży ani kobietom planującym zajść w ciążę. Jeśli podczas leczenia lekiem Berlipril® Plus 10/25 potwierdzi się ciążę, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Różnice etniczne.

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, u pacjentów rasy czarnej antyhipertensyjny efekt enalaprylu może być mniej wyrażony niż u pacjentów innych ras, prawdopodobnie z powodu większego rozpowszechnienia niskiego poziomu reniny u osób tej rasy.

Hydrochlorotiazyd

Zaburzenia funkcji nerek.

Stosowanie leków moczopędnych z grupy tiazydowych nie zawsze jest wskazane w leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Są one nieskuteczne przy wartościach klirensu kreatyniny 30 ml/min i niższych (np. u pacjentów z niewydolnością nerek umiarkowanego lub ciężkiego stopnia) (patrz Maleinian enalaprylu-hydrochlorotiazyd, Zaburzenia funkcji nerek, Maleinian enalaprylu, Zaburzenia funkcji nerek w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność wątroby.

Leki z grupy tiazydowych należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ niewielkie zmiany zawartości płynów i równowagi wodno-solnej w organizmie mogą prowadzić do śpiączki wątrobowej (patrz Maleinian enalaprylu, Niewydolność wątroby w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Efekty metaboliczne i endokrynologiczne.

Leki z grupy tiazydowych mogą zaburzać tolerancję glukozy. U pacjentów z cukrzycą może być konieczna korekta dawek leków obniżających poziom cukru we krwi, w tym insuliny (patrz Maleinian enalaprylu, Pacjenci z cukrzycą w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie leków moczopędnych z grupy tiazydowych może prowadzić do wzrostu poziomu cholesterolu i trójglicerydów, a u niektórych pacjentów może rozwinąć się hiperurykemia i/lub podagra. Ten efekt hiperurykemii prawdopodobnie zależy od dawki. Ponadto enalapryl może zwiększać poziom kwasu moczowego we krwi i w ten sposób nasilać efekt hiperurykemiczny hydrochlorotiazydu. Jak w przypadku stosowania innych moczopędnych, konieczny jest okresowy monitoring poziomu elektrolitów w surowicy.

Leki z grupy tiazydowych, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipokaliemia, hipozatriemia, alkalosis hipochloryczny). Objawami wstępnymi zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, letargiczny sen, senność, niepokój, ból lub skurcze mięśni, osłabienie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności i wymioty. Chociaż przy stosowaniu leków z grupy tiazydowych może wystąpić hipokaliemia, jednoczesne stosowanie enalaprylu zmniejsza ten efekt. Ryzyko hipokaliemii jest większe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z wyraźnie zwiększoną diurezą, z niedostatecznym dopływem elektrolitów do organizmu, u pacjentów jednoczesnie przyjmujących leki steroidowe lub hormon adrenokortykotropowy (ACTH) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

U pacjentów z obrzękami w upalną pogodę może wystąpić hipozatriemia. Deficyt chlorków jest zazwyczaj umiarkowany i nie wymaga interwencji terapeutycznej. Leki z grupy tiazydowych mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować odwracalny i lekki wzrost poziomu wapnia w surowicy krwi przy braku odpowiednich chorób wpływających na jego metabolizm. Przy ukrytej nadczynności przytarczyc może obserwować się wyraźną hiperkalcemię. Stosowanie leków z grupy tiazydowych należy przerwać przed wykonaniem badań funkcji przytarczyc. Leki z grupy tiazydowych mogą zwiększać wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemi.

Test antydopingowy.

Hydrochlorotiazyd zawarty w tym leku może powodować fałszywie pozytywny wynik testu antydopingowego.

Podatność na alergię.

U pacjentów z historią astmy oskrzelowej lub bez niej mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. Były również doniesienia o zwiększone ryzyko nasilenia lub aktywacji przebiegu toczenia sięgo rumienia.

Efuzja naczyniówki, ostre krótkowzroczność i pierwotnie zamkniętokątowa jaskra.

Hydrochlorotiazyd, będący sulfonamidem, wiązano z reakcją idiosynkrazyjną prowadzącą do efuzji naczyniówki z zaburzeniami wzroku, ostrej przejściowej krótkowzroczności i ostrej zamkniętokątowej jaskry. Objawy obejmują ostre zmniejszenie ostrości wzroku lub pojawienie się bólu w oku. Pojawiają się one zazwyczaj w ciągu kilku godzin do jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Nieleczona ostra zamkniętokoątowa jaskra może prowadzić do trwałej utraty wzroku.

Pierwszymi działaniami jest jak najszybsze odstawienie hydrochlorotiazydu. W przypadku, gdy ciśnienie wewnątrzgałkowe nie jest kontrolowane, może być konieczna decyzja o natychmiastowym leczeniu terapeutycznym lub chirurgicznym. Czynnikiem ryzyka w rozwoju zamkniętokoątowej jaskry może być historia alergii na sulfonamidy lub penicyliny.

Nieczerniakowy rak skóry (NCRK).

W dwóch badaniach epidemiologicznych przeprowadzonych na podstawie danych Duńskiego Krajowego Rejestru Nowotworów, z zwiększeniem łącznej dawki hydrochlorotiazydu obserwowano wzrost ryzyka rozwoju NCRK (gruźliczy rak podstawy skóry (BCC) i płytkokomórkowy rak skóry (SCC)). Efekty fotosensybilizujące hydrochlorotiazydu mogą stanowić możliwy mechanizm rozwoju NCRK.

Pacjentom przyjmującym hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku rozwoju NCRK i zalecić regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych uszkodzeń oraz natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skóry. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia raka skóry pacjentom należy zalecić takie możliwe środki zapobiegawcze, jak ograniczenie oddziaływania światła słonecznego i promieni UV oraz odpowiednią ochronę w przypadku takiego oddziaływania. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast przebadać, w tym za pomocą badań histologicznych próbek uzyskanych metodą biopsji. U pacjentów, którzy wcześniej przebyli NCRK, może również być konieczna ponowna ocena stosowania hydrochlorotiazydu (patrz również sekcja „Działania niepożądane”).

Ostra toksyczność oddechowa.

Po stosowaniu hydrochlorotiazydu były doniesienia o bardzo rzadkich ciężkich przypadkach ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu wstrząśnienia oddechowego (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, należy przerwać stosowanie leku Berlipril® Plus 10/25 i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Hydrochlorotiazyd nie należy stosować pacjentom, u których wcześniej wystąpił ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazydu.

Laktoza.

Ten lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z takimi rzadkimi dziedzicznymi chorobami jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy.

Sód.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co można uznać za „nie zawierający sodu”.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Berlipril® Plus 10/25 nie należy stosować kobietom w ciąży ani kobietom planującym zajść w ciążę. Jeśli podczas leczenia lekiem Berlipril® Plus 10/25 potwierdzi się ciążę, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży.

Inhibitory ACE

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogennego działania inhibitorów ACE u kobiet w ciąży w I trymestrze ciąży nie były przekonujące, jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Kobiety planujące zajść w ciążę należy przepisać terapię inhibitorami ACE na terapię alternatywnymi lekami przeciwhipertensyjnymi, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa w ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy terapia inhibitorami ACE jest uznawana za niezbędną. Po rozpoznaniu ciąży leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywnymi lekami.

Terapia inhibitorami ACE w II i III trymestrze ciąży powoduje fetotoksyczność (zaburzenia funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hipokaliemia). Może wystąpić oligohydramnios – prawdopodobnie jako przejaw obniżonej funkcji nerek płodu; co może prowadzić do kontraktur kończyn, deformacji czaszkowo-głowowych lub hipoplazji płuc. W przypadku wystąpienia efektów fetotoksyczności podczas terapii inhibitorami ACE w II i III trymestrze ciąży pacjentkom wskazane jest badanie USG w celu sprawdzenia funkcji nerek i stanu kości czaszki. Noworodkom, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy obserwować możliwą hipotensję tętniczą.

Hydrochlorotiazyd

Doświadczenie z zastosowania hydrochlorotiazydu w ciąży jest ograniczone, szczególnie w pierwszym trymestrze. Wyniki badań eksperymentalnych na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorotiazyd przenika przez barierę łożyskową. Biorąc pod uwagę mechanizm działania hydrochlorotiazydu, w II i III trymestrze może zaburzać przepływ krwi fetoplacentalnej i wywierać negatywny wpływ na płód, a tym samym na noworodka, powodując żółtaczkę, zaburzenia elektrolitowe i trombocytopenię.

Hydrochlorotiazyd nie jest wskazany do leczenia obrzęków ciążowych, nadciśnienia tętniczego w ciąży lub przedrzucawicy, ponieważ może powodować zmniejszenie objętości osocza i hipoperfuzję łożyska, nie wywierając jednocześnie pozytywnego wpływu na leczenie choroby.

Hydrochlorotiazyd nie zaleca się również stosować do leczenia pierwotnego nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży, z wyjątkiem rzadkich przypadków, gdy nie można stosować innych leków.

Karmienie piersią. Lek Berlipril® Plus 10/25 jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią.

U człowieka enalapryl i hydrochlorotiazyd przenikają do mleka matki. Stosowanie leków moczopędnych z grupy tiazydowych w okresie karmienia piersią u karmiących matek wiązało się z zmniejszeniem lub zaprzestaniem produkcji mleka. Ze względu na możliwe poważne działania niepożądane u noworodków na oba aktywne składniki tego leku, jego stosowanie należy przerwać w okresie karmienia piersią. W innym przypadku kobietom zaleca się zaprzestanie karmienia piersią.

Enalapryl

Dane farmakokinetyczne wskazują na bardzo niskie stężenia enalaprylu w mleku matki. Chociaż niewielkie stężenia inhibitorów ACE nie mają znaczenia klinicznego, ze względu na istniejące ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u noworodków (wpływ na układ sercowo-naczyniowy i funkcję nerek), a także ze względu na niedostateczne doświadczenie kliniczne z zastosowania Berlipril® Plus 10/25, leczenie enalaprylem pacjentek – w przypadku przedwczesności dzieci lub w pierwszych tygodniach ich życia – nie jest zalecane, jeśli dziecko jest karmione piersią. Karmienie piersią w późniejszym wieku pozwala na stosowanie enalaprylu przez matkę tylko w przypadku skrajnej konieczności i przy warunku medycznego nadzoru nad noworodkiem pod kątem działań niepożądanych.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd w niewielkich ilościach przenika do mleka matki. W wysokich dawkach tiazydy znacznie zwiększają diurezę i w ten sposób hamują laktację.

Plodność. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku Berlipril® Plus 10/25 na płodność.

Enalapryl

Wyniki badań toksyczności względem funkcji rozrodczej przeprowadzonych na szczurach pozwalają przypuszczać, że enalapryl nie wpływa na płodność i funkcję układu rozrodczego.

Hydrochlorotiazyd

W badaniach toksyczności hydrochlorotiazydu na funkcję rozrodczą przeprowadzonych na myszach i szczurach nie zaobserwowano przypadków negatywnego wpływu na płodność zwierząt obu płci.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

U niektórych pacjentów podczas stosowania leku Berlipril® Plus 10/25 może wystąpić zmiana szybkości reakcji, co utrudnia kierowanie pojazdami i pracę z innymi maszynami lub pracę w warunkach niestabilnej równowagi. Jest to najbardziej prawdopodobne na początku leczenia, przy zwiększeniu dawki lub zmianie leku, a także przy stosowaniu alkoholu podczas leczenia. Należy pamiętać, że stosowanie leku Berlipril® Plus 10/25 może towarzyszyć zawroty głowy i zmęczenie.

Sposób stosowania i dawki.

Berlipril® Plus 10/25 nie jest wskazany do wstępnego leczenia nadciśnienia tętniczego. Na wstępnym etapie należy dobrać optymalne dawki poszczególnych składników. W razie potrzeby pacjentowi można przepisać lek kombinowany o stałych dawkach substancji czynnych zamiast monoterapii.

Standardowa dawka leku to 1 tabletka na dobę. Tabletkę należy przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu, rano, popijając wystarczającą ilością płynu, np. 1 szklanką wody.

U pacjentów przechodzących z monoterapii maleinianem enalaprilu na lek Berlipril® Plus 10/25, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami wodno-elektrolitowymi (np. po wymiotach, biegunkach, leczeniu lekami moczopędnymi), z ciężką niewydolnością serca, ciężką formą nadciśnienia tętniczego, w tym o pochodzeniu nerkowym, możliwe jest znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego, dlatego tacy pacjenci powinni pozostawać pod obserwacją około 8 godzin po podaniu pierwszej dawki.

Dawkowanie przy zaburzeniach funkcji nerek (klirens kreatyniny – 30–80 ml/min)

Berlipril® Plus 10/25 jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Można go stosować u pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi > 30 i < 80 ml/min, ale wyłącznie po uprzednim doborze dawek poszczególnych substancji czynnych oddzielnie. U tych pacjentów zalecana dawka początkowa maleinianu enalaprilu w monoterapii wynosi 5–10 mg.

Pacjenci w wieku podeszłym. Brak danych dotyczących związku skuteczności i bezpieczeństwa leku z wiekiem pacjenta. Przy stosowaniu leku należy uwzględnić funkcję nerek.

Dzieci.

Nie należy stosować leku u dzieci ze względu na brak informacji dotyczących jego skuteczności i bezpieczeństwa u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Nie ma specjalnych wskazówek dotyczących leczenia pacjentów z przedawkowaniem leku Berlipril® Plus 10/25. Leczenie ma charakter objawowy i wspomagający. Należy przerwać stosowanie leku Berlipril® Plus 10/25 i dokładnie przebadać pacjenta.

Leczenie. Możliwe działania w celu wyeliminowania przedawkowania to wywołanie sztucznego wymiotu, zastosowanie węgla aktywowanego oraz środków przeczyszczających, jeśli lek został przyjęty niedawno, a także walka z odwodnieniem, zaburzeniami równowagi elektrolitowej i hipotensją tętniczą przy użyciu ogólnie przyjętych metod.

Maleinian enalaprilu. Dotychczas najczęściej występującym objawem przedawkowania jest wyraźna hipotensja tętnicza, która pojawia się około 6 godzin po przyjęciu tabletek i towarzyszy jej blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz stupor. Przy przedawkowaniu inhibitorów ACE mogą rozwijać się takie objawy jak: ostra niewydolność naczyniowa, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylacja, tachykardia, uczucie kołatania serca, bradykardia, zawroty głowy, stan niepokoju oraz kaszel. Były doniesienia o przypadkach przyjęcia doustnego 300 mg oraz 400 mg maleinianu enalaprilu, co doprowadziło odpowiednio do wzrostu stężenia enalaprilatu w surowicy krwi 100 i 200 razy w porównaniu do poziomów obserwowanych przy stosowaniu dawek terapeutycznych.

Leczenie. W leczeniu przedawkowania zaleca się wlewanie dożylnie 0,9 % roztworu chlorku sodu. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji poziomej. Możliwe jest przeprowadzenie wlewu dożylnego angiotensyny II i/lub leków z grupy katecholamin. Jeśli przyjęcie maleinianu enalaprilu miało miejsce niedawno, wskazane są działania mające na celu jego usunięcie z organizmu: sztuczne wymioty, przemywanie żołądka, zastosowanie adsorbentów oraz siarczanu sodu. Enalaprilat może być usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy. W przypadku trwałej bradykardii wskazane jest zastosowanie stymulatora serca, przy czym należy prowadzić ciągłą kontrolę wskaźników życiowych organizmu, stężenia kreatyniny oraz poziomu elektrolitów w surowicy krwi.

Chlortiazyd. Najczęstsze objawy przedawkowania to objawy spowodowane obniżeniem poziomu elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia, hipozatriemia) oraz odwodnienie wynikające z nadmiernego działania moczopędnego. W przypadku stosowania glikozydów nasercowych hipokaliemia może prowadzić do nasilenia arytmii serca.

Efekty uboczne.

W trakcie badań klinicznych lub po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano poniższe efekty uboczne obserwowane w wyniku stosowania leku Berlipril® Plus 10/25, oddzielnie enalaprilu lub oddzielnie hydrochlorotiazydu.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosowana jest następująca klasyfikacja:

Bardzo często: ≥ 1/10;

Często: ≥ 1/100, < 1/10;

Zdarza się: ≥ 1/1000, < 1/100;

Rzadko: ≥ 1/10000, < 1/1000;

Bardzo rzadko: < 1/10000;

Nieznana: częstość nieznana (na podstawie dostępnych danych nie można ustalić częstości).

Zakażenia i inwazje.

Rzadko: sialoadenitis.

Dobro- i złośliwe nowotwory oraz niezidentyfikowane nowotwory (w tym torbie i polipy).

Nieznana: rak skóry nieczerniakowy (rak podstawnokomórkowy i rak płaskokomórkowy).

Ze strony krwi i układu chłonnego.

Zdarza się: anemia, w tym aplastyczna i hemolityczna.

Rzadko: neutropenia, obniżenie poziomu hemoglobiny, obniżenie hematokrytu, trombocytopenia, agranulocytoza, hamowanie funkcji szpiku kostnego, leukopenia, pancytopenia, limfadenopatia, choroby autoimmunologiczne.

Ze strony układu endokrynnego.

Nieznana: zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH).

Ze strony układu pokarmowego i zaburzenia metaboliczne.

Często: hipokaliemia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hiperurkemia.

Zdarza się: hipoglikemia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), hipomagnezemia, podagra.

Rzadko: hiperglikemia, glukozuria.

Bardzo rzadko: alkaloza metaboliczna, hiperkalcemia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Nieznana: kwasica mleczanowa (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ze strony układu nerwowego i zaburzenia psychiczne.

Bardzo często: zawroty głowy.

Często: ból głowy, depresja, utrata przytomności, zaburzenia smaku.

Zdarza się: dezorientacja, senność, bezsenność, podwyższona pobudliwość, parestezje, zawroty głowy, obniżenie libidum.

Rzadko: nietypowe sny, zaburzenia snu, porażenia (spowodowane hipokaliemią).

Ze strony narządów wzroku.

Bardzo często: zamazanie widzenia.

Zdarza się: ksantopsja.

Nieznana: wypływ do choroidy, ostra glaukoma zamkniętocięczkowa.

Ze strony ucha i układu przedsionkowego.

Zdarza się: szumy w uszach.

Ze strony serca i układu krążenia.

Często: hipotensja tętnicza, w tym ortostatyczna, zaburzenia rytmu serca, dławica piersiowa, tachykardia.

Zdarza się: napływy gorąca, kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego lub zaburzenia krążenia mózgowego, prawdopodobnie na tle ciężkiej hipotensji tętniczej u pacjentów z grupy ryzyka (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Rzadko: zespół Raynauda, angina nekrotyzująca (naczyniopatia, naczyniopatia skórna).

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej.

Bardzo często: kaszel.

Często: duszność.

Zdarza się: rynorrea, ból gardła lub chrypka, skurcz oskrzeli/astma.

Rzadko: infiltraty w płucach, rinit, alergiczny alweolit/eozynofilowa zapalenie płuc.

Bardzo rzadko: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często: nudności.

Często: biegunka, ból brzucha.

Zdarza się: niedrożność jelit, zapalenie trzustki, wymioty, zaburzenia trawienne, zaparcia, anoreksja, podrażnienie żołądka, suchość w ustach, wrzody trzonowe, wzdęcia.

Rzadko: stomatyt/owrzodzenia aftowe, glosyt.

Bardzo rzadko: obrzęk jelitowy.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego.

Rzadko: niewydolność wątroby, martwica wątroby (czasem zakończona śmiercią), zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie pęcherzyka żółciowego, szczególnie u pacjentów z rozpoznanym kamieniem w pęcherzyku żółciowym.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: wysypka (egzantema), nadwrażliwość/obrzęk naczyniowy (zgłoszono przypadki obrzęku twarzy, kończyn, warg, języka, nadgłośni i/lub krtani) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zdarza się: nasilone pocenie, swędzenie skóry, pokrzywka, wypadanie włosów, fotosensybilizacja.

Rzadko: erytema wieloformna, zespół Stevensa-Johnsona, odspajający się zapalenie skóry, toksyczny epidermalny nekroliz, purpura, skórna postać tocznia układowego i reakcje typu toczeń, pęcherzyca, erytrodermia, reakcje anafilaktyczne.

Nieznana: opisano zespół objawów obejmujący: podwyższenie temperatury (gorączka), zapalenie osierdzia, naczyniopatia, ból mięśni/miozyt, ból stawów/artritis, dodatni miano ANA (przeciwciał antyjądrowych), podwyższenie OB, eozynofilię, leukocytozę. Możliwe są również wysypki, fotosensybilizacja i inne reakcje skórne.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego.

Często: skurcze mięśni.

Zdarza się: ból stawów.

Ze strony nerek i dróg moczowych.

Zdarza się: zaburzenia funkcji nerek, niewydolność nerek, białkomocz.

Rzadko: oliguria, zapalenie nerek międzykomórkowych.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Zdarza się: impotencja.

Rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i komplikacje w miejscu podania.

Bardzo często: osłabienie.

Często: zwiększona zmęczalność, ból w klatce piersiowej.

Zdarza się: ogólne niedobytu, podwyższenie temperatury ciała (gorączka).

Dodatkowe metody badań.

Często: hiperkaliemia, podwyższenie poziomu kreatyniny w surowicy.

Zdarza się: podwyższenie poziomu mocznika we krwi, hiponatremia.

Rzadko: podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, podwyższenie poziomu bilirubiny w surowicy.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych.

Rak skóry nieczerniakowy: na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych badań stwierdzono związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu a NMRS (patrz również sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku odgrywa ważną rolę. Pozwala to na kontynuowanie nadzoru nad stosunkiem korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku.

Pracownicy placówek opieki zdrowotnej powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu powiadamiania.

Okres ważności. 3 lata. Nie stosować leku po upływie terminu ważności.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. W celu ochrony przed wilgocią lek należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 10 tabletek w blistrze; 2 lub 3 blistry w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

BERLIN-HEMİ AG, Niemcy.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Glinicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.

Wniosek.

Berlin-Chemie AG.

Miejsce rejestracji wniosku.

Glinicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.