Enap® 20 HL

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Enap® 20 HL (Enap® 20 HL)

Composizione:

principio attivo: 1 compressa contiene maleato di enalapril 20 mg e idroclorotiazide 12,5 mg;

eccipienti: sodio idrogenocarbonato, lattosio monoidrato, amido di mais, amido pregelatinizzato, talco, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, piatte, di colore bianco, con bordo smussato e incisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'ACE. Enalapril e diuretici. Codice ATC C09BA02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Enap® 20 HL è una combinazione di un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) (maleato di enalapril) e di un diuretico (idroclorotiazide).

Maleato di enalapril

L’ACE è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la trasformazione dell’angiotensina I nella sostanza pressoria angiotensina II. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione del livello plasmatico di angiotensina II, con conseguente aumento dell’attività renina plasmatica (a causa dell’inibizione del feedback negativo sulla liberazione di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L’ACE è identico alla chininasi II. L’enalapril può inoltre bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo negli effetti terapeutici dell’enalapril rimane incerto. Mentre il meccanismo con cui l’enalapril riduce la pressione arteriosa è principalmente associato all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), fondamentale nella regolazione della pressione arteriosa, l’enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

Due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno valutato l’uso della combinazione di un inibitore dell’ACE con un bloccante del recettore dell’angiotensina II.

ONTARGET è uno studio condotto su pazienti con patologie cardiovascolari o cerebrovascolari in anamnesi o con diabete mellito di tipo II associato a segni di danno d’organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari né sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerate le analoghe proprietà farmacodinamiche, questi risultati possono essere estesi anche ad altri inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

Pertanto, inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints) era uno studio progettato per valutare i vantaggi dell’aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell’ACE o bloccanti dei recettori dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattia renale cronica o patologia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di esiti sfavorevoli. La mortalità per cause cardiovascolari e l’incidenza di ictus nel gruppo aliskiren sono risultate superiori rispetto al gruppo placebo, e gli effetti indesiderati segnalati e gli eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazioni della funzionalità renale) si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Idroclorotiazide è un agente diuretico e antipertensivo che aumenta l’attività della renina plasmatica.

Carcinoma non melanoma della pelle (CNMP)

Sulla base dei dati disponibili da studi epidemiologici, è stato osservato un rapporto cumulativo dose-dipendente tra idroclorotiazide e CNMP. Uno studio ha incluso una popolazione di 71.533 casi di carcinoma basocellulare (CBC) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (CCS), confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.426 soggetti della popolazione di controllo. Dosi elevate di idroclorotiazide (≥ 50.000 mg di dose cumulativa) sono state associate a un RR aggiustato di 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) per il CBC e di 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) per il CCS. È stato osservato un chiaro rapporto dose-risposta cumulativo per CBC e CCS. Un altro studio ha evidenziato un possibile legame tra cancro del labbro (CCS) e l’esposizione all’idroclorotiazide: 633 casi di cancro del labbro sono stati confrontati con 63.067 soggetti della popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento casuale. È stato dimostrato un rapporto dose-risposta cumulativo con un RR aggiustato di 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6), che aumentava a un RR di 3,9 (3,0-4,9) per dosi elevate (~ 25.000 mg) e a un RR di 7,7 (5,7-10,5) per la dose cumulativa più elevata (~ 100.000 mg) (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Maleato di enalapril – idroclorotiazide

Gli effetti antipertensivi dei due componenti sono additivi e generalmente durano 24 ore. Sebbene l’enalapril da solo eserciti un effetto ipotensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina, l’associazione contemporanea con idroclorotiazide in questi pazienti determina una riduzione maggiore della pressione arteriosa.

Il componente enalapril nel farmaco attenua generalmente la riduzione del potassio indotta dall’idroclorotiazide.

Farmacocinetica.

Maleato di enalapril

Dopo somministrazione orale, l’enalapril viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione massima (Cmax) nel plasma entro 1 ora. Sulla base dell’escrezione urinaria, il grado di assorbimento dell’enalapril dopo somministrazione orale è di circa il 60-70%.

Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene rapidamente ed estensivamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell’ACE. La Cmax di enalaprilato nel plasma viene raggiunta entro 3-4 ore dopo somministrazione orale di maleato di enalapril. L’enalapril viene eliminato principalmente dai reni. I principali componenti urinari sono l’enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l’enalapril in forma invariata; non vi sono segni di un significativo metabolismo dell’enalapril al di là della sua trasformazione in enalaprilato. Il profilo di concentrazione plasmatica di enalaprilato è caratterizzato da una fase terminale prolungata, probabilmente legata al legame con l’ACE. In soggetti con normale funzionalità renale, la condizione di equilibrio della concentrazione plasmatica di enalaprilato viene raggiunta al quarto giorno di somministrazione orale di enalapril. L’emivita efficace di accumulo di enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta di enalapril è di 11 ore. L’assunzione di cibo non influenza l’assorbimento dell’enalapril nel tratto gastrointestinale. Il grado di assorbimento e l’idrolisi dell’enalapril sono simili con l’assunzione di diverse dosi entro il range terapeutico raccomandato.

Idroclorotiazide

Durante il monitoraggio del livello plasmatico di idroclorotiazide per almeno 24 ore, il periodo di emivita di eliminazione è risultato compreso tra 5,6 e 14,8 ore. L’idroclorotiazide non viene metabolizzata, ma viene rapidamente eliminata dai reni. Dopo somministrazione orale, almeno il 61% della dose viene escreto in forma invariata entro 24 ore. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella ematoencefalica.

Maleato di enalapril/idroclorotiazide

La somministrazione orale ripetuta e contemporanea di enalapril e idroclorotiazide influisce in modo trascurabile o nullo sulla biodisponibilità di questi farmaci. La compressa combinata è bioequivalente ai singoli componenti somministrati contemporaneamente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa in pazienti per i quali è indicata una terapia combinata.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale o ad altri farmaci derivati dai sulfonamidi.
• Storia di angioedema associato a precedente trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), nonché angioedema ereditario o idiopatico.
• Gravi alterazioni della funzionalità epatica.
• Stenosi delle arterie renali.
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min).
• Anuria.
• Ipotensione ipokaliemica o iperkaliemica resistente al trattamento.
• Iponatriemia refrattaria.
• Iperuricemia sintomatica (gotta).
• Donne in stato di gravidanza o che intendono diventare incinte (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• Associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Associazione con terapia a base di sacubitril/valsartan a causa del rischio aumentato di angioedema. Enap® 20 HL non deve essere somministrato entro 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan – un medicinale contenente un inibitore della neprilisina – né immediatamente dopo la sospensione di tale terapia (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Maleato di enalapril – idroclorotiazide

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Negli studi clinici è stato dimostrato che il duplice blocco del RAAS con l’associazione contemporanea di inibitori dell’ECA, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a un aumento del rischio di effetti indesiderati come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che blocca il RAAS (vedere i paragrafi «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altri farmaci antipertensivi

L’assunzione concomitante di questi farmaci può potenziare l’effetto ipotensivo dell’enalapril. L’assunzione concomitante con nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

La combinazione di maleato di enalapril con beta-bloccanti, metildopa o bloccanti dei canali del calcio migliora l’efficacia nella riduzione della pressione arteriosa.

Gli agenti ganglioplegici o gli adrenolitici in associazione con enalapril devono essere utilizzati solo con attenta sorveglianza del paziente.

Litio

Sono stati riportati casi di aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e di tossicità con l’uso concomitante di litio e inibitori dell’ECA. L’associazione di diuretici tiazidici e inibitori dell’ECA può ulteriormente aumentare i livelli di litio e il rischio di tossicità da litio.

L’uso concomitante del medicinale con farmaci contenenti litio non è raccomandato; tuttavia, se tale combinazione è necessaria, è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di litio (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), acido acetilsalicilico > 3 g/giorno e FANS non selettivi

I FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, possono attenuare gli effetti dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Per questo motivo, l’effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, degli inibitori dell’ECA o dei diuretici può essere attenuato con l’uso di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L’uso concomitante di FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o inibitori dell’ECA determina un effetto additivo nell’aumento dei livelli di potassio plasmatico e può causare alterazioni della funzionalità renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. Raramente può svilupparsi insufficienza renale, in particolare in pazienti con alterazioni della funzionalità renale (ad esempio, pazienti anziani o pazienti disidratati, inclusi quelli in trattamento con diuretici). Pertanto, tale combinazione deve essere prescritta con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Enalapril

Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio o sostituti del sale a base di potassio

Sebbene il livello di potassio nel plasma rimanga generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti in trattamento con enalapril può verificarsi iperkaliemia. L’uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), nonché l’uso di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, può determinare un aumento significativo dei livelli plasmatici di potassio. Si deve inoltre prestare cautela nell’associazione di enalapril con altri farmaci che aumentano i livelli plasmatici di potassio, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. Pertanto, la combinazione di enalapril con i farmaci sopra elencati non è raccomandata. Se i suddetti agenti sono indicati a causa di ipokaliemia, devono essere utilizzati con cautela, con monitoraggio regolare dei livelli plasmatici di potassio (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Diuretici (tiazidici o dell’ansa)

Un trattamento precedente con diuretici in dosi elevate può portare a una riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all’inizio della terapia con enalapril (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il diuretico, aumentando l’assunzione di sale o iniziando la terapia con una dose bassa di enalapril.

Antidepressivi triciclici/neurolittici/anestetici/sonniferi

L’assunzione concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e neurolittici con inibitori dell’ECA può causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci a base di oro

Sono stati riportati rari casi di reazioni nitroide (arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti che ricevevano farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio aurico) contemporaneamente a un inibitore dell’ECA, incluso enalapril.

Inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin)

L’assunzione concomitante con inibitori della mTOR (come temsirolimus, sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di angioedema (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori della neprilisina

L’associazione con inibitori della neprilisina (ad esempio, sacubitril, racecadotril) può aumentare il rischio di angioedema. L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan non deve avvenire prima di 36 ore dopo l’ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ciclosporina

Con l’uso concomitante di ciclosporina può verificarsi un aumento dell’iperuricemia, che può provocare attacchi di gotta in pazienti con malattia asintomatica.

Simpatomimetici

I simpatomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell’ECA.

Alcol

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ECA.

Farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali e insulina)

I risultati degli studi epidemiologici indicano che l’uso concomitante di inibitori dell’ECA e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione dei livelli glicemici con rischio di ipoglicemia. Tale effetto è probabile durante le prime settimane di trattamento concomitante e in pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti

L’enalapril può essere utilizzato in sicurezza in associazione con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici e beta-bloccanti.

Idroclorotiazide

Relassanti muscolari non depolarizzanti

I tiazidici possono potenziare la sensibilità alla tubocurarina.

Alcol, barbiturici o analgesici narcotici potenziano lo sviluppo di ipotensione ortostatica.

Farmaci anticolinergici (ad esempio, atropina, biperidene)

A causa del rallentamento della motilità gastrointestinale e della riduzione della velocità di evacuazione gastrica, la biodisponibilità dei diuretici tiazidici aumenta.

Carbamazepina

A causa del rischio di iponatriemia sintomatica, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e biologico.

Farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali e insulina)

Durante il trattamento con tiazidici può verificarsi una riduzione della tolleranza al glucosio. Con l’uso concomitante di farmaci antidiabetici e diuretici tiazidici può rendersi necessario un aggiustamento della dose del farmaco antidiabetico. La metformina deve essere utilizzata con cautela, considerando il rischio di acidosi lattica dovuta a una possibile insufficienza renale funzionale associata all’idroclorotiazide.

Farmaci antigottosi (probenecid, sulfipirazone, allopurinolo)

Può rendersi necessaria una correzione della dose degli agenti uricosurici poiché l’idroclorotiazide può aumentare i livelli plasmatici di acido urico. È probabile la necessità di aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. Con l’uso concomitante di tiazidici può aumentare la frequenza delle reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Resine colestiramina e colestipolo

L’assorbimento dell’idroclorotiazide è ridotto in presenza di resine a scambio anionico. Una singola dose di resina colestiramina o colestipolo lega l’idroclorotiazide e riduce il suo assorbimento dal tratto gastrointestinale rispettivamente dell’85% e del 43%.

Inibitori della prostaglandina sintasi – in alcuni pazienti il loro uso può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici e antipertensivi dei diuretici.

Prolungamento dell’intervallo QT (ad esempio, chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo)

Aumentano il rischio di tachicardia torsione di punta.

Farmaci che causano variazioni dei livelli di potassio nel plasma

Si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli plasmatici di potassio e un controllo ECG se l’idroclorotiazide viene assunta contemporaneamente a farmaci che causano variazioni dei livelli plasmatici di potassio (ad esempio, glicosidi digitalici e farmaci antiaritmici) e a farmaci che causano tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta, poiché l’ipokaliemia è un fattore che favorisce lo sviluppo di tale aritmia:

• farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni neurolittici (tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciaciclazina, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri farmaci (bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina per somministrazione endovenosa, galafantina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina per somministrazione endovenosa).

Glicosidi digitalici

L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia possono attivare o potenziare la risposta cardiaca agli effetti tossici della digitale (ad esempio, aumento dell’eccitabilità ventricolare).

Corticosteroidi, ACTH

Aumenta il rischio di squilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia.

Diuretici ipokaliemizzanti (ad esempio, furosemide), carbenoxolone o abuso di lassativi

L’idroclorotiazide può aumentare le perdite di potassio e/o magnesio.

Amine pressorie (ad esempio, adrenalina)

L’effetto delle amine pressorie può essere ridotto (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Farmaci citostatici (ad esempio, ciclofosfamide, metotrexate)

I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale di farmaci citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressivi.

Salicilati

Con l’uso di alte dosi di salicilati, l’idroclorotiazide può potenziare il loro effetto tossico sul sistema nervoso centrale.

Metildopa

Sono stati riportati singoli casi di anemia emolitica con l’uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Sali di calcio

I diuretici tiazidici aumentano i livelli plasmatici di calcio riducendone l’escrezione. Se necessario l’uso di integratori alimentari contenenti calcio, si deve monitorare il livello plasmatico di calcio e regolare di conseguenza la dose di calcio.

Agenti di contrasto contenenti iodio

In caso di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, soprattutto con l’uso di alte dosi di agenti di contrasto contenenti iodio. I pazienti devono essere adeguatamente reidratati prima dell’amministrazione di agenti contenenti iodio.

Anfotericina B (per somministrazione parenterale), lassativi stimolanti

L’idroclorotiazide accentua il disequilibrio elettrolitico, in particolare l’ipokaliemia.

Beta-bloccanti e diazossido

L’associazione di diuretici tiazidici, incluso l’idroclorotiazide, con beta-bloccanti può aumentare il rischio di iperglicemia. I diuretici tiazidici possono potenziare l’effetto iperglicemizzante del diazossido.

Amantadina

I tiazidici, incluso l’idroclorotiazide, possono aumentare il rischio di effetti indesiderati indotti dall’amantadina.

Popolazione pediatrica

Gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche d'uso.

Maleato di enalapril – idroclorotiazide

Duplice blocco del SARS

Il duplice blocco (ad esempio, aggiungendo un inibitore dell'ACE a un antagonista del recettore dell'angiotensina II) dovrebbe essere limitato solo a singoli casi con rigoroso controllo della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli di elettroliti. In diversi studi è stato riportato che nei pazienti con malattia vascolare aterosclerotica documentata, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio compromessi, il duplice blocco del SARS è associato a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul SARS. Non somministrare enalapril con aliskiren nei pazienti con diabete o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Controindicazioni» o «Caratteristiche d'uso»).

Non somministrare inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II contemporaneamente ai pazienti con nefropatia diabetica.

Ipertensione arteriosa e squilibrio idroelettrolitico

Come con altri farmaci antipertensivi, in alcuni pazienti può svilupparsi ipotensione arteriosa sintomatica. L'ipotensione sintomatica è stata osservata anche in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza compromissione renale. L'ipotensione sintomatica si sviluppa più frequentemente in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, trattati con dosi elevate di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o compromissione della funzionalità renale. In tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica.

I pazienti devono essere valutati per segni clinici di squilibrio idrico ed elettrolitico, come disidratazione, iponatriemia, alcalosi ipocloremica (che può indurre encefalopatia epatica o coma epatico), ipomagnesiemia o ipokaliemia, che possono verificarsi in seguito a diarrea o vomito. In tali pazienti, i livelli di elettroliti nel siero devono essere controllati periodicamente.

Particolare attenzione deve essere prestata nel trattamento di pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, poiché un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus. In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione di sodio cloruro 0,9%. Un'ipotensione transitoria non costituisce controindicazione all'assunzione delle dosi successive del farmaco. Il trattamento può essere ripreso solo dopo un'efficace normalizzazione del volume ematico circolante e della pressione arteriosa, e può essere ripreso a dosi ridotte o con l'uso separato di ciascun componente del farmaco.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, il farmaco Enap® 20 HL può ulteriormente ridurre i livelli di pressione arteriosa. Tale reazione all'assunzione del farmaco è prevista e generalmente non costituisce motivo per interrompere il trattamento. Se l'ipotensione arteriosa diventa resistente al trattamento, la dose deve essere ridotta e/o il trattamento con diuretico e/o il farmaco deve essere interrotto.

Compromissione della funzionalità renale

Sono stati riportati casi di compromissione della funzionalità renale indotta da enalapril, specialmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o malattie renali, inclusa stenosi delle arterie renali. Se la diagnosi è fatta tempestivamente e viene avviato un trattamento adeguato, l'insufficienza renale associata al trattamento con enalapril è generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza preesistente insufficienza renale, durante l'assunzione di enalapril in combinazione con un diuretico, si è osservato un aumento dell'urea e della creatinina nel siero. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di enalapril e/o interrompere il diuretico. In tal caso, si deve considerare la possibilità di una stenosi delle arterie renali.

Iperkaliemia

Con l'uso combinato di enalapril e diuretici a basse dosi, non si può escludere la possibilità di sviluppare iperkaliemia.

Litio

L'assunzione concomitante di enalapril e litio generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Bambini

Sicurezza ed efficacia del farmaco nei bambini non sono state stabilite.

Maleato di enalapril

Stenosi aortica/ipertrofica cardiomiopatia

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell'ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell'ostio di uscita del ventricolo sinistro o ostruzione del flusso; il loro uso deve essere evitato in caso di shock cardiogeno o ostruzione emodinamicamente significativa.

Compromissione della funzionalità renale

È stata riportata insufficienza renale associata all'uso di enalapril, osservata principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o malattia renale di base, inclusa stenosi delle arterie renali. Con diagnosi precoce e trattamento adeguato, l'insufficienza renale associata all'uso di enalapril è generalmente reversibile (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Ipertensione renovascolare

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico, durante l'uso di inibitori dell'ACE si è osservato un aumento dell'azotemia e della creatinina sierica, generalmente reversibile con l'interruzione del farmaco. Il trattamento di tali pazienti deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica, con dosi iniziali basse, titolazione accurata e monitoraggio della funzionalità renale.

Pazienti sottoposti a emodialisi

L'uso di enalapril è controindicato nei pazienti che richiedono dialisi per insufficienza renale. Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad esempio, AN 69®) e che assumevano contemporaneamente inibitori dell'ACE. Per tali pazienti è necessario utilizzare membrane dialitiche di altro tipo o farmaci antipertensivi di altre classi.

Trapianto renale

Non vi sono esperienze sull'uso del farmaco in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. Pertanto, non è raccomandato il trattamento con enalapril in questi pazienti.

Insufficienza epatica

Raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce verso epatite fulminante necrotica (a volte con esito fatale). Il meccanismo di questo quadro non è noto. Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE e sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici, l'inibitore dell'ACE deve essere interrotto e deve essere istituito un appropriato monitoraggio medico.

Neutropenia/agranulocitosi

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia è rara. Enalapril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collagene vascolare, in terapia immunosoppressiva, trattati con allopurinolo o procainamide, o con combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se già presente compromissione renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta refrattarie alla terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti a cui viene prescritto enalapril, si raccomanda un monitoraggio periodico del numero di leucociti, e i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi segno di infezione.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti che assumevano inibitori dell'ACE, inclusi enalapril, è stato osservato un aumento del potassio sierico. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, ridotta funzionalità renale, età >70 anni, diabete, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, o altri farmaci che possono aumentare il potassio sierico (ad esempio eparina, trimetoprim o co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, e specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina). L'uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, o altri farmaci che possono aumentare il potassio sierico, specialmente in pazienti con compromissione renale, può portare a un significativo aumento del potassio sierico. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi e persino letali. Se l'uso concomitante di enalapril e uno qualsiasi dei suddetti agenti è considerato appropriato, deve essere effettuato con cautela, con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale e del livello di potassio nel plasma (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Ipopoglicemia

Nei pazienti con diabete che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina e iniziano un inibitore dell'ACE, si raccomanda un rigoroso controllo della glicemia, specialmente durante il primo mese di terapia combinata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Ipersensibilità/edema angioneurotico

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, inclusi enalapril, sono stati osservati casi di edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Queste reazioni possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, il trattamento con Enap® 20 HL deve essere immediatamente interrotto e deve essere istituito un rigoroso monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche nei casi in cui si osserva solo edema della lingua senza distress respiratorio, è necessario un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi letali di edema angioneurotico associato a edema della laringe o della lingua. Nei pazienti con edema della lingua, della glottide o della laringe, può verificarsi un'occlusione delle vie aeree, specialmente in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulle vie aeree. In caso di edema della lingua, della glottide o della laringe che possa portare a occlusione delle vie aeree, deve essere immediatamente somministrata una soluzione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3–0,5 ml) e/o devono essere intrapresi altri provvedimenti per liberare le vie aeree.

Nei pazienti di razza nera che assumono ACE inibitori, l'edema angioneurotico si verifica più frequentemente rispetto ad altri pazienti.

I pazienti che in precedenza hanno avuto edema angioneurotico non correlato all'assunzione di inibitori dell'ACE possono essere più suscettibili allo sviluppo di edema angioneurotico durante la terapia con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con racécadotril, inibitori della mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di sviluppare edema angioneurotico, ad esempio edema delle vie aeree o della lingua con o senza difficoltà respiratorie (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

È necessaria cautela nell'iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori della mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti già in trattamento con un inibitore dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione al veleno di imenotteri

Raramente, in pazienti che assumono inibitori dell'ACE, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali durante la desensibilizzazione al veleno di imenotteri. Tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l'assunzione dell'inibitore dell'ACE prima dell'inizio della desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l'afèresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

In pazienti che assumono inibitori dell'ACE durante l'afèresi LDL con destrano solfato, si sono verificate raramente reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate interrompendo temporaneamente l'assunzione dell'inibitore dell'ACE prima di ogni sessione di afèresi.

Tosse

Sono stati riportati casi di tosse durante la terapia con inibitori dell'ACE. La tosse è generalmente non produttiva e persistente e si interrompe dopo la sospensione del farmaco. La tosse indotta dagli inibitori dell'ACE deve essere considerata nel diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia

Durante interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con agenti che causano ipotensione, enalapril inibisce la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. L'ipotensione spiegata da questo meccanismo può essere corretta aumentando il volume di liquidi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Gravidanza

L'assunzione di inibitori dell'ACE non deve essere iniziata durante la gravidanza. Se il proseguimento della terapia con inibitori dell'ACE non è considerato essenziale, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad agenti antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza approvato per l'uso in gravidanza. Se viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Differenze etniche

Come con altri inibitori dell'ACE, enalapril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Ciò potrebbe essere spiegato dall'alta prevalenza di un sistema renina a bassa attività nei pazienti di razza nera con ipertensione.

Idroclorotiazide

Compromissione della funzionalità renale

I tiazidici possono risultare diuretici inefficaci nei pazienti con compromissione renale e sono inefficaci con clearance della creatinina ≤ 30 ml/min, cioè in caso di insufficienza renale moderata o grave (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Enap® 20 HL non deve essere somministrato a pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina ≤ 80 ml/min) finché la titolazione dei singoli componenti non raggiunge la dose contenuta nella compressa combinata.

Malattie epatiche

I tiazidici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con compromissione epatica o malattia epatica progressiva, poiché questi farmaci possono causare colestasi intraepatica e anche lievi alterazioni dell'equilibrio idrosalino possono scatenare il coma epatico. L'idroclorotiazide è controindicata nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Disturbi metabolici ed endocrini

La terapia con tiazidici può ridurre la tolleranza al glucosio. In alcuni casi può essere necessario aggiustare le dosi dei farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina.

La terapia con tiazidici può rivelare diabete latente.

I tiazidici possono ridurre i livelli di sodio, magnesio e potassio nel siero.

L'aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi può essere associato alla terapia con diuretici tiazidici, ma con l'uso di idroclorotiazide alla dose di 12,5 mg contenuta in Enap® 20 HL, sono stati riportati effetti minimi o assenti. Inoltre, negli studi clinici con idroclorotiazide alla dose di 6 mg non è stato osservato un impatto clinicamente significativo sui livelli di glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio o potassio.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un aumento intermittente e lieve del calcio sierico in assenza di alterazioni note del metabolismo del calcio. Un'ipercalcemia significativa può indicare iperparatiroidismo latente. Prima di valutare la funzionalità delle paratiroidi, l'assunzione di tiazidici deve essere interrotta.

La terapia con tiazidici può causare iperuricemia e/o esacerbazione della gotta in alcuni pazienti. Questo effetto sull'iperuricemia è dose-dipendente. Inoltre, enalapril può aumentare il livello di acido urico nelle urine e quindi attenuare l'effetto iperuricemizzante di idroclorotiazide.

Nei pazienti in terapia diuretica, i livelli di elettroliti nel siero devono essere misurati regolarmente a intervalli appropriati.

I tiazidici (inclusa idroclorotiazide) possono causare squilibrio idroelettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni pericolosi di squilibrio idroelettrolitico includono xerostomia, sete, debolezza, sonnolenza, stanchezza, dolore muscolare o crampi, debolezza muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.

Sebbene l'uso di diuretici tiazidici possa causare ipokaliemia, la terapia combinata con enalapril può ridurre l'ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia può aumentare nei pazienti con cirrosi epatica, con diuresi eccessiva, con insufficiente assunzione orale di elettroliti e nei pazienti che ricevono contemporaneamente corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

In condizioni calde, nei pazienti predisposti all'edema, può verificarsi iponatriemia. La carenza di cloruro è generalmente lieve e non richiede trattamento.

I tiazidici possono aumentare l'escrezione urinaria di magnesio, portando a ipomagnesiemia.

Idroclorotiazide può influenzare i risultati degli esami di laboratorio:

• il farmaco può ridurre il legame dello iodio alle proteine del plasma;
• il trattamento deve essere interrotto prima di esami di laboratorio che valutano la funzionalità delle paratiroidi;
• il farmaco può aumentare il livello di bilirubina libera nel siero;
• l'idroclorotiazide può dare un risultato analitico positivo nei test antidoping.

Ipersensibilità

Durante l'assunzione di tiazidici, reazioni di ipersensibilità possono verificarsi in pazienti con allergia o asma bronchiale in anamnesi, o senza. Sono stati riportati casi di esacerbazione o riattivazione del lupus eritematoso sistemico durante l'uso di tiazidici.

Carcinoma non melanoma della pelle

In due studi epidemiologici basati sul Registro Nazionale del Cancro Danese, è stato osservato un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle (BCC e SCC) con l'aumento delle dosi cumulative di idroclorotiazide. L'azione fotosensibilizzante di idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale dello sviluppo del carcinoma non melanoma della pelle.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di sviluppare carcinoma non melanoma della pelle e devono essere raccomandati a controllare regolarmente la pelle per nuove lesioni e a segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Si raccomandano misure preventive come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti e, in caso di esposizione, consigliare adeguate misure di protezione per minimizzare il rischio di cancro della pelle. Le lesioni sospette devono essere immediatamente indagate, inclusi esami istologici con biopsia. La necessità di continuare l'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutata nei pazienti con pregresso carcinoma non melanoma della pelle (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effusione ciliare, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

I sulfonamidi o derivati dei sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione ciliare con disturbi visivi, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare, che di solito si sviluppano entro poche ore o settimane dall'assunzione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario è l'interruzione del farmaco il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario un trattamento medico o chirurgico rapido. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso includono allergia ai sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Tossicità respiratoria acuta

Sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, inclusa sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l'assunzione di idroclorotiazide. L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, peggioramento della funzione polmonare e ipotensione. In caso di sospetto ARDS, l'assunzione di enalapril/idroclorotiazide deve essere interrotta e deve essere istituito un trattamento appropriato. Idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti che hanno precedentemente avuto ARDS dopo l'assunzione di idroclorotiazide.

Avvertenze particolari sui componenti inattivi

Il farmaco contiene lattosio; pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o sindrome da malassorbimento glucosio-galattosio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con il medicinale viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Periodo di allattamento

Enalapril e diuretici tiazidici passano nel latte materno. L'uso del farmaco durante l'allattamento è controindicato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari, si deve considerare che occasionalmente può verificarsi vertigine o affaticamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Ipertensione arteriosa

Il trattamento dell'ipertensione non viene mai iniziato con una combinazione di farmaci. Inizialmente è necessario stabilire dosi adeguate dei singoli componenti. La dose viene prescritta dal medico in modo individuale per ogni paziente in base al suo stato clinico.

Assumere 1 compressa 1 volta al giorno. La dose massima è di 2 compresse 1 volta al giorno.

Le compresse devono essere assunte per via orale intere, durante o dopo i pasti, con un po' di liquido. Il farmaco deve essere assunto alla stessa ora ogni giorno. Se si dimentica di assumere la compressa in tempo, la si deve prendere appena possibile, ma non si deve assumere se mancano poche ore alla successiva assunzione programmata. In questo caso si deve attendere e assumere solo la dose prevista dal programma. Non si devono assumere due dosi contemporaneamente.

Per la maggior parte dei pazienti, 20 mg (eccezionalmente 40 mg) di enalapril o 50 mg di idroclorotiazide al giorno sono sufficienti per controllare l'ipertensione; pertanto non è raccomandato assumere più di 2 compresse di Enap® 20 HL al giorno. Se non si ottiene una risposta soddisfacente, si raccomanda di aggiungere un terzo farmaco o di modificare la terapia.

Trattamento precedente con diuretici

All'inizio del trattamento con il farmaco può verificarsi ipotensione sintomatica, che si osserva più frequentemente nei pazienti con alterazioni dell'equilibrio idrico o salino dovute all'uso precedente di diuretici. Il trattamento con diuretici deve essere interrotto 2-3 giorni prima di iniziare l'assunzione di Enap® 20 HL.

La durata del trattamento non è limitata nel tempo.

Dosaggio in caso di alterazione della funzione renale

I tiazidici possono risultare insufficientemente efficaci nei pazienti con alterazione della funzione renale ed essere inefficaci con un clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o con livelli di creatinina nel siero inferiori a 265 µmol/l (3 mg/100 ml) (cioè in caso di compromissione renale moderata o grave).

Nei pazienti con clearance della creatinina compreso tra > 30 e < 80 ml/min, Enap® 20 HL può essere utilizzato solo dopo un'accurata titolazione delle dosi dei singoli componenti.
La dose iniziale raccomandata di maleato di enalapril, quando somministrato singolarmente, in caso di lieve compromissione della funzione renale è compresa tra 5 e 10 mg.

Nei bambini

La sicurezza ed efficacia del farmaco nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Non esiste informazione specifica riguardo al trattamento del sovradosaggio con Enap® 20 HL. Il trattamento è sintomatico e di supporto. L'assunzione del farmaco deve essere interrotta e il paziente deve essere attentamente monitorato. Le misure proposte includono: induzione del vomito se il farmaco è stato recentemente assunto, nonché correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell'ipotensione arteriosa mediante misure generalmente accettate.

Maleato di enalapril

La manifestazione principale del sovradosaggio è una marcata ipotensione arteriosa, che insorge entro 6 ore dall'assunzione del farmaco e si accompagna a blocco del sistema RAAS e stato di stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell'ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, iperventilazione polmonare, tachicardia, accelerazione del battito cardiaco, vertigini, ansia e tosse. Sono stati riportati livelli plasmatici di enalaprilato superiori rispettivamente di 100 e 200 volte ai livelli massimi raggiunti con dosi terapeutiche, dopo l'assunzione di 300 mg e 440 mg di enalapril. Dopo l'assunzione di un numero maggiore di compresse si raccomanda di interrompere l'assunzione del farmaco, monitorare i parametri vitali in un ambiente medico, lavanda gastrica, carbone attivo e lassativi. Il trattamento è sintomatico. In caso di ipotensione arteriosa si raccomanda l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Di solito è sufficiente posizionare il paziente in posizione supina con la testa bassa. Nei casi più gravi si deve somministrare un'infusione di soluzione fisiologica e, se possibile, si deve considerare l'infusione di angiotensina II e/o l'amministrazione endovenosa di catecolammine.

È necessario monitorare costantemente la pressione arteriosa, il polso, la frequenza respiratoria, i livelli di elettroliti e creatinina nel siero e la diuresi.

Nei casi più gravi, la quantità tossica di enalapril e/o enalaprilato deve essere rimossa dal circolo ematico mediante emodialisi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In caso di bradicardia resistente al trattamento, è indicato l'uso di un pacemaker cardiaco. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali principali, i livelli di elettroliti e la creatinina nel siero.

Idroclorotiazide

I segni e sintomi più comuni osservati sono la riduzione della quantità di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e la disidratazione dovuta a diuresi eccessiva. Se si assume anche digossina, l'ipokaliemia può aggravare le manifestazioni di aritmia cardiaca. Altri sintomi da sovradosaggio possono includere tachicardia, ipotensione arteriosa, shock, debolezza, confusione mentale, vertigini, crampi muscolari, parestesie, affaticamento, alterazioni della coscienza, nausea, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, alcalosi, aumento dell'azotemia (principalmente insufficienza renale).

È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni di elettroliti e il livello di creatinina nel siero.

Effetti indesiderati

Enap® 20 HL è generalmente ben tollerato. Le reazioni avverse più comuni sono state cefalea e tosse, di carattere transitorio e che non hanno richiesto l'interruzione della terapia.

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse durante l'uso del medicinale, della monoterapia con enalapril o con idroclorotiazide.

Effetti indesiderati

1. Vedere la sezione «Particolari precauzioni di impiego».
2. Osservati solo con l’uso di idroclorotiazide alle dosi di 12,5 e 25 mg.
3. L’incidenza era paragonabile a quella dei gruppi placebo e di controllo attivo negli studi clinici.
4. Cancro della pelle non melanoma: sulla base dei dati disponibili degli studi epidemiologici, è stato osservato un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l’uso di idroclorotiazide e il CNMP (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Particolari precauzioni di impiego»).
5. La reazione «crampi muscolari» è classificata come «comune» per idroclorotiazide alle dosi di 12,5 e 25 mg, anche se per idroclorotiazide alla dose di 6 mg tale reazione è classificata come «non comune».

Reazioni avverse aggiuntive osservate con i singoli componenti:

Enalapril. Shock anafilattico, astenia, colestasi.

Idroclorotiazide. Aritmia, colestasi, sialoadenite, xantopsia, angite necrotizzante (vasculite), reazione anafilattica, irrequietezza, crampi muscolari, disorientamento, alterazioni dell’umore, disturbi visivi transitori; sensazione di sete, glucosuria, ridotta tolleranza al glucosio, che può indurre la manifestazione di diabete mellito latente, disturbi sessuali, spossatezza; alcalosi ipocloremica, che può indurre encefalopatia epatica o coma epatico; iperuricemia, che può provocare attacchi di gotta in pazienti con malattia asintomatica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Per il medicinale non sono necessarie condizioni particolari di temperatura durante la conservazione. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister; 2, 3, 6 oppure 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.