Enapril-N

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ENAPRIL-N

Composizione:

Principi attivi:

1 compressa contiene: enalapril maleato 5 mg, idroclorotiazide 12,5 mg;

Eccipienti: lattosio anidro (44,5 mg), cellulosa microcristallina, amido di mais, povidone, sodio metilparaidrossibenzoato (E 219), sodio propilparaidrossibenzoato (E 217), talco, sodio carbossimetilamido glicolato (tipo A), magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore bianco, rotonde, biconvesse, con linea di frattura da un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Enalapril e diuretici. Codice ATC C09BA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

ENALAPRIL

L'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nella sostanza pressoria angiotensina II. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l'ECA. L'inibizione dell'ECA determina una riduzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, con conseguente aumento dell'attività renina plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo sul rilascio di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone.

L'ECA è identico alla chininasi II. Pertanto, l'enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo nell'effetto terapeutico dell'enalapril rimane incerto.

Meccanismo d'azione

Sebbene il meccanismo attraverso cui l'enalapril riduce la pressione arteriosa sia principalmente associato all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che svolge un ruolo centrale nella regolazione della pressione arteriosa, l'enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina.

ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE

L'idroclorotiazide è un agente diuretico e antipertensivo che aumenta l'attività della renina plasmatica. Sebbene l'enalapril eserciti un effetto antipertensivo anche in pazienti con ipertensione a bassa renina, la somministrazione concomitante di idroclorotiazide favorisce una maggiore riduzione della pressione arteriosa in questi pazienti.

Blocco doppio

Due grandi studi randomizzati controllati (ONTARGET – studio internazionale in corso sull'uso del telmisartan da solo e in combinazione con ramipril, VA NEPHRON-D – studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento degli Affari dei Veterani degli Stati Uniti) hanno esaminato l'uso della combinazione di un inibitore dell'ECA con un bloccante del recettore dell'angiotensina II.

ONTARGET è uno studio condotto su pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari in anamnesi o con diabete mellito di tipo II associato a segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato un beneficio significativo per quanto riguarda gli esiti renali o cardiovascolari e la riduzione della mortalità, ma hanno evidenziato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Considerando le analoghe proprietà farmacodinamiche, questi risultati potrebbero applicarsi anche ad altri inibitori dell'ECA e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

Pertanto, inibitori dell'ECA e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE, uno studio sull'aliskiren nel diabete di tipo II con endpoint cardiovascolari e renali, era destinato a verificare il vantaggio derivante dall'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ECA o bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo II e malattie renali croniche o cardiovascolari, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di esiti sfavorevoli. La mortalità per malattie cardiovascolari e ictus nel gruppo aliskiren è risultata più alta rispetto al gruppo placebo, e gli effetti collaterali riportati e gli effetti collaterali gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazioni della funzionalità renale) si sono verificati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

IDROCLOROTIAZIDE

L'idroclorotiazide è un agente diuretico e antipertensivo che aumenta l'attività della renina plasmatica.

Carcinoma non melanoma della pelle

Sulla base dei dati epidemiologici disponibili, è stato osservato un rapporto cumulativo dose-dipendente tra idroclorotiazide e carcinoma non melanoma della pelle (CNMP). Uno studio ha coinvolto pazienti con 71.533 casi di carcinoma basocellulare (CBC) e 8.629 casi di carcinoma a cellule squamose (CCS), con 1.430.883 e 172.462 pazienti del gruppo di controllo rispettivamente. Dosi elevate di idroclorotiazide (≥ 50.000 mg di dose cumulativa) sono state associate a un coefficiente di rischio aggiustato (CR) di 1,29 (intervallo di confidenza (IC) al 95 %: 1,23–1,35) per CBC e di 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) per CCS. È stato osservato un chiaro rapporto tra dose cumulativa ed esiti per CBC e CCS. Un altro studio ha mostrato un possibile rapporto tra cancro del labbro (CCS) e l'esposizione all'idroclorotiazide: sono stati identificati 633 casi di cancro del labbro su 63.067 persone del gruppo di controllo, utilizzando una strategia di campionamento casuale. È stato dimostrato un chiaro rapporto con la dose cumulativa per ogni paziente, con un CR aggiustato di 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), CR 3,9 (3,0–4,9) per dose cumulativa elevata (almeno 25.000 mg) e CR 7,7 (5,7–10,5) per la dose cumulativa più elevata (almeno 100.000 mg) (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Farmacocinetica.

Assorbimento
Dopo somministrazione orale, l'enalapril viene rapidamente assorbito, raggiungendo concentrazioni massime nel plasma entro 1 ora. In base all'escrezione urinaria, il grado di assorbimento dell'enalapril dopo somministrazione orale è di circa il 60–70 %.

Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene rapidamente ed estesamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina. Le concentrazioni massime di enalaprilato nel plasma vengono raggiunte entro 3–4 ore dopo somministrazione orale di enalapril maleato. L'enalapril viene eliminato principalmente attraverso i reni. I principali componenti urinari sono l'enalaprilato, che rappresenta circa il 40 % della dose, e l'enalapril in forma invariata. A parte la trasformazione in enalaprilato, non sono state osservate evidenze di un significativo metabolismo dell'enalapril. Il profilo di concentrazione plasmatica di enalaprilato è caratterizzato da una fase terminale prolungata, probabilmente legata al legame con l'ECA. In soggetti con normale funzionalità renale, lo stato stazionario delle concentrazioni di enalaprilato nel plasma viene raggiunto entro il 4° giorno di somministrazione orale di enalapril. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento dell'enalapril nel tratto gastrointestinale. Il grado di assorbimento e l'idrolisi dell'enalapril sono simili con l'assunzione di diverse dosi entro il range terapeutico raccomandato.

Dopo somministrazione orale, la concentrazione massima di idroclorotiazide viene raggiunta entro 1–3 ore. A causa dell'escrezione renale cumulativa dell'idroclorotiazide, la biodisponibilità assoluta è di circa il 60 %.

Distribuzione

Studi effettuati sui cani indicano che l'enalapril non attraversa o attraversa in misura trascurabile la barriera ematoencefalica; l'enalaprilato non raggiunge il cervello. L'enalapril attraversa la barriera placentare. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non attraversa la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione

A parte la trasformazione in enalaprilato, non sono state osservate evidenze di un significativo metabolismo dell'enalapril. L'idroclorotiazide non subisce metabolismo ed è rapidamente eliminato dai reni.

Eliminazione

L'enalaprilato viene eliminato principalmente attraverso i reni. I principali componenti del farmaco nell'urina sono l'enalaprilato, che rappresenta circa il 40 % della dose, e l'enalapril in forma invariata. Il periodo di dimezzamento efficace per l'accumulo di enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta di enalapril maleato è di 11 ore. Negli studi sulle concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide monitorate per almeno 24 ore, il periodo di dimezzamento plasmatico è variato tra 5,6 e 14,8 ore. L'idroclorotiazide non subisce metabolismo ed è rapidamente eliminato dai reni. Dopo somministrazione orale, almeno il 61 % della dose viene eliminato in forma invariata entro 24 ore.

Insufficienza renale

L'enalaprilato viene rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi.

Allattamento

Dopo una singola dose orale di 20 mg in cinque donne nel post-parto, la concentrazione plasmatica media massima di enalapril nel latte materno è stata di 1,7 µg/l (intervallo da 0,54 a 5,9 µg/l) entro 4–6 ore dalla somministrazione. La concentrazione plasmatica media massima di enalaprilato è stata di 1,7 µg/l (intervallo 1,2–2,3 µg/l); i picchi sono stati osservati in tempi diversi entro 24 ore. Sulla base della concentrazione massima nel latte materno, la dose massima calcolata assunta dal neonato durante l'allattamento è di circa lo 0,16 % della dose materna, corretta per peso corporeo. In una donna che assumeva enalapril per via orale a 10 mg al giorno per 11 mesi, la concentrazione massima di enalapril nel latte è stata di 2 µg/l a 4 ore dalla somministrazione e la concentrazione massima di enalaprilato di 0,75 µg/l circa 9 ore dopo. La quantità totale di enalapril e enalaprilato rilevata nel latte materno entro 24 ore è stata rispettivamente di 1,44 µg/l e 0,63 µg/l. La concentrazione di enalaprilato nel latte materno non è stata rilevata (< 0,2 µg/l) a 4 ore dopo una singola dose di 5 mg di enalapril in una donna e di 10 mg in due donne; i livelli di enalapril non sono stati rilevati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa di grado lieve e moderato in pazienti nei quali è stato raggiunto uno stato di stabilizzazione con i singoli componenti del medicinale nelle stesse proporzioni.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’enalapril e ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), all’idroclorotiazide e ad altri derivati sulfonammidici o ad altri componenti del medicinale.

Gravi disturbi della funzione renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) oppure livello di creatinina nel siero superiore a 265 µmol/l (3 mg/100 ml).

Anuria.

Edema angioneurotico anamnestico correlato a precedenti trattamenti con inibitori dell’ACE.

Edema angioneurotico ereditario o idiopatico.

Ipopotassiemia o iperkaliemia resistenti al trattamento.

Iponatriemia refrattaria.

Stenosi dell’arteria renale.

Periodo di emodialisi.

Condizione clinica successiva al trapianto renale.

Gravi disturbi della funzione epatica.

Iperuricemia sintomatica (gotta).

Gravidanza o progetto di gravidanza, periodo di allattamento (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

L’associazione del medicinale con farmaci contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacodinamiche»).

Il medicinale non deve essere utilizzato in associazione con un inibitore della neprilisina (ad esempio sacubitril/valsartan) a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico. Il medicinale non deve essere somministrato entro 36 ore dal passaggio a sacubitril/valsartan (che contiene un inibitore della neprilisina) o dal passaggio da quest’ultimo a un altro farmaco (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

ENALAPRIL-N E IDROCLOROTIAZIDE

Altri farmaci antiipertensivi

L’associazione con beta-bloccanti, metildopa o bloccanti dei canali del calcio può potenziare l’effetto ipotensivo del medicinale. L’uso contemporaneo di nitroglicerina e altri nitrati o vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Gli agenti ganglioplegici o gli adrenobloccanti, se associati all’enalapril, devono essere somministrati solo sotto stretta sorveglianza del paziente.

Litio

L’associazione di litio con inibitori dell’ACE determina un aumento della concentrazione plasmatica di litio e un aumento della sua tossicità. L’associazione con diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli di litio e il rischio di tossicità da litio indotta dagli inibitori dell’ACE. L’uso concomitante di enalapril/idroclorotiazide e litio non è raccomandato; tuttavia, se l’associazione è considerata necessaria, è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di litio.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2)

I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori COX-2), possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antiipertensivi. Per questo motivo, l’effetto antiipertensivo degli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, degli inibitori dell’ACE o dei diuretici può essere attenuato con l’uso di FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L’associazione di FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) con antagonisti recettoriali dell’angiotensina II o inibitori dell’ACE determina un effetto additivo nell’aumento del livello di potassio nel siero e può causare alterazioni della funzione renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. Raramente può svilupparsi insufficienza renale, in particolare in pazienti con compromissione della funzione renale (ad esempio, pazienti anziani o pazienti disidratati, inclusi quelli in trattamento con diuretici). Pertanto, tale associazione deve essere prescritta con cautela nei pazienti con funzione renale compromessa. I pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi e la funzione renale deve essere attentamente monitorata all’inizio e regolarmente durante il trattamento concomitante.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Negli studi clinici è stato dimostrato che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti recettoriali dell’angiotensina II o aliskiren è associato a un rischio aumentato di effetti indesiderati, come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’assunzione di un singolo farmaco che blocca il RAAS (vedere le sezioni «Proprietà farmacodinamiche», «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

ENALAPRIL

Diuretici risparmiatori di potassio o supplementi di potassio

Sebbene il livello di potassio nel siero sia generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con enalapril può verificarsi iperkaliemia. L’uso di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), nonché l’assunzione di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio, può causare un aumento significativo del livello di potassio nel siero. È necessario inoltre prestare cautela nell’uso concomitante di enalapril con altri farmaci che aumentano il livello di potassio nel siero, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. Pertanto, l’associazione di enalapril con i farmaci sopra citati non è raccomandata. Se tali farmaci sono indicati a causa di ipokaliemia, devono essere utilizzati con cautela, con monitoraggio regolare del livello di potassio nel siero (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Diuretici (tiazidici o dell’ansa)

Una terapia precedente con alte dosi di diuretici può causare una riduzione del volume plasmatico circolante e quindi un rischio di ipotensione arteriosa all’inizio del trattamento con enalapril. L’effetto ipotensivo può essere ridotto sospendendo il diuretico, aumentando l’assunzione di liquidi o sale, oppure iniziando il trattamento con dosi basse del farmaco.

Antidepressivi triciclici/agenti antipsicotici/anestetici

L’uso concomitante di anestetici, antidepressivi triciclici e agenti antipsicotici con inibitori dell’ACE può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Farmaci a base di oro

Sono state osservate singole reazioni simili a quelle dei nitriti (sintomi di vasodilatazione, inclusi vampate, edema del viso, vertigini, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti trattati con farmaci a base di oro per via iniettabile (sodio aurotiomalato) e inibitori dell’ACE, inclusi enalapril.

Inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin)

L’assunzione concomitante con inibitori della mTOR (come temsirilimo, sirolimo, everolimo) aumenta il rischio di edema angioneurotico (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori della neprilisina

L’associazione con inibitori della neprilisina (ad esempio sacubitril, racecadotril) aumenta il rischio di edema angioneurotico. L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan non deve avvenire entro 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato entro 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Ciclosporina

L’associazione con ciclosporina può accentuare l’iperuricemia, che può scatenare attacchi di gotta in pazienti con malattia asintomatica.

Simpatomimetici

I simpatomimetici possono ridurre l’effetto antiipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Alcol

L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE.

Farmaci antidiabetici

Studi epidemiologici indicano che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale effetto è probabilmente osservabile durante le prime settimane del trattamento concomitante e in caso di compromissione della funzione renale.

Acido acetilsalicilico, trombolitici, beta-bloccanti

L’enalapril può essere utilizzato con cautela insieme all’acido acetilsalicilico (quando usato come trombolitico), ai trombolitici e ai beta-bloccanti.

IDROCLOROTIAZIDE

Miorelassanti non depolarizzanti

I diuretici tiazidici possono potenziare la risposta alla tubocurarina.

Alcol, barbiturici, analgesici narcotici

Possibile potenziamento dell’ipotensione ortostatica.

Farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali e insulina)

L’uso concomitante di farmaci antidiabetici e diuretici tiazidici può richiedere un aggiustamento della dose del farmaco antidiabetico (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Colestiramina e resine colestipolo

L’assorbimento dell’idroclorotiazide è ridotto in presenza di resine a scambio anionico. Una dose singola di resina colestiraminica o colestipolica lega l’idroclorotiazide e riduce il suo assorbimento dal tratto gastrointestinale rispettivamente dell’85% e del 43%.

Glicosidi digitalici

L’ipokaliemia può attivare o potenziare la risposta cardiaca agli effetti tossici della digitale (ad esempio, aumento dell’eccitabilità ventricolare).

Anfotericina B (per via parenterale), corticosteroidi, ormone adrenocorticotropo

L’associazione con diuretici tiazidici determina una riduzione intensa degli elettroliti, in particolare ipokaliemia.

Diuretici kaliuretici (ad esempio furosemide), carbenoxolone o lassativi (in caso di abuso)

L’idroclorotiazide può aumentare le perdite di potassio e/o magnesio.

Amine pressorie (ad esempio adrenalina)

L’effetto delle amine pressorie può essere ridotto (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Farmaci citostatici (ad esempio ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici possono ridurre la risposta alle amine pressorie, ma non in misura tale da escludere l’uso concomitante.

Farmaci per il trattamento della gotta (probenecid, sulfipirazone e allopurinolo)

Può essere necessario un aggiustamento della dose di questi farmaci poiché l’idroclorotiazide può aumentare il livello di acido urico nel siero. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di probenecid o sulfipirazone. L’associazione con un tiazidico può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Agenti anticolinergici (ad esempio atropina, biperidene)

Aumenta la biodisponibilità dei diuretici tiazidici a causa della riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico.

Salicilati

L’idroclorotiazide può potenziare l’effetto tossico delle alte dosi di salicilati sul sistema nervoso centrale.

Metildopa

Sono stati riportati casi isolati di anemia emolitica durante l’assunzione concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Ciclosporina

L’associazione con ciclosporina aumenta il rischio di iperuricemia e complicanze di tipo gotta.

Farmaci che favoriscono l’eliminazione di potassio e che aumentano l’intervallo QT

Si raccomanda un controllo periodico del livello di potassio nel siero e un ECG quando enalapril/idroclorotiazide viene utilizzato in associazione con farmaci che causano ipokaliemia (ad esempio glicosidi digitalici e farmaci antiaritmici) e con farmaci che aumentano il rischio di tachicardia torsione di punta (tachicardia ventricolare), inclusi alcuni antiaritmici, poiché l’ipokaliemia è un fattore scatenante della tachicardia torsione di punta (tachicardia ventricolare):

• farmaci antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide, procainamide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• alcuni agenti antipsicotici (ad esempio tiotixene, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo);
• altri (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, galofantina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina IV).

Sali di calcio e vitamina D

I diuretici tiazidici possono aumentare la concentrazione di calcio nel siero a causa della riduzione dell’escrezione. Se necessario prescrivere integratori di calcio, è necessario monitorare il livello di calcio nel siero e aggiustare la dose di calcio.

Interazione con test biologici

A causa dell’effetto sul metabolismo del calcio, i diuretici tiazidici possono influenzare i risultati dei test di funzionalità della paratiroide.

Carbamazepina

Rischio di iponatriemia sintomatica. È necessario un monitoraggio clinico e di laboratorio.

Sostanze di contrasto iodate

In caso di disidratazione indotta dai diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con l’uso di alte dosi di sostanze di contrasto iodate. Prima dell’assunzione del medicinale, i pazienti devono ripristinare l’equilibrio idrico.

Bambini

Gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

ENALAPRIL E IDROCLOROTIAZIDE

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Il blocco duplice (ad esempio, aggiungendo un inibitore dell'ACE a un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato solo a singoli casi con rigoroso controllo della pressione arteriosa, della funzionalità renale e dei livelli di elettroliti. In diversi studi è stato riportato che nei pazienti con aterosclerosi vascolare, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio colpiti, il blocco duplice del RAAS è associato a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Non somministrare enalapril con aliskiren a pazienti con diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere sezioni «Controindicazioni» o «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Non somministrare contemporaneamente inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II a pazienti con nefropatia diabetica.

Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico

L'ipotensione arteriosa sintomatica è raramente osservata in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con enalapril/idroclorotiazide, l'ipotensione arteriosa si sviluppa più frequentemente in pazienti con deplezione di sale/volume ridotto, ad esempio a causa della terapia con diuretici, restrizione del sale, dialisi, diarrea o vomito (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati»). È necessario effettuare un controllo regolare dei livelli di elettroliti nel siero sanguigno in questi pazienti. L'ipotensione arteriosa sintomatica è stata osservata in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. L'ipotensione arteriosa si sviluppa più frequentemente in pazienti con forme gravi di insufficienza cardiaca, trattati con alte dosi di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o con compromissione della funzionalità renale. Il trattamento con il medicinale in questi pazienti deve essere iniziato sotto supervisione medica. Quando si modifica la dose di enalapril/idroclorotiazide e/o del diuretico, la supervisione deve essere particolarmente rigorosa. Analogamente, si deve monitorare attentamente i pazienti con malattia coronarica ischemica o con patologie cerebrovascolari, in cui un rapido calo della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus.

In caso di sviluppo di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere disteso supino e, se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio. L'ipotensione transitoria durante il trattamento con il medicinale non è una controindicazione al proseguimento della terapia, che può essere continuata dopo la normalizzazione della pressione arteriosa e il ripristino del volume ematico.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o ridotta, il medicinale può ulteriormente ridurre i livelli di pressione arteriosa. Tale reazione al farmaco è prevedibile e non deve essere considerata motivo per interrompere il trattamento. Nei casi in cui l'ipotensione arteriosa diventa resistente al trattamento, si deve ridurre la dose e/o interrompere il trattamento con il diuretico e/o con il medicinale contenente enalapril/idroclorotiazide.

Compromissione della funzionalità renale

Sono stati riportati casi di compromissione della funzionalità renale indotta da enalapril, specialmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o con patologie renali, inclusa la stenosi delle arterie renali. Se la diagnosi viene effettuata tempestivamente e viene avviato un trattamento adeguato, l'insufficienza renale associata al trattamento con enalapril è generalmente reversibile.

Enalapril/idroclorotiazide non deve essere prescritto a pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min e > 30 ml/min) fino a quando il titolazione dell'enalapril non raggiunge la dose del medicinale nella forma farmaceutica combinata (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza insufficienza renale, durante il trattamento con enalapril in associazione con diuretici, si osserva un aumento dei livelli di urea e creatinina nel siero. Potrebbe essere necessario ridurre la dose di enalapril e/o interrompere il diuretico. In tali casi, si deve considerare la possibilità di una stenosi delle arterie renali.

Iperekaliemia

La combinazione di enalapril e diuretico in basse dosi può causare iperkaliemia.

Litio

L'assunzione concomitante di enalapril e litio generalmente non è raccomandata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

L'efficacia e la tollerabilità di enalapril maleato e idroclorotiazide somministrati contemporaneamente sono simili sia nei pazienti anziani che nei pazienti adulti più giovani con ipertensione arteriosa.

ENALAPRIL

Stenosi aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica

Come tutti i vasodilatatori, gli inibitori dell'ACE devono essere usati con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del flusso dal ventricolo sinistro. Il loro uso deve essere evitato in caso di shock cardiogeno e ostruzione dell'ostio di uscita del ventricolo sinistro.

Compromissione della funzionalità renale

È stato riportato lo sviluppo di insufficienza renale associata all'uso di enalapril, osservata principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o con patologia renale di base, inclusa la stenosi delle arterie renali. Con diagnosi precoce e trattamento adeguato, l'insufficienza renale associata all'uso di enalapril è generalmente reversibile (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Iperensione renovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell'aorta di un unico rene sano, che assumono inibitori dell'ACE, esiste un rischio aumentato di sviluppare ipotensione arteriosa. Anche lievi aumenti della creatinina sierica possono portare a un peggioramento della funzionalità renale. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico, con dosi basse e con attenta titolazione della dose e monitoraggio della funzionalità renale.

Pazienti in emodialisi

L'uso di enalapril è controindicato nei pazienti che necessitano di dialisi per insufficienza renale. In pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad alta permeabilità (ad esempio AN 69) e che assumono contemporaneamente inibitori dell'ACE, in alcuni casi si sono verificate reazioni anafilattoidi. Pertanto, per questi pazienti si raccomanda l'uso di membrane dialitiche di altro tipo o di agenti antipertensivi di un'altra classe.

Trapianto renale

Non esiste esperienza nell'uso di enalapril/idroclorotiazide in pazienti con trapianto renale recente. Pertanto, il trattamento con questo medicinale non è raccomandato per tali pazienti.

Compromissione della funzionalità epatica

Molto raramente, l'uso di inibitori dell'ACE è stato associato a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce fino alla necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro clinico è sconosciuto. Ai pazienti che assumono inibitori dell'ACE, in caso di sviluppo di ittero o di significativo aumento degli enzimi epatici, si deve interrompere l'assunzione e deve essere fornita assistenza medica appropriata.

Neutropenia/agranulocitosi

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. La neutropenia raramente si verifica in pazienti con normale funzionalità renale e senza particolari fattori di rischio. Enalapril deve essere usato con grande cautela in pazienti con collageneosi, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide o con una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se precedentemente è stata diagnosticata una compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sviluppano infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva.

Nell'uso di enalapril in questi pazienti si raccomanda un monitoraggio periodico dei leucociti e il paziente deve essere informato di riferire immediatamente qualsiasi segno di infezione.

Iperekaliemia

In alcuni pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, inclusa enalapril, si è osservato un aumento della concentrazione di potassio nel siero. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale o ridotta funzionalità renale, età superiore ai 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, insufficienza cardiaca acuta, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina). L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Quando enalapril/idroclorotiazide viene somministrato contemporaneamente a uno di questi agenti, si deve controllare regolarmente il livello di potassio nel siero (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipopoglicemia

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci antidiabetici orali o insulina, è necessario un rigoroso controllo glicemico, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sensibilità aumentata/angioedema

In pazienti trattati con inibitori dell'ACE, inclusi enalapril/idroclorotiazide, in alcuni casi si è verificato angioedema del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tal caso, l'uso di enalapril/idroclorotiazide deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere sottoposto a un monitoraggio costante fino alla completa scomparsa dei sintomi. Anche se si osserva solo gonfiore della lingua senza distress respiratorio, il paziente potrebbe necessitare di un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e agenti corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati casi di angioedema fatale della laringe o della lingua. In caso di gonfiore della lingua, della glottide o della laringe, vi è il rischio di ostruzione delle vie aeree, specialmente nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici sulle vie respiratorie. In questi casi è necessario un trattamento d'urgenza, che può includere la somministrazione sottocutanea di adrenalina al 1:1000 (0,3–0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree.

Nei pazienti di razza nera che assumono inibitori dell'ACE si verifica più frequentemente angioedema rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'uso di inibitori dell'ACE hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema anche con l'uso di inibitori dell'ACE (vedere sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema. L'uso di sacubitril/valsartan non deve essere iniziato entro 36 ore dalla somministrazione dell'ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato entro 36 ore dalla somministrazione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio: sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin aumenta il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio, gonfiore delle vie aeree o della lingua con o senza difficoltà respiratorie) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario usare cautela all'inizio del trattamento con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti già in trattamento con un inibitore dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione con veleno di insetti

Raramente, in pazienti che assumono inibitori dell'ACE, durante la desensibilizzazione con allergeni del veleno di insetti, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'assunzione dell'inibitore dell'ACE prima dell'inizio della iposensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, durante l'aferesi LDL con destriano solfato, in pazienti che assumono inibitori dell'ACE, possono manifestarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitore dell'ACE prima di ogni aferesi.

Tosse

È stato riportato lo sviluppo di tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. Generalmente la tosse è non produttiva e persistente e si interrompe dopo la sospensione del farmaco. La tosse associata al trattamento con inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Interventi chirurgici/anestesia

Durante interventi chirurgici maggiori o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione arteriosa, enalapril blocca la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa spiegabile con questi meccanismi di interazione, essa viene corretta aumentando il volume ematico.

Gravidanza

Non si deve iniziare l'assunzione di inibitori dell'ACE durante la gravidanza. Se il proseguimento della terapia con inibitori dell'ACE non è considerato necessario, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con un profilo di sicurezza approvato per l'uso in gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Differenze etniche

Come altri inibitori dell'ACE, enalapril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Ciò potrebbe essere spiegato da un più alto tasso di prevalenza di un sistema reninico a bassa attività nei pazienti di razza nera con ipertensione.

IDROCLOROTIAZIDE

Compromissione della funzionalità renale

I tiazidici possono risultare insufficientemente efficaci come diuretici nel trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità renale e quando il clearance della creatinina è ≤ 30 ml/min (cioè in caso di insufficienza renale moderata o grave).

Le compresse di enalapril/idroclorotiazide non devono essere prescritte a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min) fino a quando la titolazione dei singoli componenti non raggiunge la dose del medicinale nella compressa combinata.

Compromissione della funzionalità epatica

I tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poiché anche lievi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico possono causare coma epatico.

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia con tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di farmaci antidiabetici, inclusa l'insulina.

Durante la terapia con tiazidici può manifestarsi diabete mellito latente.

I tiazidici possono ridurre i livelli di sodio, magnesio e potassio nel siero sanguigno.

L'aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi può essere associato alla terapia con diuretici tiazidici; tuttavia, con dosi basse (12,5 mg) è stato riportato un effetto minimo o assente.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento intermittente del calcio nel siero. Un'ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo latente. L'uso di tiazidici deve essere sospeso prima di effettuare test sulla funzionalità tiroidea.

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento intermittente del calcio nel siero in assenza di note alterazioni del metabolismo del calcio. Un'ipercalcemia significativa può indicare iperparatiroidismo latente. Prima di effettuare test sulla funzionalità delle paratiroidi, si deve sospendere l'assunzione di tiazidici.

La terapia con diuretici tiazidici può causare iperuricemia e/o peggioramento della gotta in alcuni pazienti. Tuttavia, enalapril può aumentare il livello di acido urico nell'urina e quindi attenuare l'effetto iperuricemizzante di idroclorotiazide. Nei pazienti in trattamento diuretico, si devono misurare periodicamente i livelli di elettroliti nel siero a intervalli regolari.

I tiazidici (inclusa idroclorotiazide) possono causare squilibrio idrico ed elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipoclorémica). Segni pericolosi di squilibrio idroelettrolitico includono xerostomia, sete, debolezza, sonnolenza, stanchezza, dolore muscolare o crampi, debolezza muscolare, ipotensione arteriosa, oliguria, tachicardia, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito).

Sebbene durante il trattamento con diuretici tiazidici possa svilupparsi ipokaliemia, la terapia combinata con enalapril può ridurre l'ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia aumenta nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi elevata, in pazienti con insufficiente assunzione orale di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In condizioni di caldo, in pazienti predisposti all'edema, può svilupparsi iponatriemia. La carenza di cloruro è generalmente lieve e non richiede trattamento.

I tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, che può portare a ipomagnesiemia.

Idroclorotiazide può influenzare i risultati degli esami di laboratorio.

• Idroclorotiazide può ridurre il legame dello iodio alle proteine del plasma.
• Si deve sospendere il trattamento prima di effettuare esami di laboratorio che valutano la funzionalità delle paratiroidi.
• Idroclorotiazide può aumentare il livello di bilirubina libera nel siero.
• È possibile un risultato positivo nei test antidoping.

Carcinoma non melanoma della pelle

Sulla base di due studi epidemiologici inclusi nel Registro Nazionale Danese del Cancro, è stato osservato un aumento del rischio di carcinoma non melanoma della pelle (CNMP) [carcinoma basocellulare (CBC) e carcinoma a cellule squamose (CCS)] associato a elevate dosi cumulative di idroclorotiazide. L'azione fotosensibilizzante di idroclorotiazide potrebbe essere un meccanismo potenziale dello sviluppo di CNMP.

I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di sviluppare CNMP e devono essere raccomandati a controllare regolarmente la propria pelle per nuove lesioni e a segnalare immediatamente qualsiasi lesione sospetta. Si raccomandano misure preventive, come limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti, e adottare adeguate misure di protezione per minimizzare il rischio di cancro della pelle. Le lesioni sospette devono essere immediatamente indagate, inclusi esami istologici mediante biopsia. La necessità di continuare l'uso di idroclorotiazide deve essere rivalutata anche nei pazienti che hanno precedentemente avuto CNMP (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi visivi (essudato coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario)

I sulfonamidi o derivati dei sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che determina un essudato coroideale con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. Sebbene idroclorotiazide sia un sulfonamide, finora sono stati riportati solo casi isolati associati all'uso di farmaci contenenti idroclorotiazide. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Un glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia ai sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Sensibilità aumentata

In pazienti predisposti alle allergie o con anamnesi di asma bronchiale, possono verificarsi reazioni di ipersensibilità a idroclorotiazide.

Durante l'uso di diuretici tiazidici è stata osservata esacerbazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Sostanze ausiliarie

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rare malattie ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Il parabene sodico metilico (E 219) e il parabene sodico propilico (E 216), contenuti nel medicinale, possono causare reazioni allergiche (possibilmente di tipo ritardato).

Uso in gravidanza o allattamento

Gravidanza

INIBITORI DELL'ACE

Gli inibitori dell'ACE sono controindicati in donne in gravidanza e in donne che pianificano una gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»).

Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza approvato per l'uso in gravidanza. Se la gravidanza viene diagnosticata, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se possibile, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Le conclusioni epidemiologiche sul rischio di teratogenicità dopo esposizione a inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusive; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento del rischio. È noto che l'uso di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza può causare tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Se l'uso di inibitori dell'ACE avviene durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e cranica dell'embrione.

I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere attentamente monitorati per ipotensione arteriosa.

IDROCLOROTIAZIDE

L'esperienza con l'uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente nel I trimestre, è limitata. Gli studi sugli animali non sono sufficienti.

Idroclorotiazide attraversa la placenta. Quando usato durante il II e III trimestre di gravidanza, idroclorotiazide, per il suo effetto farmacologico, può alterare la circolazione fetoplacentare e causare ittero nel feto o nel neonato, squilibrio elettrolitico e trombocitopenia.

Idroclorotiazide non deve essere usato per il trattamento di edemi, ipertensione arteriosa o pre-eclampsia in donne in gravidanza, poiché invece di un effetto benefico sulla malattia aumenta il rischio di riduzione del volume plasmatico e peggioramento della circolazione fetoplacentare.

Idroclorotiazide non deve essere usato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale in donne in gravidanza.

Idroclorotiazide non deve essere usato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento

ENALAPRIL

Dati farmacocinetici limitati mostrano concentrazioni molto basse nel latte materno. Sebbene queste concentrazioni non abbiano significato clinico, l'uso di enalapril/idroclorotiazide durante l'allattamento è controindicato a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e della mancanza di esperienza clinica.

IDROCLOROTIAZIDE

Idroclorotiazide attraversa nel latte materno; il suo uso durante l'allattamento è controindicato.

L'uso di Enapril-N è controindicato durante l'allattamento.

Se l'uso di questo medicinale è strettamente necessario, l'allattamento deve essere interrotto.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari

Durante la guida di autoveicoli e l'uso di macchinari si deve prestare cautela e considerare la possibilità di sviluppare reazioni indesiderate del sistema nervoso centrale, come capogiri o sonnolenza.

Modalità e dosi di somministrazione.

Enapril-N va assunto per via orale indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il regime posologico viene stabilito dal medico in modo individuale in base allo stato del paziente e al grado di gravità dell’ipertensione arteriosa.

Ipertensione arteriosa

Il trattamento deve essere iniziato con dosi basse del farmaco, aumentando gradualmente la posologia. La dose giornaliera stabilita deve essere assunta al mattino con abbondante liquido.

Generalmente, negli adulti il farmaco viene prescritto alla dose iniziale di 1 compressa al giorno; se necessario, la dose può essere aumentata fino a 2 compresse una volta al giorno.

Trattamento precedente con diuretici

Può insorgere ipotensione arteriosa sintomatica all’inizio della terapia con Enapril-N; tale evenienza si verifica più frequentemente nei pazienti in cui la terapia precedente con diuretici ha causato alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico. La terapia con diuretici deve essere interrotta 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con Enapril-N.

Posologia nell’insufficienza renale

I tiazidici possono risultare diuretici insufficientemente efficaci nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale e sono inefficaci quando la clearance della creatinina è ≤30 ml/min (cioè in caso di insufficienza renale moderata o grave).

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra >30 e <60 ml/min, Enapril-N deve essere utilizzato solo dopo un’appropriata titolazione della dose di ciascun componente.

La durata del trattamento dipende dalla gravità e dall’andamento della malattia.

Bambini

Non sono stati stabiliti la sicurezza e l’efficacia del farmaco nei bambini.

Sovradosaggio

Non sono disponibili informazioni riguardo al sovradosaggio con questo medicinale. In caso di sovradosaggio accidentale o intenzionale, si adottano terapie sintomatiche e di supporto. Le misure suggerite includono l’induzione del vomito, l’assunzione di carbone attivo e l’uso di lassativi se il farmaco è stato recentemente ingerito, nonché la correzione della disidratazione, del disequilibrio elettrolitico e dell’ipotensione arteriosa mediante misure standard.

ENALAPRIL MALEATO

La manifestazione principale del sovradosaggio è una marcata ipotensione arteriosa che si verifica entro sei ore dall’assunzione delle compresse e che è associata all’inibizione del sistema renina-angiotensina e a stato di stordimento. I sintomi correlati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. È stato riportato che dopo l’assunzione di enalapril maleato alle dosi di 300 mg e 440 mg, i livelli sierici di enalaprillato erano rispettivamente 100 e 200 volte superiori rispetto ai livelli ottenuti con le dosi terapeutiche del farmaco.

La terapia raccomandata in caso di sovradosaggio consiste nella somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale, supino, con gli arti inferiori sollevati (posizione antishock). Se possibile, si deve prendere in considerazione l’infusione di angiotensina II e/o la somministrazione endovenosa di catecolammine. Se il farmaco è stato recentemente ingerito, si devono adottare misure volte all’eliminazione dell’enalapril maleato dall’organismo (ad esempio induzione del vomito, lavanda gastrica, uso di assorbenti e solfato di sodio). L’enalapril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego»). In caso di bradicardia resistente al trattamento, è indicato l’uso di un cardiostimolatore. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, i livelli sierici di elettroliti e di creatinina.

IDROCLOROTIAZIDE

I sintomi più comuni sono quelli causati da carenza di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e da disidratazione dovuta a diuresi eccessiva. Se vengono contemporaneamente utilizzati glicosidi cardiaci, l’ipokaliemia può indurre aritmie cardiache. Altri sintomi da sovradosaggio possono includere tachicardia, ipotensione arteriosa, shock, debolezza, confusione mentale, capogiri, crampi muscolari, parestesia, affaticamento, alterazioni della coscienza, nausea, vomito, sete, poliuria, oliguria, anuria, alcalosi, aumento dell’azotemia (principalmente dovuto a insufficienza renale).

È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni di elettroliti e il livello di creatinina nel siero.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati vertigini e aumento dell'affaticamento, che di solito scomparivano riducendo il dosaggio e non richiedevano sempre l'interruzione del medicinale.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati secondo la seguente frequenza d'insorgenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 – < 1/10); non comune (≥ 1/1000 – < 1/100); raro (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto raro (< 1/10000), compresi casi isolati.

1. Carcinoma non melanoma della pelle: sulla base di dati epidemiologici è stato osservato un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l'uso di idroclorotiazide e il carcinoma non melanoma della pelle (CNP) (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
2. Vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».
3. Osservati solo con l'uso di idroclorotiazide alle dosi di 12,5 e 25 mg.
4. L'incidenza era paragonabile a quella dei gruppi placebo e di controllo attivo negli studi clinici.
5. La reazione avversa «crampi muscolari» è stata classificata come «comune» con l'uso di idroclorotiazide alle dosi di 12,5 e 25 mg, sebbene l'incidenza di questa reazione con idroclorotiazide alla dose di 6 mg sia stata classificata come «non comune».

Effetti indesiderati aggiuntivi associati all’idroclorotiazide

Infezioni e infestazioni: sialoadenite.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione non specificata (inclusi cisti e polipi): Frequenza non nota: carcinoma non melanoma della pelle (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

Sulla base dei dati epidemiologici disponibili, è stato osservato un rapporto dose-dipendente tra idroclorotiazide e carcinoma non melanoma della pelle (CNP) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: glucosuria.

Disturbi del sistema nervoso: vertigini.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: anafilassi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono tenuti a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in uno strip; 2 strip in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Genom Biotech Pvt. Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Plot number D-121, 122, 123, MIDC Malegaon, Tal. Sinnar, Nashik 422103, Maharashtra State, India.