Enap® 20 HL

INSTRUKCJA stosowania leku Enap® 20 HL

Skład:

substancja czynna: 1 tabletka zawiera enalaprylu malean 20 mg i hydrochlorotiazydu 12,5 mg;

substancje pomocnicze: sodu wodorowęglan, laktoza jednowodna, skrobię kukurydzianą, skrobię prażelowaną, talk, stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: okrągłe, płaskie tabletki białego koloru z ukośnym brzegiem i rowkiem z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane: inhibitory ACE. Enalapryl i diuretyki. Kod ATC C09BA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Enap® 20 HL jest kombinacją inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ECA) (maleinian enalaprylu) i środka moczopędnego (hydrochlorotiazydu).

Maleinian enalaprylu

ECA to peptydylo-dipeptydaza, która katalizuje przekształcanie angiotensyny I w działającą presorowo angiotensynę II. Po wchłonięciu enalapryl ulega hydrolizie do enalaprilatu, który hamuje ECA. Hamowanie ECA prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II we krwi, co powoduje zwiększenie aktywności reniny we krwi (z powodu hamowania ujemnej sprzężonej zwrotnej przy wydzielaniu reniny) oraz zmniejszenie sekrecji aldosteronu.

ECA jest identyczny z kininazą II. Enalapryl może również hamować rozpad bradykininy, która jest silnym peptydem o działaniu hipotensyjnym. Jednak rola tego faktu w terapeutycznych efektach enalaprylu pozostaje nieznana. Chociaż mechanizm, dzięki któremu enalapryl obniża ciśnienie tętnicze, wiąże się głównie z hamowaniem układu renyna-angiotensyna-aldosteron (RAA), odgrywającego kluczową rolę w regulacji ciśnienia tętniczego, enalapryl może wykazywać działanie przeciwciśnieniowe nawet u pacjentów z hipertencją o niskim stężeniu reniny.

Dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania (ONTARGET (Obecne międzynarodowe badanie stosowania telmisartanu oddzielnie i w połączeniu z ramiprilem), VA NEPHRON-D (Badanie nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Spraw Wy退eteranów USA)) badały stosowanie kombinacji inhibitora ECA z blokerem receptora angiotensyny II.

ONTARGET – badanie przeprowadzone u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie lub z cukrzycą typu II towarzyszoną objawami uszkodzenia narządów docelowych. VA NEPHRON-D – badanie przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wyniki dotyczące nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego oraz na śmiertelność, jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te mogą również dotyczyć innych inhibitorów ECA i blokerów receptorów angiotensyny II.

W związku z tym inhibitorów ECA i blokerów receptorów angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie pacjentom z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Badanie aliskirenem u pacjentów z cukrzycą typu II z punktami końcowymi związanymi z chorobami sercowo-naczyniowymi i nerkowymi) – badanie zaplanowane w celu sprawdzenia korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ECA lub blokerami receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłymi chorobami nerek lub układu sercowo-naczyniowego, lub obydwoma stanami. Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie aliskirenu była wyższa niż w grupie placebo, a niepożądane zdarzenia i poważne niepożądane zdarzenia (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.

Hydrochlorotiazyd to środek moczopędny i przeciwciśnieniowy, który zwiększa aktywność reniny we krwi.

Naczerniakowy rak skóry (NRSK)

Na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych zaobserwowano skumulowaną zależność dawkowo-odpowiedziową między hydrochlorotiazydem a NRSK. Jedno badanie obejmowało populację składającą się z 71533 przypadków raka podstawnokomórkowego (RPK) i 8629 przypadków raka płytkokomórkowego (RPŁK), które porównano odpowiednio z 1430833 i 172426 osobami z populacji kontrolnej. Wysokie dawki hydrochlorotiazydu (≥ 50000 mg skumulowana dawka) były związane z skorygowanym HR 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) dla RPK oraz 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) dla RPŁK. Zaobserwowano wyraźny związek między skumulowaną dawką a odpowiedzią dla RPK i RPŁK. Inne badanie wykazało możliwy związek między rakiem warg (RPŁK) a działaniem hydrochlorotiazydu: 633 przypadki raka warg porównano z 63067 osobami z populacji kontrolnej, stosując strategię losowej próbki. Stosunek skumulowana dawka-odpowiedź został wykazany z korygowanym HR 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), który wzrastał do HR 3,9 (3,0-4,9) dla wysokich dawek (~ 25000 mg) oraz HR 7,7 (5,7-10,5) dla najwyższej skumulowanej dawki (~ 100000 mg) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Maleinian enalaprylu – hydrochlorotiazyd

Efekty przeciwciśnieniowe obu składników są addytywne i zazwyczaj trwają 24 godziny. Chociaż sam enalapryl wywierał działanie hipotensyjne nawet u pacjentów z hipertencją o niskim stężeniu reniny, jednoczesne stosowanie z hydrochlorotiazydem u tych pacjentów prowadzi do większego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Składnik enalaprylu w leku zazwyczaj osłabia zmniejszenie stężenia potasu spowodowane przyjmowaniem hydrochlorotiazydu.

Farmakokinetyka.

Maleinian enalaprylu

Po podaniu doustnym enalapryl jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu krwi w ciągu 1 godziny. Na podstawie wskaźnika wydalania z moczem, objętość wchłonięcia enalaprylu po podaniu doustnym wynosi około 60-70 %.

Po wchłonięciu enalapryl jest szybko i szeroko poddawany hydrolizie do enalaprilatu – silnego inhibitora ECA. Cmax enalaprilatu w osoczu krwi osiągane jest po 3-4 godzinach po podaniu doustnym maleinianu enalaprylu. Enalapryl jest wydalany głównie przez nerki. Głównymi składnikami w moczu są enalaprilat, stanowiący około 40 % dawki, oraz enalapryl w formie niezmienionej; nie stwierdzono istotnego metabolizmu enalaprylu poza przekształceniem do enalaprilatu. Profil stężenia enalaprilatu w osoczu charakteryzuje się przedłużoną fazą terminalną, co prawdopodobnie wiąże się z wiązaniem się z ECA. U osób z prawidłową funkcją nerek stężenie równowagowe enalaprilatu w osoczu osiągane jest w 4. dniu doustnego podawania enalaprylu. Efektywny okres półtrwania akumulacji enalaprilatu po wielokrotnym doustnym podawaniu enalaprylu wynosi 11 godzin. Spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie enalaprylu w przewodzie pokarmowym. Objętość wchłonięcia i hydroliza enalaprylu są podobne przy przyjmowaniu różnych dawek w ramach zalecanego zakresu terapeutycznego.

Hydrochlorotiazyd

Podczas monitorowania stężenia hydrochlorotiazydu we krwi przez co najmniej 24 godziny okres półtrwania wynosił 5,6–14,8 godziny. Hydrochlorotiazyd nie ulega metabolizmowi, ale jest szybko wydalany przez nerki. Po podaniu doustnym co najmniej 61 % dawki jest wydalane w niezmienionej formie w ciągu 24 godzin. Hydrochlorotiazyd przenika przez barierę łożyskową i nie przenika przez barierę krew-mózg.

Maleinian enalaprylu/hydrochlorotiazyd

Jednoczesne wielokrotne podawanie enalaprylu i hydrochlorotiazydu nieznacznie lub wcale nie wpływa na biodostępność tych leków. Tabletka kombinowana jest bioekwiwalentna do oddzielnych składników podawanych jednocześnie.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze u pacjentów, u których wskazane jest leczenie skojarzone.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którykolwiek z składników leku lub na inne leki pochodne sulfonamidów.
• W wywiadzie występuje angioobrzęk związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE lub angioobrzęk dziedziczny lub idiopatyczny.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Zwężenie tętnic nerkowych.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min).
• Anuria.
• Utrudna do leczenia hipokaliemia lub hiperkaliemia.
• Utrudna do leczenia hiponatremia.
• Hiperurykemia objawowa (duszica).
• Kobiety w ciąży lub kobiety planujące zajście w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).
• Jednoczesne stosowanie leków zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Jednoczesne stosowanie z terapią sakubitrylem/valsartanem ze względu na zwiększony ryzyko angioobrzęku. Enap® 20 HL nie powinien być stosowany w ciągu 36 godzin po ostatnim przyjęciu sakubitrylu/valsartanu – leku zawierającego inhibitor neprylizy – ani po przejściu z niego na inny lek (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Enalaprylu malean – hydrochlorotiazyd

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Badania kliniczne wykazały, że podwójna blokada RAAS przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z przyjmowaniem jednego leku blokującego RAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Stosowanie tych leków może nasilać działanie hipotensyjne enalaprylu. Stosowanie współbieżne z nitrogliceryną, innymi nitratami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia może dodatkowo obniżyć ciśnienie tętnicze.

Kombinacja maleinianu enalaprylu z beta-blokerami, metyldopą lub blokerami kanałów wapniowych poprawia skuteczność obniżania ciśnienia tętniczego.

Ganglioblokery lub adrenoblokery w połączeniu z enalaprylem należy stosować wyłącznie pod warunkiem dokładnego monitorowania stanu pacjenta.

Lity

Opisywano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i toksyczność przy jednoczesnym stosowaniu litu i inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych i inhibitorów ACE może dodatkowo zwiększać stężenie litu i zwiększać ryzyko działania toksycznego litu.

Nie zaleca się stosowania leku jednocześnie z lekami zawierającymi lit, ale jeśli taka kombinacja jest konieczna, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niegorzkowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2), kwas acetylosalicylowy > 3 g/dobę i nieselektywne NSAID

NSAID, w tym selektywne inhibitory COX-2, mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Z tego powodu działanie przeciwnadciśnieniowe antagonistów receptora angiotensyny II, inhibitorów ACE lub diuretyków może być osłabione przy stosowaniu NSAID, w tym selektywnych inhibitorów COX-2.

Jednoczesne stosowanie NSAID (w tym inhibitorów COX-2) z antagonistami receptora angiotensyny II lub inhibitorami ACE wykazuje dodatkowy efekt zwiększania stężenia potasu w surowicy i może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne. Rzadko może dojść do niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów starszych lub pacjentów z odwodnieniem, w tym pacjentów stosujących diuretyki). Dlatego taką kombinację leków należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z osłabioną funkcją nerek.

Enalapryl

Diuretyki zatrzymujące potas lub suplementy potasu lub zamienniki soli zawierające potas

Chociaż poziom potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje w normie, u niektórych pacjentów przyjmujących enalapryl może wystąpić hiperkaliemia. Stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), a także suplementów diety lub zamienników soli zawierających potas może prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu enalaprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, np. trimetoprimem i kotrimoksazolem (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak diuretyk zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Dlatego nie zaleca się łączenia enalaprylu z powyższymi lekami. Jeśli powyższe środki są wskazane ze względu na hipokaliemię, należy stosować je z ostrożnością, regularnie kontrolując poziom potasu w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Diuretyki (diuretyki tiazydowe lub pętlowe)

Wcześniejsze leczenie diuretykami w dużych dawkach może prowadzić do zmniejszenia objętości krążącej i zwiększać ryzyko hipotensji tętniczej na początku terapii enalaprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Działania hipotensyjne można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie spożycia soli lub rozpoczęcie terapii od niskiej dawki enalaprylu.

Trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe/lekarki przeciwpsychotyczne/narkotyki/lki nasenne

Stosowanie współbieżne niektórych narkotyków, trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki złota

Opisywano rzadkie reakcje nitropodobne (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza) u pacjentów otrzymujących wstrzykiwane leki złota (tiamolat sodu złota) jednocześnie z inhibitory ACE, w tym enalaprylem.

Inhibitory celu rapamycyny u ssaków (mTOR)

Stosowanie współbieżne z inhibitorami mTOR (np. temsirolim, sirolimus, everolimus) może zwiększać ryzyko wystąpienia angioobrzęku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory neprylizy

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami neprylizy (np. sakubitryl, racekadotril) może zwiększać ryzyko wystąpienia angioobrzęku. Nie można rozpoczynać terapii sakubitrylem/valsartanem wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce leku enalaprylowego. Terapię enalaprylem nie można rozpoczynać wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna. Przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny może nasilać się hiperurykemia, co może wywoływać napady duszycy u pacjentów z bezobjawowym przebiegiem choroby.

Sympatymimetyki

Sympatymimetyki mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Alkohol

Alkohol potencjuje działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Leki przeciwdiabetyczne (leki doustne obniżające poziom glukozy i insulina)

Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne środki hipoglikemiczne) może prowadzić do obniżenia poziomu glukozy we krwi z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Takie działanie prawdopodobnie występuje w pierwszych tygodniach leczenia współbieżnego i u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Kwas acetylosalicylowy, trombolityki i β-blokery

Enalapryl można bezpiecznie stosować współbieżnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), trombolitykami i β-blokerami.

Hydrochlorotiazyd

Niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie

Tiazydy mogą nasilać wrażliwość na tubokurarinę.

Alkohol, barbiturany lub narkotyczne leki przeciwbólowe potencjują rozwój hipotensji ortostatycznej.

Leki przeciwbłoniaste (np. atropina, biperidyna)

Z powodu osłabienia motoryki przewodu pokarmowego i zmniejszenia szybkości opróżniania żołądka biodostępność diuretyków tiazydowych wzrasta.

Karbamazepina

Z uwagi na ryzyko objawowej hiponatremii należy prowadzić monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Leki przeciwdiabetyczne (doustne leki obniżające poziom glukozy i insulina)

Podczas leczenia tiazydami może dojść do obniżenia tolerancji glukozy. Przy stosowaniu leków przeciwdiabetycznych i diuretyków tiazydowych może pojawić się potrzeba zmiany dawki leku przeciwdiabetycznego. Metforminę należy stosować z ostrożnością, biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej z powodu możliwej czynnościowej niewydolności nerek związanej z hydrochlorotiazydem.

Leki przeciwduszycowe (probencyd, sulfinpirazon, allopurinol)

Może pojawić się potrzeba skorygowania dawki środków urykuretycznych, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększać poziom kwasu moczowego w surowicy. Prawdopodobne jest pojawienie się potrzeby zwiększenia dawki probencydu lub sulfinpirazonu. Przy jednoczesnym stosowaniu tiazydów możliwe jest zwiększenie częstości reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Żeolity cholestryminy i kolestypolu

Wchłanianie hydrochlorotiazydu zmniejsza się w obecności żelów wymieniających aniony. Jednorazowa dawka leku na bazie żelu cholestryminy lub kolestypolu wiąże się z hydrochlorotiazydem i zmniejsza jego wchłanianie z przewodu pokarmowego o 85% i 43% odpowiednio.

Inhibitory syntazy prostaglandyn – u niektórych pacjentów ich stosowanie może zmniejszać działanie moczopędne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe diuretyków.

Wydłużenie odcinka QT (np. chinidyna, prokaina, amiodaron, sotalol)

Zwiększają ryzyko wystąpienia tachykardii typu torsade de pointes.

Leki powodujące zmiany stężenia potasu w surowicy

Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy i badanie EKG, jeśli hydrochlorotiazyd jest stosowany jednocześnie z lekami, które powodują zmiany stężenia potasu w surowicy (np. glikozydy naparstnicy i leki przeciwarytmiczne), oraz lekami powodującymi polimorficzną tachykardię typu torsade de pointes (tachykardię komorową), ponieważ hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi tachykardii komorowej typu torsade de pointes:

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• niektóre leki przeciwpsychotyczne (tioridazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, ciamemazyna, sulpiryda, sulpryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
• inne leki (beprydydyl, cyzapyrydyna, difemanil, erytromycyna do wstrzykiwań dożylnych, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, terfenadyna, winokamin do wstrzykiwań dożylnych).

Glikozydy naparstnicy

Hipokaliemia lub hipomagnezemia może aktywować lub nasilać reakcje serca na toksyczne działanie naparstnicy (np. zwiększenie pobudliwości komorowej).

Kortykosteroidy, ACTH

Wzmacnia się zaburzenie równowagi elektrolitowej, zwłaszcza hipokaliemia.

Diuretyki kaliczne (np. furosemid), karbenoksolon lub nadużywanie środków przeczyszczających

Hydrochlorotiazyd może zwiększać utratę potasu i/lub magnezu.

Aminy presorowe (np. adrenalina)

Działanie amin presorowych może być osłabione (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych przez nerki i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Salicylany

Przy stosowaniu wysokich dawek salicylanów hydrochlorotiazyd może nasilać ich toksyczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.

Metylodopa

Opisywano pojedyncze przypadki wystąpienia anemii hemolitycznej przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i metylo-dopy.

Sole wapnia

Diuretyki tiazydowe zwiększają stężenie wapnia w surowicy poprzez zmniejszenie jego wydalania. Jeśli konieczne jest przepisanie suplementów wapnia, należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i odpowiednio dostosować dawkę wapnia.

Środki kontrastowe jodowe

W przypadku odwodnienia wywołanego przez diuretyki zwiększa się ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek środków kontrastowych jodowych. Pacjenci wymagają nawodnienia przed podaniem środków jodowych.

Amfoterycyna B (do podania dożylne), środki stymulujące przewód pokarmowy

Hydrochlorotiazyd nasila zaburzenia równowagi elektrolitowej, głównie hipokaliemię.

Beta-blokery i diazoksyd

Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z beta-blokerami może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Diuretyki tiazydowe mogą nasilać działanie hiperglikemizujące diazoksydu.

Amantadyna

Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Dzieci

Badania interakcji lekowych prowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Szczególności stosowania.

Enalaprilu maleat – hydrochlorothiazyd

Podwójna blokada RAAS

Podwójna blokada (np. dodanie inhibitora ACE do antagonisty receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona wyłącznie do wybranych przypadków z dokładnym monitorowaniem ciśnienia tętniczego, funkcji nerek i poziomu elektrolitów. W kilku badaniach donoszono, że u pacjentów z potwierdzonym miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów końcowych, podwójna blokada RAAS wiązała się z wyższą częstością występowania hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z leczeniem jednym lekiem oddziałującym na RAAS. Nie należy stosować enalaprilu z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” lub „Szczególności stosowania”).

Nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycową niefropatią.

Hipotensja tętnicza i zaburzenia równowagi elektrolitowo-wodnej

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwhypertensyjnych, u niektórych pacjentów może rozwijać się objawowa hipotensja tętnicza. Objawową hipotensję obserwowano również u pacjentów z niewydolnością serca, towarzyszącą lub nie towarzyszącą niewydolności nerek. Objawowa hipotensja rozwijała się częściej u pacjentów z cięższą postacią niewydolności serca, którzy otrzymywali wyższe dawki diuretyków pętlowych, z hiponatremią lub zaburzeniami funkcji nerek. Takim pacjentom leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza.

Pacjentów należy badać pod kątem objawów klinicznych zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej, takich jak odwodnienie, hiponatremia, alkaloza hipochlorymiczna, które mogą wywoływać encefalopatię wątrobową lub śpiączkę wątrobą; hipomagnezemię lub hipokaliemię, które mogą wystąpić w wyniku biegunki lub wymiotów. U takich pacjentów należy okresowo kontrolować poziom elektrolitów w surowicy krwi.

Szczególną ostrożność należy zachować przy leczeniu pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyń mózgowych, ponieważ nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej i, jeśli konieczne, podać wewnętrznie 0,9 % roztwór chlorku sodu. Tymczasowa hipotensja tętnicza nie jest przeciwwskazaniem do stosowania kolejnych dawek leku. Leczenie można rozpocząć dopiero po skutecznym znormalizowaniu objętości krwi krążącej i ciśnienia tętniczego, a terapię można wznowić w zmniejszonych dawkach lub z zastosowaniem każdego składnika leku oddzielnie.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca z normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym lek Enap® 20 HL może dodatkowo obniżyć poziom ciśnienia tętniczego. Taka reakcja na przyjęcie leku jest oczekiwana i zazwyczaj nie stanowi powodu do przerwania leczenia. W przypadku, gdy hipotensja tętnicza staje się oporna na leczenie, należy zmniejszyć dawkę i/lub przerwać leczenie diuretykiem i/lub lekiem.

Zaburzenia funkcji nerek

Zgłaszano zaburzenia funkcji nerek wywołane enalaprylem, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub chorobami nerek, w tym zwężeniem tętnic nerkowych. Jeśli diagnoza zostanie postawiona szybko i zastosowane zostanie odpowiednie leczenie, niewydolność nerek związaną z terapią enalaprylem zazwyczaj można odwrócić.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniejszej niewydolności nerek przyjmowanie enalaprylu w połączeniu z diuretykiem może prowadzić do wzrostu poziomu mocznika i kreatyniny w surowicy krwi. Może być konieczne zmniejszenie dawki enalaprylu i/lub przerwanie przyjmowania diuretyku. W takim przypadku należy wziąć pod uwagę możliwość istnienia zwężenia tętnic nerkowych.

Hiperkaliemia

Przy jednoczesnym stosowaniu enalaprylu i diuretyku w małych dawkach nie można wykluczyć możliwości rozwoju hiperkaliemii.

Lity

Jednoczesne stosowanie enalaprylu i litu zazwyczaj nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie zostały ustalone.

Enalaprylu maleat

Zwężenie aorty/hipertroficzna kardiomiopatia

Tak jak wszystkie leki rozszerzające naczynia, inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów z obturacją otworu wypływowego lewej komory i obturacją drogi odpływu; należy unikać ich stosowania w przypadku wstrząsu kardiogennego i hemodynamicznie znaczącej obturacji.

Zaburzenia funkcji nerek

Zgłaszano rozwój niewydolności nerek związanej ze stosowaniem enalaprylu, obserwowany głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub podstawowym schorzeniem nerek, w tym zwężeniem tętnic nerkowych. Przy wczesnej diagnostyce i odpowiednim leczeniu niewydolność nerek związana ze stosowaniem enalaprylu jest zazwyczaj odwracalna (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Hipertensja renowaskularna

U niektórych pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynego nerki przy stosowaniu inhibitorów ACE obserwowano wzrost poziomu mocznika we krwi i kreatyniny surowicy krwi, co zazwyczaj jest odwracalne po odstawieniu leku. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym, od małych dawek, z dokładnym dozowaniem i monitorowaniem funkcji nerek.

Pacjenci poddawani hemodializie

Stosowanie enalaprylu jest przeciwwskazane u pacjentów wymagających dializy z powodu niewydolności nerek. Reakcje anafilaktyczne obserwowano u pacjentów poddawanych dializie z użyciem błon o wysokiej przepuszczalności (np. AN 69®) i jednocześnie przyjmujących inhibitory ACE. Takim pacjentom należy stosować błony dializacyjne innego typu lub leki przeciwhypertensyjne innych klas.

Przeszczepienie nerki

Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania leku u pacjentów, którzy niedawno przeszli operację przeszczepienia nerki. Takim pacjentom nie zaleca się leczenia enalaprylem.

Niewydolność wątroby

Rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestatycznej lub zapalenia wątroby i postępującego do fulminantnego zapalenia wątroby z martwicą (czasem zakończonego śmiercią). Mechanizm tego zespołu jest nieznany. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE, u których wystąpiła żółtaczka lub znaczny wzrost poziomu enzymów wątrobowych, należy odstawić inhibitor ACE i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną.

Neutropenia/agranulocytoza

Zgłaszano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. U pacjentów z normalną funkcją nerek i bez innych czynników ułatwiających neutropenia występuje rzadko. Enalapryl należy bardzo ostrożnie przepisywać pacjentom z kolagenozą naczyń, którzy poddawani są terapii immunosupresyjnej, leczeniu allopurynolem lub prokainamidem, lub przy kombinacji tych czynników, szczególnie jeśli występuje już zaburzenie funkcji nerek. U niektórych takich pacjentów rozwijały się poważne infekcje, które w niektórych przypadkach nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami. Przy przepisywaniu enalaprylu takim pacjentom zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów, a pacjenci powinni informować o każdym objawie infekcji.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym enalapryl, obserwowano wzrost stężenia potasu w surowicy krwi. Do czynników rozwoju hiperkaliemii należą niewydolność nerek, obniżona funkcja nerek, wiek >70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, w szczególności odwodnienie, ostre dekompensacja serca, kwasica metaboliczna i jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (takich jak spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementów diety lub substytutów soli zawierających potas, lub innych leków, które mogą podnieść poziom potasu w surowicy krwi (np. heparyna, trimetoprim lub ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprim/sulfametoksazol oraz szczególnie antagoniści aldosteronu lub blokery receptora angiotensyny). Stosowanie suplementów potasu, diuretyków zatrzymujących potas lub substytutów soli zawierających potas, lub innych leków, które mogą podnieść poziom potasu w surowicy krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może być przyczyną poważnych i nawet śmiertelnych zaburzeń rytmu serca. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i któregokolwiek z powyższych środków jest uznawane za uzasadnione, należy stosować je z ostrożnością, dokładnie monitorując funkcje nerek i poziom potasu w osoczu krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipoglikemia

Pacjentom z cukrzycą przyjmującym doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę, rozpoczynającym przyjmowanie inhibitora ACE, należy zalecić dokładne monitorowanie poziomu cukru we krwi, szczególnie w pierwszym miesiącu terapii skojarzonej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podwyższona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

Podczas leczenia inhibitorami ACE, w tym enalaprylem, obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, szczeliny głosowej i/lub krtani. Reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać leczenie lekiem Enap® 20 HL i zapewnić dokładne monitorowanie stanu pacjenta w celu pełnego ustąpienia objawów przed wypisaniem pacjenta. Nawet w przypadkach, gdy występuje jedynie obrzęk języka bez napięcia oddechowego, konieczne jest długotrwałe monitorowanie stanu pacjenta, ponieważ leczenie lekami antyhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śmiertelne w wyniku obrzęku naczynioruchowego towarzyszącego obrzękowi krtani lub języka. U pacjentów z obrzękiem języka, szczeliny głosowej lub krtani może dojść do obturacji dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów z historią leczenia chirurgicznego dróg oddechowych. W przypadkach obrzęku języka, szczeliny głosowej lub krtani, które mogą prowadzić do obturacji dróg oddechowych, należy natychmiast podać podskórnie roztwór adrenaliny 1:1000 (0,3–0,5 ml) i/lub podjąć inne działania mające na celu uwolnienie dróg oddechowych.

U pacjentów czarnoskórych przyjmujących inhibitory ACE częściej występował obrzęk naczynioruchowy w porównaniu z innymi pacjentami.

Pacjenci, u których wcześniej wystąpił obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z przyjmowaniem inhibitorów ACE, mogą być bardziej podatni na rozwój obrzęku naczynioruchowego podczas terapii inhibitorami ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Stosowanie sakubitrylu/valsartanu nie może być rozpoczęte wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce terapii enalaprylem. Terapię enalaprylem nie można rozpocząć wcześniej niż 36 godzin po ostatniej dawce sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i wyldegliptynem może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego, np. obrzęku dróg oddechowych lub języka z zaburzeniem oddychania lub bez niego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy zachować ostrożność przy rozpoczęciu stosowania raczekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, everolimusu, temsirolimusu) i wyldegliptynu u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitor ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji jadem owadów błonk skrzydłych

Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE rozwijały się reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu podczas desensytyzacji jadem owadów błonk skrzydłych. Podobnych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając przyjmowanie inhibitora ACE przed rozpoczęciem desensytyzacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy LDL z dekstranu siarczanu rzadko wystąpiły reakcje anafilaktyczne zagrażające życiu. Podobnych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając stosowanie inhibitora ACE przed każdym seansem aferezy.

Kaszel

Obserwowano przypadki kaszlu podczas terapii inhibitorami ACE. Zazwyczaj kaszel ma charakter nieproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel wywołany przez stosowanie inhibitorów ACE należy wziąć pod uwagę przy rozpoznawaniu różnicowym kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne/analgezja

Podczas dużych zabiegów chirurgicznych lub podczas analgezji z zastosowaniem środków powodujących hipotensję, enalapryl blokuje powstawanie angiotensyny II wtórnej do kompensacyjnego uwalniania reniny. Hipotensję wyjaśnianą tym mechanizmem można korygować zwiększeniem objętości płynu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ciąża

Nie należy rozpoczynać przyjmowania inhibitorów ACE w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja terapii inhibitorami ACE nie jest uważana za ważną, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny zostać przestawione na alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Jeśli potwierdzono ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, rozpocząć terapię alternatywną (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Różnice etniczne

Tak jak przy stosowaniu innych inhibitorów ACE, enalapryl jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnoskórej w porównaniu z pacjentami innych ras. Może to wynikać z wyższego wskaźnika powszechności niskiej aktywności układu renina-angiotensyna u pacjentów rasy czarnoskórej z nadciśnieniem tętniczym.

Hydrochlorothiazyd

Zaburzenia funkcji nerek

Tiazydy mogą okazać się niewystarczająco skutecznymi diuretykami u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i są nieskuteczne przy klirensie kreatyniny 30 ml/min i poniżej, tj. przy umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Enap® 20 HL nie należy przepisywać pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny ≤ 80 ml/min), dopóki dozowanie poszczególnych składników nie osiągnie dawki leku w tablecie kombinowanym.

Choroby wątroby

Tiazydy należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ mogą one wywoływać wewnątrzwątrobowe zapalenie dróg żółciowych, a nawet minimalne zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą sprowokować rozwój śpiączki wątrobowej. Hydrochlorothiazyd jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Zaburzenia metaboliczne i内分泌owe

Terapia tiazdami może obniżać tolerancję glukozy. W niektórych przypadkach może być konieczna korekta dawek leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny.

W trakcie terapii tiazdami może ujawnić się ukryta cukrzyca.

Tiazydy mogą obniżać poziom sodu, magnezu i potasu w surowicy krwi.

Podwyższenie poziomu cholesterolu i trójglicerydów może być związane z terapią tiazdami, ale przy stosowaniu hydrochlorothiazidu w dawce 12,5 mg zawartej w leku Enap® 20 HL, donoszono o minimalnych efektach lub ich braku. Ponadto w badaniach klinicznych hydrochlorothiazidu w dawce 6 mg nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na poziom glukozy, cholesterolu, trójglicerydów, sodu, magnezu lub potasu.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować przerywany i nieznaczny wzrost poziomu wapnia w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może świadczyć o ukrytym nadczynnością przytarczyc. Przed badaniem funkcji przytarczyc należy odstawić stosowanie tiazdów.

Terapia tiazdami może powodować hiperurikemię i/lub nasilenie podagry u niektórych pacjentów. Ten wpływ na hiperurikemię jest zależny od dawki. Ponadto enalapryl może podnieść poziom kwasu moczowego w moczu i w ten sposób może osłabić hiperurikemiczny efekt hydrochlorothiazidu.

U pacjentów przyjmujących terapię moczopędną należy regularnie mierzyć poziom elektrolitów w surowicy krwi w odpowiednich odstępach czasu.

Tiazydy (w tym hydrochlorothiazid) mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipokaliemia, hiponatremia i alkaloza hipochlorymiczna). Niebezpiecznymi objawami zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, letargiczny sen, senność, zwiększona zmęczalność, ból mięśni lub drgawki, osłabienie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności i wymioty.

Chociaż podczas stosowania tiazdowych diuretyków może wystąpić hipokaliemia, terapia skojarzona z enalaprylem może zmniejszyć hipokaliemię spowodowaną stosowaniem diuretyku. Ryzyko hipokaliemii może wzrosnąć u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z zwiększoną diurezą, z niedostatecznym doustnym przyjmowaniem elektrolitów i u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują terapię kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W upalną pogodę u pacjentów skłonnych do obrzęków może wystąpić hiponatremia. Deficyt chlorków jest zazwyczaj umiarkowany i nie wymaga leczenia.

Tiazydy mogą zwiększać wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.

Hydrochlorothiazyd może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych:

• lek może obniżyć poziom wiązania jodu z białkami osocza;
• leczenie lekiem należy przerwać przed przeprowadzeniem badania laboratoryjnego oceniającego funkcję przytarczyc;
• lek może podnieść poziom wolnego bilirubiny w surowicy krwi;
• hydrochlorothiazyd może dać pozytywny wynik w teście antydopingowym.

Podwyższona wrażliwość

Podczas przyjmowania tiazdów reakcje podwyższonej wrażliwości mogą wystąpić u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie, a także bez nich. Zgłaszano przypadki nasilenia lub reaktywacji toczeńczo-ogólnego podczas stosowania tiazdów.

Nieczerniakowy rak skóry

W dwóch epidemiologicznych badaniach przeprowadzonych na podstawie Duńskiego Rejestru Raka obserwowano zwiększone ryzyko rozwoju NMRK (BKK i PKK) wraz ze wzrostem skumulowanych dawek hydrochlorothiazidu. Fotouczulenie wywołane przez hydrochlorothiazid może być potencjalnym mechanizmem rozwoju NMRK.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorothiazid należy poinformować o ryzyku rozwoju NMRK, należy im zalecić regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skóry. Zaleca się środki zapobiegawcze, takie jak ograniczenie oddziaływania światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego, a w przypadku ekspozycji należy doradzić odpowiednie środki ochronne, aby zminimalizować ryzyko rozwoju raka skóry. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast badać, w tym badania histologiczne metodą biopsji. Należy również ponownie ocenić celowość stosowania hydrochlorothiazidu u pacjentów, którzy wcześniej przebyli NMRK (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Wypotrzezenie cieczowe tęczówki, ostre krótkowzroczność i wtórna glaukoma kątowe

Sulfonamidy lub pochodne sulfonamidów mogą wywoływać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do powstania wypotrzezenia cieczy tęczówki, zaburzeń widzenia, przemijającego krótkowzroczności i ostrej glaukomatu kątowego. Objawy obejmują obniżenie ostrości widzenia lub ból oka, które zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni po przyjęciu leku. Nieleczone ostre glaukomatu kątowe może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Pierwotnym leczeniem jest jak najszybsze odstawienie leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne szybkie leczenie medyczne lub chirurgiczne. Czynniki ryzyka rozwoju ostrej glaukomatu kątowego obejmują alergię na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Ostra toksyczność oddechowa

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Początkowe objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję. Jeśli podejrzewa się ARDS, należy natychmiast przerwać przyjmowanie enalaprylu/hydrochlorothiazidu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazyd nie należy przepisywać pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Ostrzeżenia dotyczące składników nieczynnych

Lek zawiera laktozę, dlatego pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem maldigestii glukozy-galaktozy nie należy stosować leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek jest przeciwwskazany w ciąży lub u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli potwierdzono ciążę podczas leczenia lekiem, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią

Enalapryl i tiazdowe diuretyki przenikają do mleka matki. Stosowanie leku w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń należy wziąć pod uwagę, że czasem może wystąpić zawroty głowy lub zmęczenie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Nadciśnienie tętnicze

Leczenie nadciśnienia tętniczego nigdy nie rozpoczyna się od leczenia kombinowanego. Najpierw należy ustalić odpowiednie dawki poszczególnych składników. Dawkę ustala lekarz indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od jego stanu.

Należy przyjmować 1 tabletę 1 raz dziennie. Maksymalna dawka to 2 tabletki 1 raz dziennie.

Tabletki należy przyjmować doustnie, nieprzerobione, podczas lub po posiłku, popijając płynem. Lek należy przyjmować o tej samej porze każdego dnia. Jeżeli pominięto termin przyjęcia tabletki, należy ją przyjąć jak najszybciej, ale nie przyjmować, jeżeli do następnego przyjęcia pozostało kilka godzin. W takim przypadku należy poczekać i przyjąć tylko dawkę zaplanowaną według harmonogramu. Nie wolno przyjmować dwóch dawek jednocześnie.

Dla większości pacjentów dawka 20 mg (rzadko 40 mg) enalaprylu lub 50 mg hydrochlorotiazydu dziennie wystarcza do kontroli nadciśnienia tętniczego, dlatego nie zaleca się przyjmowania więcej niż 2 tabletek leku Enap® 20 HL dziennie. Jeżeli nie osiągnięto satysfakcjonującej odpowiedzi, zaleca się dodanie trzeciego leku lub zmianę terapii.

Leczenie wstępne diuretykami

Na początku leczenia lekiem może dojść do wystąpienia hipotensji objawowej, która częściej występuje u pacjentów z zaburzeniem równowagi wodnej lub solnej w wyniku wcześniejszego stosowania diuretyków. Stosowanie diuretyków należy przerwać 2–3 dni przed rozpoczęciem leczenia lekiem Enap® 20 HL.

Czas trwania leczenia nie jest ograniczony.

Dawkowanie przy zaburzeniach funkcji nerek

Tiazydy mogą być niewystarczająco skuteczne u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i są nieskuteczne przy klirensie kreatyniny poniżej 30 ml/min lub przy stężeniu kreatyniny w surowicy krwi poniżej 265 µmol/l (3 mg/100 ml), tj. przy umiarkowanym lub wyraźnym zaburzeniu funkcji nerek.

Pacjentom z klirensiem kreatyniny w zakresie > 30 do < 80 ml/min lek Enap® 20 HL można stosować tylko po wcześniejszym doborze dawek poszczególnych składników.
Zalecana początkowa dawka maleinianu enalaprylu stosowanego oddzielnie przy łagodnym zaburzeniu funkcji nerek wynosi od 5 do 10 mg.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci.

Przedawkowanie.

Brak konkretnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania leku Enap® 20 HL. Leczenie jest objawowe i wspierające. Należy przerwać stosowanie leku i dokładnie zbadać pacjenta. Zaproponowane działania obejmują: wywołanie wymiotów, jeżeli lek został przyjęty niedawno, oraz korektę odwodnienia, zaburzeń równowagi elektrolitowej i hipotensji tętniczej przy użyciu ogólnie przyjętych metod.

Maleinian enalaprylu

Głównym objawem przedawkowania jest nasilona hipotensja tętnicza, która pojawia się w ciągu 6 godzin po przyjęciu leku i towarzyszy jej blokada układu RAAŚ oraz stupor. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować szok cyrkułacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, nadwentylację płuc, tachykardię, przyspieszone bicie serca, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Po przyjęciu odpowiednio 300 mg i 440 mg enalaprylu stwierdzono stężenia enalaprylatu w osoczu krwi przekraczające odpowiednio 100 i 200 razy maksymalne stężenia osiągane po przyjmowaniu dawek terapeutycznych. Po przyjęciu większej liczby tabletek zaleca się przerwanie przyjmowania leku, kontrolę wskaźników życiowych w placówce medycznej, przepłukanie żołądka, zastosowanie węgla aktywowanego i środków przeczyszczających. Leczenie jest objawowe. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej zaleca się wstrząsowe podanie roztworu fizjologicznego. Zazwyczaj wystarczy ułożyć pacjenta w pozycji leżącej z niską poduszką. W cięższych przypadkach należy podać infuzję roztworu fizjologicznego i, jeżeli to możliwe, rozważyć infuzję angiotensyny II i/lub wstrząsowe podanie katecholamin.

Należy stale monitorować ciśnienie tętnicze, puls, oddychanie, stężenia elektrolitów i kreatyniny w surowicy krwi oraz diurezę.

W cięższych przypadkach toksyczną ilość enalaprylu i/lub enalaprylatu należy usunąć z krwiobiegu za pomocą hemodializy (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ). W przypadku bradykardii opornej na leczenie wskazane jest zastosowanie stymulatora serca. Należy stale monitorować podstawowe wskaźniki życiowe, stężenia elektrolitów i kreatyniny w surowicy krwi.

Hydrochlorotiazyd

Najczęstsze objawy i objawy to: zmniejszenie stężenia elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia, hiponatremia) i odwodnienie spowodowane nadmiernym działaniem moczopędnym. Jeżeli jednocześnie stosuje się lek digoksynę, hipokaliemia może nasilić objawy arytmii serca. Objawami przedawkowania mogą być również tachykardia, hipotensja tętnicza, wstrząs, osłabienie, dezorientacja, zawroty głowy, skurcze mięśni, parestezje, wyczerpanie, zaburzenia świadomości, nudności, wymioty, pragnienie, poliuria, oliguria, anuria, alkaloza, podwyższone stężenie azotu mocznikowego we krwi (głównie niewydolność nerek).

Należy stale monitorować podstawowe wskaźniki życiowe, stężenia elektrolitów oraz poziom kreatyniny w surowicy krwi.

Niepożądane działania.

Enap® 20 HL jest zazwyczaj dobrze tolerowany. Najczęstszymi niepożądanymi działaniami były ból głowy i kaszel, które miały charakter przemijający i nie wymagały przerwania terapii.

O poniższych niepożądanych działaniach zgłaszano przy stosowaniu leku, monoterapii enalaprilem lub hydrochlorotiazydem.

Niepożądane działania

1. Zobacz punkt «Szczególności stosowania».
2. Obserwowano wyłącznie przy stosowaniu hydrochlorotiazydu w dawkach 12,5 i 25 mg.
3. Wskaźnik częstości był porównywalny z grupami placebo i kontrolnymi aktywnymi w badaniach klinicznych.
4. Nieloczynny rak skóry: na podstawie dostępnych danych badań epidemiologicznych obserwowano skumulowaną zależność dawkową między stosowaniem hydrochlorotiazydu a NRM (zobacz punkty «Farmakodynamika» i «Szczególności stosowania»).
5. Wskaźnik częstości reakcji „skurcze mięśni” określono jako „częsty” dla hydrochlorotiazydu w dawkach 12,5 i 25 mg, choć częstość tej reakcji dla hydrochlorotiazydu w dawce 6 mg określono jako „nieczęsty”.

Dodatkowe działania niepożądane obserwowane przy stosowaniu pojedynczych składników:

Enalapryl. Szok anafilaktyczny, osłabienie, cholestaza.

Hydrochlorotiazyd. Arytmię, cholestazę, zapalenie gruczołów ślinowych, ksenopsję, zapalenie naczyń z charakterem martwicy (waskularyt), reakcję anafilaktyczną, niepokój, skurcze mięśni, dezorientację, zaburzenia nastroju, przejściowe zaburzenia wzroku; uczucie pragnienia, glukozurię, obniżoną tolerancję glukozy, co może prowadzić do manifestacji ukrytego cukrzycy, zaburzenia seksualne, wyczerpanie; alkaloza hipochlorymijna, która może wywoływać encefalopatię wątrobowa lub śpiączkę wątrobowa; hiperurykemia, która może wywoływać napady dny u pacjentów z bezobjawowym przebiegiem choroby.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Osoby pracujące w opiece zdrowotnej są zobowiązane do przekazywania informacji o wszelkich podejrzewanych działaniach niepożądanych za pomocą krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 10 tabletów w blisterze; 2 lub 3, lub 6, lub 10 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.