Енап® 20 hl: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Энап® 20 НL (Enap® 20 HL)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит эналаприла малеата 20 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелированный, тальк, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые плоские таблетки белого цвета со скошенным краем и насечкой с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Комбинированные препараты ингибиторов АПФ. Эналаприл и диуретики. Код АТХ С09ВА02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Энап® 20 HL представляет собой комбинацию ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (энаприла малеат) и диуретика (гидрохлоротиазид).

Энаприла малеат

АПФ — это пептидилдипептидаза, катализирующая превращение ангиотензина I в прессорное вещество ангиотензин II. После абсорбции энаприл гидролизуется до энаприлата, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови, что вызывает повышение активности ренина плазмы (вследствие подавления отрицательной обратной связи при высвобождении ренина) и уменьшение секреции альдостерона.

АПФ идентичен кининазе II. Энаприл может также блокировать распад брадикинина — мощного вазодепрессорного пептида. Однако роль этого механизма в терапевтических эффектах энаприла остаётся неизвестной. Хотя механизм снижения артериального давления энаприлом в первую очередь связывают с ингибированием активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), играющей ключевую роль в регуляции артериального давления, антигипертензивный эффект энаприла может проявляться даже у пациентов с гипорениновой гипертензией.

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Текущее международное исследование применения телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом), VA NEPHRON-D (Исследование нефропатии при диабете, проводимое Департаментом по делам ветеранов США)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.

ONTARGET — исследование, проведённое с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или пациентов с сахарным диабетом 2 типа, осложнённым признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D — исследование, проведённое с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали существенного благоприятного влияния на исходы со стороны почек и/или сердечно-сосудистой системы и смертность, при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. В связи с аналогичными фармакодинамическими свойствами эти результаты могут быть распространены и на другие ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Исследование алискерена при диабете 2 типа с использованием конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) — исследование, предназначенное для оценки преимущества добавления алискерена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы, или обоими патологиями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и инсультов в группе алискерена была выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные явления и серьёзные побочные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) чаще наблюдались в группе алискерена, чем в группе плацебо.

Гидрохлоротиазид — это мочегонное и антигипертензивное средство, которое повышает активность ренина плазмы крови.

Немеланомный рак кожи (НМРК)

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и НМРК. Одно исследование включало популяцию, состоящую из 71533 случаев базальноклеточного рака (БКР) и 8629 случаев плоскоклеточного рака (ПКР), которые сравнивались с 1430833 и 172426 лицами контрольной популяции соответственно. Высокие дозы гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг кумулятивная доза) ассоциировались со скорректированным ОР 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для БКР и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для ПКР. Наблюдалась чёткая связь между кумулятивной дозой и ответом для БКР и ПКР. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКР) и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы сравнивались с 63067 лицами контрольной популяции с использованием стратегии случайной выборочной совокупности. Соотношение «кумулятивная доза — ответ» было продемонстрировано со скорректированным ОР 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), которое увеличивалось до ОР 3,9 (3,0–4,9) при высоких дозах (~ 25000 мг) и ОР 7,7 (5,7–10,5) при самой высокой кумулятивной дозе (~ 100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Энаприла малеат — гидрохлоротиазид

Антигипертензивные эффекты двух компонентов являются аддитивными и обычно сохраняются в течение 24 часов. Хотя энаприл в отдельности оказывал гипотензивное действие даже у пациентов с гипорениновой гипертензией, одновременное применение с гидрохлоротиазидом у таких пациентов приводит к более выраженному снижению артериального давления.

Компонент энаприла в препарате обычно ослабляет снижение уровня калия, вызванное приёмом гидрохлоротиазида.

Фармакокинетика.

Энаприла малеат

После перорального применения энаприл быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови в течение 1 часа. На основании показателя выведения с мочой объём абсорбции энаприла при пероральном применении составляет приблизительно 60–70 %.

После абсорбции энаприл быстро и обширно гидролизуется до энаприлата — мощного ингибитора АПФ. Cmax энаприлата в плазме крови достигается через 3–4 часа после перорального приёма энаприла малеата. Выводится энаприл преимущественно почками. Основными компонентами в моче являются энаприлат, составляющий приблизительно 40 % от дозы, и энаприл в неизменённом виде. Значимого метаболизма энаприла, кроме превращения в энаприлат, не наблюдается. Профиль концентрации энаприлата в плазме крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, что, вероятно, связано со связыванием с АПФ. У лиц с нормальной функцией почек равновесная концентрация энаприлата в плазме крови достигается на 4-й день приёма энаприла. Эффективный период полувыведения кумуляции энаприлата после многократного перорального приёма энаприла составляет 11 часов. Приём пищи не влияет на абсорбцию энаприла в желудочно-кишечном тракте. Объём абсорбции и гидролиз энаприла схожи при приёме различных доз в пределах рекомендованного терапевтического диапазона.

Гидрохлоротиазид

При мониторинге уровня гидрохлоротиазида в плазме крови в течение как минимум 24 часов период полувыведения составлял 5,6–14,8 часа. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, но быстро выводится почками. При пероральном приёме как минимум 61 % дозы выводится в неизменённом виде в течение 24 часов. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Энаприла малеат/гидрохлоротиазид

Одновременное многократное применение энаприла и гидрохлоротиазида незначительно или вообще не влияет на биодоступность этих препаратов. Комбинированная таблетка является биоэквивалентной отдельным компонентам, применяемым одновременно.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к другим препаратам, являющимся производными сульфонамидов.
Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ, а также наследственного или идиопатического ангионевротического отека.
Тяжелые нарушения функции печени.
Стеноз почечных артерий.
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин).
Анурия.
Устойчивая к лечению гипокалиемия или гиперкалиемия.
Рефрактерная гипонатриемия.
Симптоматическая гиперурикемия (подагра).
Беременность или женщины, планирующие беременность (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).
Одновременное применение с терапией сакубитрилом/валсартаном из-за повышенного риска ангионевротического отека. Препарат Энап® 20 НL не следует применять в течение 36 часов после последнего приема сакубитрила/валсартана — препарата, содержащего ингибитор неприлизина, или после перехода с него на другой препарат (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эналаприлу малеат – гидрохлоротиазид

Двойная блокада РААС

В клинических исследованиях было показано, что двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенным риском побочных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с приемом одного препарата, блокирующего РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Другие антигипертензивные средства

Совместный прием этих препаратов может усиливать гипотензивный эффект эналаприла. Совместный прием с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами может дополнительно снижать артериальное давление.

Комбинация эналаприлу малеата с бета-адреноблокаторами, метилдопой или блокаторами кальциевых каналов улучшает эффективность снижения артериального давления.

Ганглиоблокаторы или адреноблокаторы в комбинации с эналаприлом следует применять только при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Литий

Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ. Одновременное применение тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ может дополнительно повышать уровень лития и увеличивать риск токсического действия лития.

Одновременное применение препарата с препаратами лития не рекомендуется, однако если такая комбинация необходима, требуется тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловую кислоту > 3 г/сут и неселективные НПВП

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, могут ослаблять эффекты диуретиков и других антигипертензивных препаратов. По этой причине антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или диуретиков может быть ослаблен при применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Одновременное применение НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ демонстрирует дополнительный эффект в отношении повышения уровня калия в сыворотке крови и может привести к нарушению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы. Редко может развиваться почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушениями функции почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с дегидратацией, включая пациентов, получающих диуретики). Поэтому такую комбинацию препаратов следует назначать с осторожностью пациентам со сниженной функцией почек.

Эналаприл

Калийсберегающие диуретики или добавки с калием или заменители соли калия

Хотя уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих эналаприл, может возникать гиперкалиемия. Применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), а также применение пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Также следует соблюдать осторожность при совместном применении эналаприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, например триметопримом и ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Поэтому комбинация эналаприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если указанные средства показаны в связи с гипокалиемией, их следует применять с осторожностью, регулярно определяя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики)

Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может привести к снижению объема циркулирующей крови и повышению риска артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом (см. раздел «Особенности применения»). Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем прекращения приема диуретика, увеличения потребления соли или начала терапии с низкой дозы эналаприла.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики/снотворные

Совместный прием определенных анестетиков, трициклических антидепрессантов и нейролептиков с ингибиторами АПФ может привести к дополнительному снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты золота

Сообщалось о редких нитритоподобных реакциях (покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия) у пациентов, получавших инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат) одновременно с ингибитором АПФ, включая эналаприл.

Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR)

Совместный прием с ингибиторами mTOR (такими как темсиролимус, сиролимус, эверолимус) может повышать риск возникновения ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы неприлизина

Одновременное применение с ингибиторами неприлизина (например, сакубитрил, рацекадотрил) может повышать риск возникновения ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана нельзя ранее чем через 36 часов после приема последней дозы эналаприла. Терапию эналаприлом нельзя начинать ранее чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия, что может провоцировать подагрические приступы у пациентов с бессимптомным течением заболевания.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ.

Алкоголь

Алкоголь потенцирует гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Антидиабетические препараты (пероральные гипогликемические препараты и инсулин)

Результаты эпидемиологических исследований указывают на то, что одновременное применение ингибиторов АПФ и антидиабетических препаратов (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может привести к снижению уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Такой эффект, вероятно, будет наблюдаться в течение первых недель совместного лечения и у пациентов с нарушениями функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики и β-блокаторы

Эналаприл можно безопасно применять совместно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками и β-блокаторами.

Гидрохлоротиазид

Недеполяризующие мышечные релаксанты

Тиазиды могут усиливать чувствительность к тубокурарину.

Алкоголь, барбитураты или наркотические анальгетики потенцируют развитие ортостатической гипотензии.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден)

Из-за ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа возрастает.

Карбамазепин

В связи с риском симптоматической гипонатриемии необходимо проводить клинический и биологический мониторинг.

Антидиабетические препараты (пероральные гипогликемические препараты и инсулин)

На фоне лечения тиазидами возможно снижение толерантности к глюкозе. При применении антидиабетических препаратов и тиазидных диуретиков может возникнуть необходимость в изменении дозировки антидиабетического препарата. Метформин следует применять с осторожностью, учитывая риск развития лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности, связанной с гидрохлоротиазидом.

Антиподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол)

Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Возможно увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Смолы колестирамина и колестипола

Абсорбция гидрохлоротиазида уменьшается при наличии анионно-обменных смол. Разовая доза препарата смолы колестирамина или колестипола связывается с гидрохлоротиазидом и снижает его абсорбцию из желудочно-кишечного тракта на 85 % и 43 % соответственно.

Ингибиторы простагландинсинтазы — у некоторых пациентов их применение может уменьшать диуретические, натрийуретические и антигипертензивные эффекты диуретиков.

Удлинение интервала QT (например, хинидин, прокаинамид, амиодарон, соталол)

Повышают риск тахикардии типа «пируэт».

Лекарственные средства, вызывающие изменения уровня калия в сыворотке крови

Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлоротиазид принимается одновременно с препаратами, вызывающими изменения уровня калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), и препаратов, вызывающих полиморфную тахикардию типа «пируэт» (желудочковую тахикардию), поскольку гипокалиемия является фактором, способствующим развитию пируэтной тахикардии желудочков:

антиаритмические средства класса Ia (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
антиаритмические средства класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
некоторые нейролептики (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
другие лекарственные средства (бепридила, цизаприда, дифеманила, эритромицина для внутривенного введения, галофантрина, мизоластина, пентамидина, терфенадина, винкамина для внутривенного введения).

Гликозиды наперстянки

Гипокалиемия или гипомагниемия может активировать или усиливать реакцию со стороны сердца на токсические эффекты наперстянки (например, повышение вентрикулярной возбудимости).

Кортикостероиды, АКТГ

Усиливается электролитный дисбаланс, в частности гипокалиемия.

Калийуретические диуретики (например, фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами

Гидрохлоротиазид может усиливать потери калия и/или магния.

Прессорные амины (например, адреналин)

Эффект прессорных аминов может быть снижен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Цитостатические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут уменьшать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Салицилаты

При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Метилдопа

Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Соли кальция

Тиазидные диуретики повышают уровень кальция в сыворотке крови за счет уменьшения его выведения. Если необходимо назначение кальцийсодержащих пищевых добавок, следует проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке и соответствующим образом корректировать дозу кальция.

Йодсодержащие контрастные средства

В случае индуцированной диуретиками дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, преимущественно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных средств. Пациенты нуждаются в регидратации до введения йодсодержащих препаратов.

Амфотерицин В (для парентерального введения), стимулирующие слабительные средства

Гидрохлоротиазид усиливает нарушение электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

β-блокаторы и диазоксид

Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с β-блокаторами может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Амантадин

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Дети

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Эналаприл малеат – гидрохлоротиазид

Двойная блокада РААС

Двойная блокада (например, при добавлении ингибитора АПФ к антагонисту рецептора ангиотензина II) должна ограничиваться только отдельными случаями с тщательным контролем артериального давления, функции почек и уровня электролитов. В ходе нескольких исследований сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим поражением сосудов, сердечной недостаточностью или диабетом с поражением органов-мишеней двойная блокада РААС связана с более высокой частотой артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС. Не следует применять эналаприл с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Противопоказания» или «Особенности применения»).

Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Артериальная гипотензия и электролитный/водный дисбаланс

Как и при применении других антигипертензивных препаратов, у некоторых пациентов возможен развитие симптоматической артериальной гипотензии. Симптоматическую гипотензию наблюдали и у пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождавшейся или не сопровождавшейся почечной недостаточностью. Симптоматическая гипотензия чаще развивалась у пациентов с более тяжелыми формами сердечной недостаточности, которым применяли более высокие дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или нарушениями функции почек. Таким пациентам применение препарата следует начинать под наблюдением врача.

Пациентов следует обследовать на наличие клинических признаков водного и электролитного дисбаланса, таких как дегидратация, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, которые могут индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому; гипомагниемия или гипокалиемия, которые могут возникать вследствие диареи или рвоты. У таких пациентов следует периодически проверять уровень электролитов в сыворотке крови.

Особенно внимательным должен быть подход к лечению пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, поскольку чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту. При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и, при необходимости, ввести внутривенно 0,9 % раствор натрия хлорида. Временная артериальная гипотензия не является противопоказанием к применению последующих доз препарата. Лечение препаратом можно начинать только после эффективной нормализации объема циркулирующей крови и артериального давления, а терапия может быть возобновлена в уменьшенных дозах или с применением каждого из компонентов препарата по отдельности.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или сниженным артериальным давлением препарат Энап® 20 HL может дополнительно снизить уровень артериального давления. Такая реакция на прием препарата является ожидаемой и обычно не является основанием для прекращения лечения. В случае, когда артериальная гипотензия становится резистентной к лечению, следует уменьшить дозу и/или прекратить лечение диуретиком и/или препаратом.

Нарушения функции почек

Сообщалось о нарушениях функции почек, вызванных эналаприлом, особенно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечных артерий. Если диагноз установлен быстро и проведено соответствующее лечение, почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, обычно обратима.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без ранее существовавшей почечной недостаточности при приеме эналаприла вместе с диуретиком наблюдалось повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. Может потребоваться уменьшение дозы эналаприла и/или прекращение приема диуретика. В таком случае необходимо учитывать возможность существования стеноза почечных артерий.

Гиперкалиемия

При комбинированном применении эналаприла и диуретика в низких дозах нельзя исключить возможность развития гиперкалиемии.

Литий

Совместный прием эналаприла и лития, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Эналаприл малеат

Аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам с обструкцией выходного отверстия левого желудочка и обструкцией пути оттока; их прием следует избегать при кардиогенном шоке и гемодинамически значимой обструкции.

Нарушения функции почек

Сообщалось о развитии почечной недостаточности, связанной с применением эналаприла, которая наблюдалась преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечных артерий. При своевременной диагностике и соответствующем лечении почечная недостаточность, связанная с применением эналаприла, обычно обратима (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реноваскулярная гипертензия

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки при применении ингибиторов АПФ наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови, что обычно является обратимым при отмене препарата. Терапия таких пациентов должна быть начата под тщательным медицинским наблюдением с малых доз, тщательного титрования и мониторинга функции почек.

Пациенты, которым проводят гемодиализ

Применение эналаприла противопоказано пациентам, которым необходимо проведение диализа при почечной недостаточности. Анафилактоидные реакции наблюдались у пациентов, находившихся на диализе с использованием мембран с высокой проницаемостью (например, AN 69®) и одновременно получавших ингибиторы АПФ. Для таких пациентов необходимо использовать диализные мембраны другого типа или гипотензивные препараты других классов.

Трансплантация почки

Нет опыта применения препарата пациентам, которые недавно перенесли операцию по трансплантации почки. Поэтому этим пациентам не рекомендовано лечение эналаприлом.

Печеночная недостаточность

Редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирует до фульминантного некротического гепатита (иногда с летальным исходом). Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, которые принимают ингибиторы АПФ и у которых возникла желтуха или значительное увеличение уровней ферментов печени, следует отменить ингибитор АПФ и установить соответствующий медицинский контроль.

Нейтропения/агранулоцитоз

Сообщали о нейтропении/агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложняющих факторов нейтропения возникает редко. Эналаприл следует очень осторожно назначать пациентам с коллагенозом сосудов, которые проходят иммуносупрессивную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, или при комбинации этих осложняющих факторов, особенно если уже существует нарушение функции почек. У некоторых таких пациентов развивались серьезные инфекции, которые в некоторых случаях не поддавались интенсивной терапии антибиотиками. При назначении эналаприла таким пациентам рекомендуется периодический мониторинг количества лейкоцитов, и пациенты должны сообщать о любом проявлении инфекции.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, в том числе эналаприл, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови. К факторам развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, снижение функции почек, возраст >70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, в частности обезвоживание, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и сопутствующее применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), пищевых добавок или солевых заменителей, содержащих калий, а также других препаратов, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы ангиотензиновых рецепторов). Применение добавок калия, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли, содержащих калий, или других препаратов, которые могут повысить уровень калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, может приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может стать причиной серьезной и даже летальной аритмии. Если одновременное применение периндоприлу и любого из вышеуказанных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, тщательно контролируя функции почек и уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Пациентам с сахарным диабетом, которые принимают пероральные антидиабетические препараты или инсулин и начинают принимать ингибитор АПФ, следует рекомендовать тщательно проверять уровень сахара в крови, особенно в течение первого месяца комбинированной терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гиперчувствительность/ангионевротический отек

При лечении ингибиторами АПФ, включая эналаприл, наблюдались случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Эти реакции могут возникать в любое время в ходе лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить лечение препаратом Энап® 20 HL и установить тщательный контроль за состоянием пациента с целью полного устранения симптомов до выписки пациента. Даже в случаях, когда наблюдается только отек языка без респираторного дистресса, необходим длительный контроль за состоянием пациента, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальных случаях в результате ангионевротического отека, сопровождавшегося отеком гортани или языка. У пациентов с отеком языка, голосовой щели или гортани возможно возникновение обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов с хирургическим лечением дыхательных путей в анамнезе. В случаях отека языка, голосовой щели или гортани, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, следует немедленно ввести подкожно раствор адреналина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или осуществить другие меры по освобождению дыхательных путей.

У пациентов негроидной расы, которые принимали АПФ, ангионевротический отек возникал чаще, чем у других пациентов.

Пациенты, у которых ранее возникал ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, могут быть более склонны к возникновению ангионевротического отека во время терапии ингибиторами АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с повышенным риском возникновения ангионевротического отека. Применение сакубитрила/валсартана нельзя начинать до 36 часов после приема последней дозы терапии эналаприлом. Терапию эналаприлом нельзя начинать до 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином может привести к повышенному риску развития ангионевротического отека, например отека дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность при начале применения ракекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ.

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых

Редко у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, развивались анафилактоидные реакции, угрожающие жизни, во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых. Подобных реакций можно избежать, временно прекратив прием ингибитора АПФ до начала проведения десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время проведения афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

У пациентов, которые применяли ингибиторы АПФ во время проведения афереза ЛПНП с декстраном сульфатом, редко возникали анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Подобных реакций можно избежать, временно прекратив применение ингибитора АПФ перед проведением каждого сеанса афереза.

Кашель

Наблюдались случаи кашля во время терапии ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, постоянный характер и прекращается после отмены препарата. Кашель, возникающий в результате применения ингибиторов АПФ, следует учитывать при дифференциальном диагнозе кашля.

Хирургические вмешательства/анестезия

Во время больших хирургических вмешательств или во время анестезии с применением средств, вызывающих гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Гипотензию, объясняемую подобным механизмом, можно корректировать увеличением объема жидкости (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Не следует начинать прием ингибиторов АПФ в период беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается важным, пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют подтвержденный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этнические различия

Как и при применении других ингибиторов АПФ, эналаприл менее эффективен в отношении снижения артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Возможно, это объясняется более высоким показателем превалентности низкоактивной рениновой системы у пациентов негроидной расы, больных гипертензией.

Гидрохлоротиазид

Нарушения функции почек

Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для пациентов с нарушениями функции почек и неэффективны при уровне клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже, то есть при умеренной или тяжелой почечной недостаточности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Энап® 20 HL не следует назначать пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤ 80 мл/мин), пока титрование отдельных компонентов не достигнет дозы препарата в комбинированной таблетке.

Заболевания печени

Тиазиды следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку эти препараты могут вызвать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Метаболические и эндокринные расстройства

Терапия тиазидами может снижать толерантность к глюкозе. В некоторых случаях может потребоваться коррекция доз антидиабетических препаратов, включая инсулин.

На фоне терапии тиазидами может проявляться латентный сахарный диабет.

Тиазиды могут снижать уровень натрия, магния и калия в сыворотке крови.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов может ассоциироваться с терапией тиазидными диуретиками, однако при применении гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг, содержащейся в препарате Энап® 20 HL, сообщалось о минимальных эффектах или их отсутствии. Кроме того, в клинических исследованиях гидрохлоротиазида в дозе 6 мг не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели глюкозы, холестерина, триглицеридов, натрия, магния или калия.

Тиазиды могут уменьшить экскрецию кальция с мочой и вызывать преходящее и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может быть свидетельством латентного гиперпаратиреоза. Перед проверкой функции паращитовидных желез прием тиазидов следует прекратить.

Терапия тиазидами может вызывать гиперурикемию и/или обострение подагры у некоторых пациентов. Это влияние на гиперурикемию является дозозависимым. Кроме того, эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в моче и, таким образом, может ослабить гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.

У пациентов, которые получают диуретическую терапию, следует регулярно измерять уровень электролитов в сыворотке крови через соответствующие интервалы времени.

Тиазиды (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса являются ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, повышенная утомляемость, боль в мышцах или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота и рвота.

Хотя при применении тиазидных диуретиков может возникнуть гипокалиемия, совместная терапия с эналаприлом может уменьшить гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Риск гипокалиемии может повышаться у пациентов с циррозом печени, у пациентов с повышенным диурезом, с недостаточным пероральным применением электролитов и у пациентов, которые одновременно получают терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В жаркую погоду у пациентов, склонных к отекам, может возникнуть гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно умеренный и не требует лечения.

Тиазиды могут увеличивать выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Гидрохлоротиазид может влиять на результаты лабораторных анализов:

препарат может снизить уровень связывания йода с белками плазмы;
лечение препаратом следует прекратить до проведения лабораторного обследования, которое оценивает функцию паращитовидных желез;
препарат может повысить уровень свободного билирубина в сыворотке крови;
гидрохлоротиазид может дать положительный аналитический результат в антидопинговом тесте.

Гиперчувствительность

При приеме тиазидов реакции повышенной чувствительности могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе, а также без таких. Сообщалось о случаях обострения или реактивации системной красной волчанки при применении тиазидов.

Немеланомный рак кожи

В ходе двух эпидемиологических исследований, проведенных на базе Датского национального регистра рака, наблюдался повышенный риск развития НМРК (БКК и ПКК) с увеличением кумулятивных доз гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРК.

Пациентов, которые принимают гидрохлоротиазид, следует информировать о риске развития НМРК, им следует рекомендовать регулярно проверять их кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Рекомендованы возможные профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетовых лучей, а в случае воздействия пациентам следует порекомендовать соответствующие меры защиты, чтобы минимизировать риск развития рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует немедленно исследовать, включая гистологические исследования методом биопсии. Целесообразность применения гидрохлоротиазида также следует повторно оценить у пациентов, которые ранее перенесли НМРК (см. раздел «Побочные реакции»).

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды или производные сульфонамидов могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к возникновению хориоидального выпота с нарушениями зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают снижение остроты зрения или боль в глазу, которые, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель после приема препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к окончательной потере зрения. Первичным лечением является прекращение приема препаратов как можно быстрее. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться быстрое медицинское или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы включают аллергию на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Острая респираторная токсичность

Сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, прием эналаприла/гидрохлоротиазида следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Особые предупреждения относительно неактивных компонентов

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Лекарственное средство противопоказано беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Период кормления грудью

Эналаприл и тиазидные диуретики проникают в грудное молоко. Применение препарата в период кормления грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать, что иногда может возникнуть головокружение или утомление (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Артериальная гипертензия

Лечение гипертензии никогда не начинают с комбинации препаратов. Сначала необходимо установить адекватные дозы отдельных компонентов. Дозу назначает врач индивидуально каждому пациенту в зависимости от его состояния.

Назначают по 1 таблетке 1 раз в сутки. Максимальная доза составляет 2 таблетки 1 раз в сутки.

Таблетки следует принимать внутрь целиком, во время или после еды, запивая жидкостью. Препарат необходимо принимать в одно и то же время каждый день. Если прием таблетки вовремя пропущен, её следует принять как можно скорее, но не принимать, если до следующего приема осталось несколько часов. В этом случае нужно подождать и принять только дозу по расписанию. Нельзя принимать две дозы одновременно.

Для большинства пациентов 20 мг (в исключительных случаях 40 мг) эналаприла или 50 мг гидрохлоротиазида в сутки достаточно для контроля гипертензии, поэтому не рекомендуется принимать более 2 таблеток препарата Энап® 20 HL в сутки. Если удовлетворительный ответ не достигнут, рекомендуется добавить третий препарат или изменить терапию.

Предшествующая терапия диуретиками

В начале лечения препаратом может возникнуть симптоматическая гипотензия, которая чаще наблюдается у пациентов с нарушением водно-солевого баланса вследствие предыдущего применения диуретиков. Терапию диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала применения препарата Энап® 20 HL.

Длительность лечения не ограничена по времени.

Дозирование при нарушении функции почек

Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными у пациентов с нарушением функции почек и неэффективны при клиренсе креатинина 30 мл/мин и ниже или при уровне креатинина в сыворотке крови менее 265 мкмоль/л (3 мг/100 мл) (то есть при умеренной или выраженной почечной недостаточности).

Пациентам с клиренсом креатинина в диапазоне от > 30 до < 80 мл/мин препарат Энап® 20 HL можно применять только после предварительного подбора доз каждого из компонентов.
Рекомендуемая начальная доза эналаприла малеата, применяемого отдельно, при лёгком нарушении функции почек составляет от 5 до 10 мг.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Передозировка.

Конкретная информация о лечении передозировки препарата Энап® 20 HL отсутствует. Лечение — симптоматическое и поддерживающее. Применение препарата следует прекратить и тщательно обследовать пациента. Рекомендуемые меры включают: вызывание рвоты, если препарат был принят недавно, а также коррекцию дегидратации, электролитного дисбаланса и артериальной гипотензии с помощью общепринятых мер.

Эналаприла малеат

Основным проявлением передозировки является выраженная артериальная гипотензия, возникающая в течение 6 часов после приема препарата и сопровождающаяся блокадой РААС и ступором. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркулярный шок, электролитный дисбаланс, гипервентиляцию лёгких, тахикардию, учащённое сердцебиение, головокружение, тревожность и кашель. По сообщениям, уровни эналаприлата в плазме крови, превышающие в 100 и 200 раз максимальные уровни, достигаемые при приёме терапевтических доз, регистрировались после приёма соответственно 300 мг и 440 мг эналаприла. После приёма большего количества таблеток рекомендуется прекратить приём препарата, контролировать жизненные показатели в медицинском учреждении, промывание желудка, активированный уголь и слабительное. Лечение — симптоматическое. При появлении артериальной гипотензии рекомендовано внутривенное введение физиологического раствора. Обычно достаточно поместить пациента в положение лёжа на низкой подушке. В более тяжёлых случаях следует ввести инфузию физиологического раствора и, если возможно, рассмотреть вопрос о введении инфузии ангиотензина II и/или внутривенном введении катехоламинов.

Следует постоянно контролировать артериальное давление, пульс, дыхание, уровни электролитов и креатинина в сыворотке крови, а также диурез.

В более тяжёлых случаях токсическую концентрацию эналаприла и/или эналаприлата следует вывести из кровообращения гемодиализом (см. раздел «Особенности применения»). При брадикардии, резистентной к проводимой терапии, показано применение кардиостимулятора. Следует постоянно контролировать основные показатели жизнедеятельности организма, уровни электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид

Наиболее частыми и распространенными признаками и симптомами являются снижение количества электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратация вследствие чрезмерного диуреза. При одновременном применении препарата дигиталиса гипокалиемия может усилить проявления сердечной аритмии. Также проявлениями передозировки могут быть тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, судороги мышц, парестезия, истощение, нарушения сознания, тошнота, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови (в основном — почечная недостаточность).

Следует постоянно контролировать жизненно важные показатели, концентрации электролитов и уровень креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Энап® 20 HL обычно хорошо переносится. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль и кашель, которые носили преходящий характер и не требовали прекращения терапии.

О следующих побочных реакциях сообщали при применении препарата, монотерапии эналаприлом или гидрохлоротиазидом.

Побочные реакции

Класс системы органов/ нарушения	Очень часто (≥1/10)	Часто (от ≥1/100 до <1/10)	Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)	Редко (от ≥1/10000 до <1/1000)	Очень редко (<1/10000)	Частота неизвестна (невозможно рассчитать по имеющимся данным)
Со стороны крови и лимфатической системы			Анемия (включая апластическую и гемолитическую анемию)	Нейтропения, снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания
Со стороны эндокринной системы						Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH)
Со стороны обмена веществ и питания		Гипокалиемия, повышение уровня холестерина, повышение уровня триглицеридов, гиперурикемия	Гипогликемия1), гипомагниемия, подагра2)	Повышение уровня глюкозы в крови	Гиперкальциемия1)
Со стороны нервной системы и психические нарушения		Головная боль, депрессия, синкопе, изменение вкусовых ощущений	Спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность, утомляемость, парестезия, вертиго, снижение либидо2)	Патологические сновидения, нарушения сна, парез (вследствие гипокалиемии)
Со стороны органов зрения	Потеря остроты зрения					Хориоидальный выпот
Со стороны органов слуха и равновесия			Шум в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Головокружение	Гипотензия, ортостатическая гипотензия, нарушения ритма, стенокардия, тахикардия	Приливы, ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда или инсульт3), возможно, вследствие чрезмерной гипотензии у пациентов из группы высокого риска1)	Синдром Рейно		Боль в грудной клетке
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и органов средостения	Кашель	Одышка	Ринорея, боль в горле и охриплость голоса, бронхоспазм/ астма	Легочные инфильтраты, респираторный дистресс (включая пневмонит и отек легких), ринит, аллергический альвеолит/ эозинофильная пневмония	Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС)1)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота	Диарея, боль в животе	Илеус, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, пептические язвы, метеоризм2)	Стоматит/ афтозные язвы, глоссит	Ангионевротический отек кишечника
Со стороны печеночно-желчной системы				Печеночная недостаточность, некроз печени (может быть летальным), гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, холецистит (особенно у пациентов с уже существующей желчнокаменной болезнью)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Высыпания (экзантема), повышенная чувствительность/ ангионевротический отек: сообщалось об ангионевротическом отеке лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани	Потливость, зуд, крапивница, алопеция	Многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, экссудативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, кожная красная волчанка, эритродермия, пемфигоид		Сообщалось о комплексе симптомов, который мог включать некоторые или все из следующих симптомов: лихорадку, серозит, васкулит, миалгию/миозит, артралгию/ артрит, положительный результат анализа на антинуклеарный фактор, повышенную СОЭ, эозинофилию и лейкоцитоз. Могут возникать высыпания, фоточувствительность или другие дерматологические проявления
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии (включая кисты и полипы)						НМРШ (БКК и ПКК)4)
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани		Мышечные судороги5)	Артралгия2)
Со стороны почек и мочевыделительной системы			Нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия	Олигурия, интерстициальный нефрит
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез			Импотенция	Гинекомастия
Лабораторные исследования		Гиперкалиемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови	Повышение уровня азота мочевины крови, гипонатриемия	Повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке крови	Гипохлоремический алкалоз

См. раздел «Особенности применения».
Наблюдались только при применении гидрохлоротиазида в дозах 12,5 и 25 мг.
Показатель частоты был сопоставимым с таковым в группах плацебо и активного контроля в клинических исследованиях.
Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между применением гидрохлоротиазида и НМРК (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).
Частота реакции «мышечные судороги» определена как «часто» для гидрохлоротиазида в дозах 12,5 и 25 мг, хотя частота этой реакции для гидрохлоротиазида в дозе 6 мг определена как «нечасто».

Дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся при применении отдельных компонентов:

Эналаприл. Анафилактический шок, астения, холестаз.

Гидрохлоротиазид. Аритмия, холестаз, сиалоаденит, ксантопсия, некротизирующий ангиит (васкулит), анафилактическая реакция, беспокойство, спазмы мышц, дезориентация, изменения настроения, транзиторное нарушение зрения; ощущение жажды, глюкозурия, снижение толерантности к глюкозе, что может привести к манифестации латентного сахарного диабета, половые расстройства, истощение; гипохлоремический алкалоз, который может спровоцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому; гиперурикемия, которая может провоцировать подагрические приступы у пациентов с бессимптомным течением заболевания.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение за соотношением «польза/риск» лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать информацию о любых предполагаемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Для лекарственного средства не требуется специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. 10 таблеток в блистере; по 2, по 3, по 6 или по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.