Enapril-N

INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ENAPRIL-H

Composición:

Principios activos:

Cada tableta contiene: maleato de enalapril 5 mg, hidroclorotiazida 12,5 mg;

Sustancias auxiliares: lactosa anhidra (44,5 mg), celulosa microcristalina, almidón de maíz, povidona, metilparahidroxibenzoato de sodio (E 219), propilparahidroxibenzoato de sodio (E 217), talco, almidón glicolato sódico (tipo A), estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas de color blanco, redondas, biconvexas, con una línea de división en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Preparados combinados de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Enalapril y diuréticos. Código ATC C09BA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

ENALAPRIL

La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I en angiotensina II, una sustancia vasoconstrictora. Tras la absorción, el enalapril se hidroliza a enalaprilato, que inhibe la ECA. La inhibición de la ECA conduce a una disminución de los niveles plasmáticos de angiotensina II, lo que resulta en un aumento de la actividad de la renina plasmática (debido a la supresión del retrocontrol negativo sobre la liberación de renina) y una reducción de la secreción de aldosterona.

La ECA es idéntica a la cininasa II. Por lo tanto, el enalapril también puede bloquear la degradación de la bradiquinina, un potente péptido vasodilatador. Sin embargo, el papel de este mecanismo en la acción terapéutica del enalapril no está completamente aclarado.

Mecanismo de acción

Aunque el mecanismo por el cual el enalapril reduce la presión arterial se asocia principalmente con la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que desempeña un papel fundamental en la regulación de la presión arterial, el enalapril puede ejercer un efecto antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión de baja renina.

ENALAPRIL E HIDROCLOROTIAZIDA

La hidroclorotiazida es un agente diurético y antihipertensivo que aumenta la actividad de la renina plasmática. Aunque el enalapril ejerce un efecto antihipertensivo incluso en pacientes con hipertensión de baja renina, la administración concomitante de hidroclorotiazida favorece una mayor reducción de la presión arterial en estos pacientes.

Bloqueo dual

Dos grandes estudios controlados aleatorizados (ONTARGET – Estudio Internacional Actual sobre el uso de telmisartán solo y en combinación con ramipril; VA NEPHRON-D – Estudio sobre la nefropatía diabética realizado por el Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU.) evaluaron el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador del receptor de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o con diabetes mellitus tipo II acompañada de signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo II y nefropatía diabética.

Estos estudios no demostraron beneficios significativos en cuanto a resultados renales o cardiovasculares ni en la reducción de la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperpotasemia, lesión renal aguda y/o hipotensión en comparación con la monoterapia. Debido a las propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también podrían aplicarse a otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II.

Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE, estudio sobre aliskiren en diabetes mellitus tipo II con puntos finales relacionados con enfermedades cardiovasculares y renales, fue un estudio diseñado para evaluar las ventajas de añadir aliskiren a la terapia estándar con inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo II y enfermedad renal crónica o enfermedad cardiovascular, o ambas condiciones. El estudio fue interrumpido prematuramente debido al mayor riesgo de resultados adversos. La mortalidad por enfermedades cardiovasculares y accidente cerebrovascular en el grupo aliskiren fue mayor que en el grupo placebo, y los eventos adversos y eventos adversos graves (hiperpotasemia, hipotensión y alteración de la función renal) se observaron con mayor frecuencia en el grupo aliskiren que en el grupo placebo.

HIDROCLOROTIAZIDA

La hidroclorotiazida es un agente diurético y antihipertensivo que aumenta la actividad de la renina plasmática.

Cáncer de piel no melanoma

Basándose en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una relación acumulativa y dependiente de la dosis entre la hidroclorotiazida y el cáncer de piel no melanoma (CPNM). Un estudio incluyó 71.533 casos de carcinoma basocelular (CBC) y 8.629 casos de carcinoma de células escamosas (CCE), con 1.430.883 y 172.462 pacientes del grupo control, respectivamente. Las dosis altas de hidroclorotiazida (≥ 50.000 mg de dosis acumulada) se asociaron con una razón de riesgo ajustada (RR) de 1,29 (intervalo de confianza del 95 % [IC]: 1,23–1,35) para CBC y de 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) para CCE. Se observó una clara relación entre la dosis acumulada y los resultados para CBC y CCE. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer del labio (CCE) y la exposición a hidroclorotiazida: se identificaron 633 casos de cáncer del labio entre 63.067 personas del grupo control, utilizando una estrategia de muestreo aleatorio. Se demostró una relación clara con la dosis acumulada por paciente, con una RR ajustada de 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), RR 3,9 (3,0–4,9) para dosis acumulada alta (al menos 25.000 mg) y RR 7,7 (5,7–10,5) para la dosis acumulada más alta (al menos 100.000 mg) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Farmacocinética.

Absorción
Tras la administración oral, el enalapril se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones máximas en suero en aproximadamente 1 hora. Según el indicador de excreción urinaria, el volumen de absorción del enalapril tras la administración oral es aproximadamente del 60–70 %.

Tras la absorción, el enalapril se hidroliza rápidamente y extensivamente a enalaprilato, un potente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. Las concentraciones máximas de enalaprilato en suero se alcanzan a las 3–4 horas tras la administración oral de enalapril maleato. El enalapril se elimina principalmente por los riñones. Los componentes principales en la orina son el enalaprilato, que representa aproximadamente el 40 % de la dosis, y el enalapril sin cambios. Excepto por su conversión a enalaprilato, no hay evidencia de un metabolismo significativo del enalapril. El perfil de concentración de enalaprilato en suero se caracteriza por una fase terminal prolongada, probablemente relacionada con la unión a la ECA. En personas con función renal normal, el estado de equilibrio de las concentraciones de enalaprilato en suero se alcanza al cuarto día de administración oral de enalapril. La ingestión de alimentos no afecta la absorción del enalapril en el tracto gastrointestinal. El volumen de absorción y la hidrólisis del enalapril son similares tras la administración de diferentes dosis dentro del rango terapéutico recomendado.

Tras la administración oral, la concentración máxima de hidroclorotiazida se alcanza entre 1 y 3 horas. Debido a la excreción renal total de la hidroclorotiazida, la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 60 %.

Distribución

Estudios en perros indican que el enalapril no atraviesa o atraviesa en cantidades insignificantes la barrera hematoencefálica; el enalaprilato no alcanza el cerebro. El enalapril atraviesa la barrera placentaria. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Biotransformación

Excepto por su conversión a enalaprilato, no hay evidencia de un metabolismo significativo del enalapril. La hidroclorotiazida no sufre metabolismo y se elimina rápidamente por los riñones.

Eliminación

El enalaprilato se elimina principalmente por los riñones. Los componentes principales del fármaco en la orina son el enalaprilato, que representa aproximadamente el 40 % de la dosis, y el enalapril sin cambios. El periodo de semivida efectivo para la acumulación de enalaprilato tras la administración oral repetida de enalapril maleato es de 11 horas. En estudios sobre las concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida durante al menos 24 horas, el periodo de semivida plasmática varió entre 5,6 y 14,8 horas. La hidroclorotiazida no sufre metabolismo y se elimina rápidamente por los riñones. Tras la administración oral, al menos el 61 % de la dosis se elimina sin cambios en las 24 horas siguientes.

Insuficiencia renal

El enalaprilato se elimina del torrente sanguíneo mediante hemodiálisis.

Lactancia

Tras una dosis oral única de 20 mg en cinco mujeres posparto, la concentración máxima media de enalapril en la leche materna fue de 1,7 µg/l (rango de 0,54 a 5,9 µg/l) a las 4–6 horas tras la administración. La concentración máxima media de enalaprilato fue de 1,7 µg/l (rango de 1,2 a 2,3 µg/l); los picos se observaron en diferentes momentos durante las 24 horas. Según la concentración máxima en la leche materna, la dosis máxima calculada que recibe el lactante durante la lactancia es aproximadamente el 0,16 % de la dosis materna ajustada por peso corporal. En una mujer que tomaba enalapril oral a una dosis de 10 mg/día durante 11 meses, la concentración máxima de enalapril en la leche fue de 2 µg/l a las 4 horas tras la dosis, y la concentración máxima de enalaprilato fue de 0,75 µg/l aproximadamente 9 horas tras la dosis. La cantidad total de enalapril y enalaprilato detectada en la leche materna durante 24 horas fue de 1,44 µg/l y 0,63 µg/l de leche, respectivamente. La concentración de enalaprilato en la leche materna no fue detectable (< 0,2 µg/l) a las 4 horas tras una dosis única de 5 mg de enalapril en una mujer y de 10 mg en dos mujeres; los niveles de enalapril no fueron detectados.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión arterial leve a moderada en pacientes en los que se ha logrado estabilizar el estado mediante el uso de los componentes individuales del medicamento en las mismas proporciones.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al enalapril y a otros inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), hidroclorotiazida y a otros derivados de las sulfonamidas o a otros componentes del medicamento.

Alteraciones graves de la función renal (depuración de creatinina ≤ 30 ml/min) o niveles de creatinina en suero superiores a 265 µmol/l (3 mg/100 ml).

Anuria.

Edema angioneurótico previo relacionado con un tratamiento anterior con inhibidores de la ECA.

Edema angioneurótico hereditario o idiopático.

Hipocalemia o hipercalemia refractarias al tratamiento.

Hiponatremia refractaria.

Estenosis de la arteria renal.

Período de realización de hemodiálisis.

Estado clínico tras el trasplante renal.

Alteraciones graves de la función hepática.

Hiperuricemia sintomática (gota).

Embarazo o planificación del embarazo, período de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

La administración concomitante del medicamento con agentes que contienen aliskirina está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o alteración de la función renal (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Propiedades farmacodinámicas»).

El medicamento no debe usarse en combinación con un inhibidor de la neprilisina (por ejemplo, sacubitrilo/valsartán) debido al mayor riesgo de edema angioneurótico. No se debe administrar el medicamento dentro de las 36 horas posteriores al cambio de sacubitrilo/valsartán (que contiene un inhibidor de la neprilisina) ni tras el cambio de este a otro medicamento (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

ENALAPRIL E HIDROCLOROTIAZIDA

Otros medicamentos antihipertensivos

La administración concomitante de betabloqueadores, metildopa o bloqueadores de los canales de calcio puede aumentar el efecto hipotensor del medicamento. La administración simultánea de nitroglicerina y otros nitratos o vasodilatadores puede reducir adicionalmente la presión arterial.

Los gangliobloqueadores o adrenobloqueadores combinados con enalapril deben administrarse únicamente bajo estricta vigilancia del estado del paciente.

Litio

La administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA aumenta de forma inversa la concentración de litio en suero y su toxicidad. La administración simultánea con diuréticos tiazídicos puede aumentar aún más el nivel de litio y elevar el riesgo de toxicidad por litio provocada por inhibidores de la ECA. No se recomienda el uso de enalapril/hidroclorotiazida con litio, pero si se considera necesario su uso combinado, se debe controlar cuidadosamente la concentración de litio en suero.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), incluidos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de COX-2)

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de COX-2), pueden reducir los efectos de los diuréticos y otros medicamentos antihipertensivos. Por esta razón, el efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II, los inhibidores de la ECA o los diuréticos puede verse debilitado con el uso de AINE, incluidos los inhibidores selectivos de COX-2.

La administración concomitante de AINE (incluidos los inhibidores de COX-2) junto con antagonistas del receptor de la angiotensina II o inhibidores de la ECA muestra un efecto adicional en cuanto al aumento del nivel de potasio en suero sanguíneo y puede provocar alteraciones de la función renal. Estos efectos son generalmente reversibles. Rara vez puede desarrollarse insuficiencia renal, especialmente en pacientes con alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o pacientes con deshidratación, incluidos aquellos que reciben diuréticos). Por tanto, esta combinación de medicamentos debe prescribirse con precaución en pacientes con función renal disminuida. Los pacientes deben ingerir una cantidad adecuada de líquidos y se debe controlar cuidadosamente la función renal al inicio y de forma regular durante el tratamiento concomitante.

Bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

En estudios clínicos se ha demostrado que el bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirina se asocia con un mayor riesgo de efectos adversos, tales como hipotensión, hipercalemia y deterioro de la función renal (incluida insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que bloquee el SRAA (ver secciones «Propiedades farmacodinámicas», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

ENALAPRIL

Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio

Aunque el nivel de potasio en suero sanguíneo generalmente permanece dentro de los límites normales, algunos pacientes que reciben enalapril pueden desarrollar hipercalemia. La administración de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), así como el uso de suplementos alimenticios o sustitutos de la sal que contienen potasio, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero sanguíneo. También se debe tener precaución al administrar conjuntamente enalapril con otros medicamentos que aumentan el nivel de potasio en suero sanguíneo, como trimetoprima y cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que la trimetoprima actúa como un diurético ahorrador de potasio similar al amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de enalapril con los medicamentos mencionados anteriormente. Si estos productos están indicados debido a hipocalemia, deben administrarse con precaución y se debe determinar regularmente el nivel de potasio en suero sanguíneo (ver sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos (tiazídicos o de asa)

Un tratamiento previo con dosis altas de diuréticos puede provocar una disminución del volumen sanguíneo circulante y, posteriormente, un riesgo de hipotensión arterial al iniciar el tratamiento con enalapril. El efecto hipotensor puede reducirse mediante la suspensión del diurético, el aumento en la ingesta de líquidos o sal, o comenzando el tratamiento con dosis bajas del medicamento.

Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos

La administración concomitante de anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede provocar una reducción adicional de la presión arterial.

Preparaciones de oro

Se han observado reacciones individuales similares a las reacciones a los nitritos (síntomas de vasodilatación, incluyendo sofocos, edema facial, mareo, náuseas, vómitos e hipotensión arterial) en pacientes tratados con preparaciones inyectables de oro (tiomalato de sodio auro) y un inhibidor de la ECA, incluido el enalapril.

Inhibidores de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR)

La administración concomitante con inhibidores de mTOR (como temsirolimus, sirolimus, everolimus) aumenta el riesgo de edema angioneurótico (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la neprilisina

La administración simultánea con inhibidores de la neprilisina (por ejemplo, sacubitrilo, racecadotril) aumenta el riesgo de edema angioneurótico. No se puede iniciar el tratamiento con sacubitrilo/valsartán dentro de las 36 horas posteriores a la última dosis de enalapril. El tratamiento con enalapril no puede iniciarse dentro de las 36 horas posteriores a la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Ciclosporina

La administración concomitante de ciclosporina puede intensificar la hiperuricemia, lo que puede provocar ataques gotosos en pacientes con enfermedad asintomática.

Simpatomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Alcohol

El alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

Medicamentos antidiabéticos

Estudios epidemiológicos indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales) puede intensificar el efecto de reducción de glucosa en sangre con riesgo de hipoglucemia. Este efecto probablemente se observará durante las primeras semanas del tratamiento concomitante y en caso de alteración de la función renal.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos, betabloqueadores

El enalapril puede administrarse con precaución junto con ácido acetilsalicílico (cuando se usa como trombolítico), agentes trombolíticos y betabloqueadores.

HIDROCLOROTIAZIDA

Relajantes musculares no despolarizantes

Los diuréticos tiazídicos pueden intensificar la respuesta a la tubocurarina.

Alcohol, barbitúricos, analgésicos narcóticos

Puede producirse potenciación de la hipotensión ortostática.

Medicamentos antidiabéticos (agentes hipoglucemiantes orales e insulina)

La administración conjunta de medicamentos antidiabéticos y diuréticos tiazídicos puede requerir ajuste de la dosis del medicamento antidiabético (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Colestiramina y resinas colestipol

La absorción de hidroclorotiazida se reduce en presencia de resinas de intercambio aniónico. Una dosis única de resina de colestiramina o colestipol se une a la hidroclorotiazida y disminuye su absorción desde el tracto gastrointestinal en un 85 % y 43 %, respectivamente.

Glucósidos digitálicos

La hipocalemia puede activar o intensificar la respuesta cardíaca a los efectos tóxicos de la digital (por ejemplo, aumento de la excitabilidad ventricular).

Anfotericina B (parenteral), corticosteroides, hormona adrenocorticotrópica

La administración concomitante con diuréticos tiazídicos provoca una intensa disminución de electrolitos, especialmente hipocalemia.

Diuréticos potásicos (por ejemplo, furosemida), carbenoxolona o laxantes (en caso de abuso)

La hidroclorotiazida puede aumentar las pérdidas de potasio y/o magnesio.

Aminas presoras (por ejemplo, adrenalina)

El efecto de las aminas presoras puede reducirse (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Agentes citostáticos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato)

Los tiazídicos pueden reducir la respuesta a las aminas presoras, pero no lo suficiente como para excluir su administración concomitante.

Medicamentos para el tratamiento de la gota (probenecida, sulfinpirazona y alopurinol)

Puede ser necesario ajustar la dosis de estos medicamentos, ya que la hidroclorotiazida puede aumentar el nivel de ácido úrico en suero. Puede requerirse un aumento de la dosis de probenecida o sulfinpirazona. La administración concomitante de un tiazídico puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

Agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno)

Aumenta la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos debido a la disminución de la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico.

Salicilatos

La hidroclorotiazida puede intensificar el efecto tóxico de dosis altas de salicilatos sobre el sistema nervioso central.

Metildopa

Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica que ocurren durante la administración concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.

Ciclosporina

La administración concomitante de ciclosporina aumenta el riesgo de hiperuricemia y complicaciones de tipo gotoso.

Medicamentos que favorecen la eliminación de potasio y prolongan el intervalo QT

Se recomienda el control periódico del nivel de potasio en suero sanguíneo y la realización de ECG si se administra enalapril/hidroclorotiazida junto con medicamentos que provocan hipocalemia (por ejemplo, glucósidos digitálicos y agentes antiarrítmicos) y con medicamentos que aumentan el riesgo de taquicardia tipo torsade de pointes (taquicardia ventricular), incluyendo algunos agentes antiarrítmicos, ya que la hipocalemia es un factor desencadenante de taquicardia tipo torsade de pointes (taquicardia ventricular):

• agentes antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida, procainamida);
• agentes antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
• algunos antipsicóticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluoperacina, ciamemacina, sulpirida, sulpirida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
• otros (por ejemplo, bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina intravenosa, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincaína IV).

Sales de calcio y vitamina D

Los diuréticos tiazídicos pueden aumentar la concentración de calcio en suero sanguíneo debido a la disminución de la excreción. Si es necesario administrar suplementos de calcio, se debe controlar el nivel de calcio en suero sanguíneo y ajustar la dosis de calcio.

Interacción con pruebas biológicas

Debido al efecto sobre el metabolismo del calcio, los diuréticos tiazídicos pueden influir en los resultados de las pruebas de función de la paratiroides.

Carbamazepina

Riesgo de hiponatremia sintomática. Se requiere monitoreo clínico y de laboratorio.

Sustancias de contraste yodadas

En caso de deshidratación provocada por diuréticos, aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con la administración de grandes dosis de sustancias de contraste yodadas. Antes de la administración del medicamento, los pacientes deben recuperar el equilibrio hídrico.

Niños

Los estudios de interacción medicamentosa se han realizado únicamente con pacientes adultos.

Características de aplicación.

ENALAPRIL Y HIDROCLOROTIAZIDA

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

El bloqueo dual (por ejemplo, al añadir un inhibidor de la ECA a un antagonista del receptor de angiotensina II) debe limitarse únicamente a casos específicos con control riguroso de la presión arterial, función renal y niveles de electrolitos. En varios estudios se ha informado que en pacientes con aterosclerosis vascular, insuficiencia cardíaca o diabetes con órganos diana afectados, el bloqueo dual del SRAA se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo fármaco que actúa sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. No se debe utilizar enalapril con aliskirina en pacientes con diabetes o con alteración de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Contraindicaciones» o «Características de aplicación»).

No se deben administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Hipotensión y alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico

La hipotensión arterial sintomática rara vez se observa en pacientes con hipertensión arterial no complicada. Entre los pacientes con hipertensión arterial que reciben enalapril/hidroclorotiazida, la hipotensión arterial se desarrolla con mayor frecuencia en pacientes con depleción de sal/disminución del volumen de líquidos, por ejemplo, como consecuencia de la terapia diurética, restricción de la ingesta de sal, diálisis, diarrea o vómitos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Reacciones adversas»). Es necesario realizar un control periódico de los niveles de electrolitos en suero sanguíneo en estos pacientes. Se ha observado hipotensión arterial sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal asociada. La hipotensión arterial se desarrolla con mayor frecuencia en pacientes con formas graves de insuficiencia cardíaca, que reciben dosis altas de diuréticos de asa, con hiponatremia o alteraciones de la función renal. El tratamiento con este medicamento debe iniciarse bajo supervisión médica en estos pacientes. El control debe ser especialmente riguroso al cambiar la dosis de enalapril/hidroclorotiazida y/o del diurético. De manera similar, se debe observar cuidadosamente a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedades cerebrovasculares, en quienes una disminución brusca de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

En caso de desarrollarse hipotensión arterial, el paciente debe colocarse en posición supina y, si es necesario, administrar 0,9 % de solución de cloruro de sodio por vía intravenosa. Una hipotensión transitoria tras la administración del medicamento no constituye una contraindicación para el tratamiento, que puede continuar tras la normalización de la presión arterial y la recuperación del volumen de líquidos.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca y presión arterial normal o baja, el medicamento puede reducir aún más la presión arterial. Esta reacción al medicamento es previsible y no debe considerarse como motivo para interrumpir el tratamiento. En los casos en que la hipotensión arterial se vuelva resistente al tratamiento, se debe reducir la dosis y/o interrumpir el tratamiento con el diurético y/o con el medicamento que contiene enalapril/hidroclorotiazida.

Alteración de la función renal

Se han informado alteraciones de la función renal provocadas por enalapril, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedades renales, incluyendo estenosis de las arterias renales. Si el diagnóstico se realiza rápidamente y se inicia el tratamiento adecuado, la insuficiencia renal asociada al tratamiento con enalapril es generalmente reversible.

No se debe administrar enalapril/hidroclorotiazida a pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min y > 30 ml/min) hasta que la titulación de enalapril alcance la dosis del medicamento en esta forma farmacéutica (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

En algunos pacientes con hipertensión arterial sin insuficiencia renal, el uso de enalapril junto con un diurético puede provocar un aumento de los niveles de urea y creatinina en suero sanguíneo. Puede ser necesario reducir la dosis de enalapril y/o suspender el diurético. En tal caso, debe considerarse la posibilidad de estenosis de las arterias renales.

Hiperkalemia

La combinación de enalapril y un diurético en dosis bajas puede provocar hiperkalemia.

Litio

La administración concomitante de enalapril y litio generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada

La eficacia y tolerabilidad de enalapril maleato e hidroclorotiazida administrados conjuntamente son similares tanto en pacientes de edad avanzada como en adultos más jóvenes con hipertensión arterial.

ENALAPRIL

Estenosis aórtica o mitral/cardiomiopatía hipertrófica

Como todos los vasodilatadores, los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes con estenosis mitral o obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. Deben evitarse en caso de shock cardiogénico u obstrucción del orificio de salida del ventrículo izquierdo.

Alteración de la función renal

Se ha informado el desarrollo de insuficiencia renal asociada al uso de enalapril, observada principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de las arterias renales. Con diagnóstico oportuno y tratamiento adecuado, la insuficiencia renal asociada al uso de enalapril es generalmente reversible (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Hipertensión renovascular

En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o con estenosis de la aorta de un único riñón sano, que toman inhibidores de la ECA, existe un riesgo aumentado de desarrollar hipotensión arterial. Incluso con pequeños cambios en la creatinina sérica, puede empeorar la función renal. En estos pacientes, el tratamiento debe iniciarse bajo estricto control médico, con dosis bajas y ajuste cuidadoso de la dosis, con control riguroso de la función renal.

Pacientes sometidos a hemodiálisis

El uso de enalapril está contraindicado en pacientes que requieren diálisis por insuficiencia renal. En pacientes sometidos a diálisis con membranas de alta permeabilidad (por ejemplo, AN 69) y que reciben inhibidores de la ECA concomitantemente, en algunos casos se han desarrollado reacciones anafilactoides. Por lo tanto, para estos pacientes se recomienda el uso de membranas de diálisis de otro tipo o de agentes antihipertensivos de otro grupo.

Trasplante renal

No existe experiencia en el uso de enalapril/hidroclorotiazida en pacientes con trasplante renal reciente. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con este medicamento.

Alteración de la función hepática

Muy raramente, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa hasta necrosis hepática, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. A los pacientes que reciben inhibidores de la ECA, si desarrollan ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas, se les debe suspender el tratamiento y recibir atención médica adecuada.

Neutropenia/agranulocitosis

Se han reportado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la ECA. La neutropenia rara vez ocurre en pacientes con función renal normal y sin factores de riesgo especiales. Enalapril debe usarse con extrema precaución en pacientes con colagenosis, terapia inmunosupresora, tratamiento con allopurinol o procainamida, o con combinación de estos factores de riesgo, especialmente si previamente se ha diagnosticado alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes pueden desarrollarse infecciones graves, que a veces no responden a terapia antibiótica intensiva.

En pacientes que reciben enalapril, se recomienda monitoreo periódico de leucocitos, y el paciente debe ser advertido para informar al médico sobre cualquier signo de infección.

Hiperkalemia

En algunos pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril, se ha observado un aumento de la concentración de potasio en suero sanguíneo. Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperkalemia incluyen insuficiencia renal o disminución de la función renal, edad superior a 70 años, diabetes mellitus, estados intercurrentes como deshidratación, insuficiencia cardíaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (como espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos dietéticos que contienen potasio, sustitutos de la sal con potasio o de otros medicamentos que aumentan la concentración de potasio en suero sanguíneo (por ejemplo, heparina). El uso de suplementos dietéticos que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal con potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero sanguíneo. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. Al administrar enalapril/hidroclorotiazida junto con cualquiera de estos agentes, se debe verificar regularmente el nivel de potasio en suero sanguíneo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipoglucemia

Los pacientes con diabetes mellitus que toman antidiabéticos orales o insulina deben someterse a un control glucémico cuidadoso, especialmente durante el primer mes de tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sensibilidad aumentada/edema angioneurótico

En pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo enalapril/hidroclorotiazida, en algunos casos se ha presentado edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe. Puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tal caso, el uso de enalapril/hidroclorotiazida debe suspenderse inmediatamente y se debe establecer una observación continua del paciente para asegurar la desaparición completa de los síntomas. Incluso si solo se observa hinchazón de la lengua sin dificultad respiratoria, el paciente puede requerir observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y agentes corticosteroides puede ser insuficiente.

Muy raramente se han reportado casos fatales de edema angioneurótico de la laringe o lengua. Si ocurre hinchazón de la lengua, glotis o laringe, existe riesgo de obstrucción de las vías respiratorias, especialmente en pacientes que han sido sometidos a cirugía de las vías respiratorias. En estos casos, es necesario aplicar tratamiento de emergencia, que puede incluir la administración subcutánea de solución de adrenalina 1:1000 (0,3–0,5 ml) y/o medidas para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

En individuos de raza negra, el edema angioneurótico ocurre con mayor frecuencia con el uso de inhibidores de la ECA en comparación con pacientes de otras razas.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA tienen un riesgo aumentado de desarrollarlo con el uso de inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de edema angioneurótico. No se debe iniciar el tratamiento con sacubitrilo/valsartán dentro de las 36 horas posteriores a la última dosis de enalapril. El tratamiento con enalapril no debe iniciarse dentro de las 36 horas posteriores a la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de aplicación»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo: sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildaglipina aumenta el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua con o sin dificultad respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildaglipina en pacientes que ya están tomando un inhibidor de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización con veneno de himenópteros

Rara vez, en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, durante la desensibilización con alérgenos del veneno de himenópteros, se han desarrollado reacciones anafilactoides que podrían poner en peligro la vida del paciente. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el inhibidor de la ECA antes de iniciar la hiposensibilización.

Reacciones anafilactoides durante el aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

Rara vez, durante el aféresis de LDL con dextrano sulfato en pacientes que reciben inhibidores de la ECA, pueden ocurrir reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada sesión de aféresis.

Tos

Se ha informado de la aparición de tos durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Generalmente, la tos es no productiva y persistente, y cesa tras la suspensión del medicamento. La tos relacionada con el tratamiento con un inhibidor de la ECA debe considerarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugías/anestesia

Durante cirugías mayores o anestesia con agentes que provocan hipotensión arterial, enalapril bloquea la formación de angiotensina II secundaria a la liberación compensatoria de renina. Si se desarrolla hipotensión arterial que puede explicarse por estos mecanismos de interacción, esta se corrige aumentando el volumen de líquidos.

Embarazo

No se debe iniciar el tratamiento con inhibidores de la ECA durante el embarazo. Si no se considera necesario continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con un perfil de seguridad aprobado durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse un tratamiento alternativo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Diferencias étnicas

Como otros inhibidores de la ECA, enalapril es menos eficaz en la reducción de la presión arterial en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de otras razas. Esto puede deberse a un mayor porcentaje de prevalencia de un sistema renina de baja actividad en pacientes de raza negra con hipertensión.

HIDROCLOROTIAZIDA

Alteración de la función renal

Las tiazidas pueden ser insuficientemente eficaces como diuréticos en el tratamiento de pacientes con alteración de la función renal, especialmente cuando el aclaramiento de creatinina es ≤ 30 ml/min (es decir, insuficiencia renal moderada o grave).

No se deben administrar tabletas de enalapril/hidroclorotiazida a pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min) hasta que la titulación de los componentes individuales alcance la dosis del medicamento en la tableta combinada.

Alteración de la función hepática

Las tiazidas deben usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que incluso pequeñas alteraciones en el equilibrio de líquidos y electrolitos pueden provocar coma hepático.

Efectos metabólicos y endocrinos

La terapia con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesaria la corrección de las dosis de los medicamentos antidiabéticos, incluyendo insulina.

Durante la terapia con tiazidas puede manifestarse diabetes mellitus latente.

Las tiazidas pueden disminuir los niveles séricos de sodio, magnesio y potasio.

El aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos puede asociarse con la terapia con diuréticos tiazídicos; sin embargo, con el uso de dosis bajas (12,5 mg) se ha informado de un efecto mínimo o ausente.

Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento intermitente y leve del calcio sérico. Una hipercalcemia marcada puede indicar hipoparatiroidismo encubierto. El uso de tiazidas debe suspenderse antes de realizar pruebas de función tiroidea.

Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento intermitente y leve del calcio sérico en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia significativa puede indicar hipoparatiroidismo latente. Antes de evaluar la función de las glándulas paratiroides, debe suspenderse el uso de tiazidas.

La terapia con diuréticos tiazídicos puede provocar hiperuricemia y/o exacerbación de la gota en algunos pacientes. Sin embargo, enalapril puede aumentar el nivel de ácido úrico en la orina y, por lo tanto, atenuar el efecto hipouricémico de hidroclorotiazida. En pacientes que reciben terapia diurética, se deben medir periódicamente los niveles séricos de electrolitos en intervalos adecuados.

Las tiazidas (incluyendo hidroclorotiazida) pueden provocar desequilibrio de líquidos y electrolitos (hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Signos peligrosos de alteración del equilibrio hidroelectrolítico incluyen xerostomía, sed, debilidad, letargo, somnolencia, fatiga, dolor muscular o calambres, debilidad muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos).

Aunque la hipopotasemia puede ocurrir durante el uso de diuréticos tiazídicos, la terapia combinada con enalapril puede reducir la hipopotasemia provocada por el diurético. El riesgo de hipopotasemia aumenta en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con diuresis elevada, en aquellos con ingesta oral insuficiente de electrolitos y en pacientes que reciben terapia concomitante con corticosteroides o con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En climas cálidos, en pacientes propensos a edemas, puede ocurrir hiponatremia. La deficiencia de cloruros generalmente es leve y no requiere tratamiento.

Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia.

La hidroclorotiazida puede afectar los resultados de los análisis de laboratorio.

• La hidroclorotiazida puede disminuir el nivel de unión del yodo a las proteínas del plasma.
• Se debe suspender el tratamiento antes de realizar un examen de laboratorio que evalúe la función de las glándulas paratiroides.
• La hidroclorotiazida puede aumentar el nivel de bilirrubina libre en suero sanguíneo.
• Puede dar un resultado analítico positivo en pruebas antidopaje.

Cáncer de piel no melanoma

Según dos estudios epidemiológicos incluidos en el Registro Nacional Danés del Cáncer, se observó un mayor riesgo de desarrollo de cáncer de piel no melanoma (CPNM) [carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma de células escamosas (CCE)], asociado con dosis acumulativas elevadas de hidroclorotiazida. La acción fotosensibilizante de la hidroclorotiazida podría ser un mecanismo potencial en el desarrollo del CPNM.

A los pacientes que toman hidroclorotiazida se les debe informar sobre el riesgo de CPNM, se les debe recomendar examinar regularmente su piel en busca de lesiones nuevas y notificar inmediatamente cualquier lesión sospechosa. Se recomiendan medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a los rayos ultravioleta, y tomar medidas de protección adecuadas para minimizar el riesgo de cáncer de piel. Las lesiones sospechosas deben investigarse inmediatamente, incluyendo estudios histológicos mediante biopsia. También se debe reconsiderar la conveniencia del uso de hidroclorotiazida en pacientes con antecedentes de CPNM (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones oculares (derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario)

Las sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Aunque la hidroclorotiazida es una sulfonamida, hasta la fecha solo se han registrado casos aislados relacionados con el uso de medicamentos que contienen hidroclorotiazida. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, ocurren dentro de las primeras horas o semanas tras iniciar el medicamento. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender inmediatamente el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser adecuado el uso de tratamientos médicos o quirúrgicos. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Sensibilidad aumentada

En pacientes propensos a alergias o con antecedentes de asma bronquial, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida.

Durante el uso de diuréticos tiazídicos se ha observado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

El parabeno de metilo sódico (E 219) y el parabeno de propilo sódico (E 216), presentes en la composición del medicamento, pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente de tipo retardado).

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

INHIBIDORES DE LA ECA

Los inhibidores de la ECA están contraindicados en mujeres embarazadas y en mujeres que planean quedar embarazadas (ver sección «Contraindicaciones»).

Las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a un tratamiento antihipertensivo alternativo con un perfil de seguridad aprobado durante el embarazo. Si se confirma el embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es posible, iniciarse un tratamiento alternativo.

Las conclusiones epidemiológicas sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes; sin embargo, no puede descartarse un pequeño aumento del riesgo. Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede provocar fetotoxicidad (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia).

Si se ha usado un inhibidor de la ECA durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función renal y el cráneo del embrión.

A los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA se les debe examinar cuidadosamente en busca de hipotensión arterial.

HIDROCLOROTIAZIDA

La experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, es limitada. Los estudios en animales son insuficientes.

La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Su uso durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede alterar la circulación fetoplacentaria y provocar ictericia en el feto o recién nacido, desequilibrio electrolítico y trombocitopenia debido a su acción farmacológica.

La hidroclorotiazida no debe usarse para tratar edemas, hipertensión arterial o preeclampsia en mujeres embarazadas, ya que en lugar de tener un efecto beneficioso sobre la evolución de la enfermedad, aumenta el riesgo de disminución del volumen plasmático y empeora la circulación fetoplacentaria.

La hidroclorotiazida no debe usarse para tratar la hipertensión arterial esencial en mujeres embarazadas.

La hidroclorotiazida no debe usarse durante el embarazo.

Período de lactancia

ENALAPRIL

Datos farmacocinéticos limitados muestran concentraciones muy bajas en la leche materna. Aunque estas concentraciones no tienen significado clínico, el uso de enalapril/hidroclorotiazida durante la lactancia está contraindicado debido al riesgo hipotético de efectos cardiovasculares y renales y a la falta de experiencia clínica.

HIDROCLOROTIAZIDA

La hidroclorotiazida atraviesa la leche materna; su uso durante la lactancia está contraindicado.

El uso de Enapril-N está contraindicado durante la lactancia.

Si el uso de este medicamento es absolutamente necesario, debe suspenderse la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

Durante la conducción de automóviles y el manejo de otros mecanismos, debe tenerse precaución y considerarse la posibilidad de reacciones adversas del sistema nervioso, como mareo o somnolencia.

Vía de administración y dosis.

Enapril-N se administra por vía oral independientemente del momento de ingestión de alimentos. El régimen de dosificación lo establece el médico individualmente, según el estado del paciente y el grado de gravedad de la hipertensión arterial.

Hipertensión arterial

El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas del medicamento, aumentando progresivamente la dosis. La dosis diaria establecida debe tomarse por la mañana junto con una gran cantidad de líquido.

Habitualmente, en adultos el medicamento se prescribe en una dosis inicial de 1 comprimido al día; si es necesario, la dosis puede aumentarse hasta 2 comprimidos una vez al día.

Tratamiento previo con diuréticos

Puede presentarse hipotensión arterial sintomática al comienzo del tratamiento con Enapril-N; esto ocurre más frecuentemente en pacientes cuyo tratamiento previo con diuréticos haya provocado alteraciones en el equilibrio hidroelectrolítico. Se debe suspender el tratamiento con diuréticos 2-3 días antes de iniciar la terapia con Enapril-N.

Dosis en insuficiencia renal

Las tiazidas pueden resultar insuficientemente eficaces como diuréticos en pacientes con alteraciones de la función renal y son ineficaces cuando el aclaramiento de creatinina es de 30 ml/min o inferior (es decir, insuficiencia renal moderada o grave).

En pacientes con aclaramiento de creatinina en el rango de >30 a <60 ml/min, Enapril-N debe administrarse únicamente tras una previa titulación de la dosis de cada uno de sus componentes.

La duración del tratamiento depende de la gravedad y evolución de la enfermedad.

Niños

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de este medicamento en niños.

Sobredosis

No existe información disponible sobre la sobredosis con este medicamento. En caso de sobredosis accidental o intencional, se debe aplicar un tratamiento sintomático y de soporte. Las medidas propuestas incluyen provocar el vómito, administrar carbón activado y agentes purgantes si el medicamento fue ingerido recientemente, así como corregir la deshidratación, el desequilibrio electrolítico y la hipotensión arterial mediante procedimientos habitualmente aceptados.

ENALAPRILATO MALATO

La manifestación principal de la sobredosis es una marcada hipotensión arterial que se produce dentro de las seis horas posteriores a la ingestión de los comprimidos y que se asocia con el bloqueo del sistema renina-angiotensina y estupor. Los síntomas relacionados con la sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir shock circulatorio, alteraciones del equilibrio electrolítico, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos. Se ha informado que tras la ingestión de maleato de enalapril en dosis de 300 mg y 440 mg, los niveles séricos de enalaprilato fueron 100 y 200 veces más altos, respectivamente, que los niveles alcanzados con dosis terapéuticas del medicamento.

El tratamiento recomendado en caso de sobredosis es la administración intravenosa de solución fisiológica. Si aparece hipotensión arterial, al paciente se le debe colocar en posición horizontal, acostado boca arriba con las extremidades inferiores elevadas (posición antishock). Si es posible, se debe considerar la infusión de angiotensina II y/o la administración intravenosa de catecolaminas. Si el medicamento fue ingerido recientemente, deben adoptarse medidas dirigidas a eliminar el maleato de enalapril del organismo (por ejemplo, provocar el vómito, lavado gástrico, uso de absorbentes y sulfato de sodio). El enalapril puede eliminarse de la circulación sistémica mediante hemodiálisis (ver sección «Instrucciones de uso»). En caso de bradicardia resistente al tratamiento, está indicado el uso de un estimulador cardíaco. Se debe realizar un control continuo de los parámetros vitales principales, así como de los niveles de electrolitos y creatinina en suero.

CLOROTIAZIDA

Los síntomas más frecuentes son los provocados por la deficiencia de electrolitos (hipokalemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación debida a un diuresis excesiva. Si también se están administrando glucósidos cardíacos, la hipokalemia puede desencadenar arritmias cardíacas. Asimismo, los signos de sobredosis pueden incluir taquicardia, hipotensión arterial, shock, debilidad, confusión mental, mareo, calambres musculares, parestesia, agotamiento, alteraciones de la conciencia, náuseas, vómitos, sed, poliuria, oliguria, anuria, alcalosis y aumento de los niveles de nitrógeno ureico en sangre (principalmente por insuficiencia renal).

Se debe realizar un control continuo de los parámetros vitales importantes, así como de las concentraciones de electrolitos y del nivel de creatinina en suero.

Reacciones adversas

Los efectos adversos más frecuentes fueron mareo y fatiga, que generalmente desaparecían al reducir la dosis y no siempre requerían la interrupción del medicamento.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se clasifican según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100); raras (≥ 1/10000 – < 1/1000); muy raras (< 1/10000), incluyendo casos infrecuentes.

Sistemas de órganos	Frecuencia de aparición	Reacciones adversas
Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático	No frecuente	Anemia (incluyendo anemia aplásica y hemolítica)
	Raro	Neutropenia, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia, granulocitosis, supresión de la médula ósea, leucopenia, pancitopenia, linfadenopatía, enfermedades autoinmunes
Alteraciones del sistema endocrino	Desconocido	Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH)
Alteraciones del metabolismo y nutrición	Frecuente	Hipokalemia, aumento del nivel de colesterol, aumento del nivel de triglicéridos, hiperuricemia
	No frecuente	Hipoglucemia2), hipomagnesemia, gota3), desequilibrio electrolítico (incluyendo hiponatremia)
	Raro	Aumento del nivel de glucosa en sangre
	Muy raro	Hipercalcemia2)
Trastornos psicológicos	Frecuente	Depresión
	No frecuente	Insomnio, nerviosismo, disminución del libido3)
	Raro	Alteraciones del sueño, pesadillas patológicas
Alteraciones del sistema nervioso	Muy frecuente	Aturdimiento
	Frecuente	Dolor de cabeza, síncope, alteración del gusto
	No frecuente	Confusión, somnolencia, parestesia, vértigo, inquietud
	Raro	Parálisis (debido a hipokalemia)
Alteraciones oculares	Muy frecuente	Pérdida de agudeza visual
	No frecuente	Visión borrosa temporal, xantopsia
	Desconocido	Exudado coroideo, miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado
Alteraciones del oído y del laberinto	No frecuente	Zumbidos en los oídos
Alteraciones cardíacas	Frecuente	Alteraciones del ritmo, angina de pecho, taquicardia
	No frecuente	Palpitaciones, infarto de miocardio, posiblemente secundario a hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo2)
Alteraciones vasculares	Frecuente	Hipotensión arterial, hipotensión ortostática
	No frecuente	Bochornos, alteración de la circulación cerebral4), posiblemente secundaria a hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo2), angina necrotizante (vasculitis)
	Raro	Síndrome de Raynaud
Infecciones e infestaciones	No frecuente	Sialadenitis
Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos)	Desconocido	Cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas)
Alteraciones respiratorias, del tórax y del mediastino	Muy frecuente	Tos
	Frecuente	Disnea
	No frecuente	Rinorrea, dolor de garganta y ronquera, broncoespasmo/asma
	Raro	Infiltrados pulmonares, distress respiratorio (incluyendo neumonitis y edema pulmonar), rinitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica
Alteraciones gastrointestinales	Muy frecuente	Náuseas
	Frecuente	Diarrea, dolor abdominal
	No frecuente	Íleo, pancreatitis, vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, irritación gástrica, sequedad de boca, úlceras pépticas, meteorismo3)
	Raro	Estomatitis/úlceras aftosas, glossitis
	Muy raro	Angioedema intestinal
Alteraciones hepatobiliares	Raro	Insuficiencia hepática, necrosis hepática (puede ser letal), hepatitis (hepatocelular o colestásica), ictericia, colecistitis (especialmente en pacientes con litiasis biliar preexistente)
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente	Erupción (exantema), hipersensibilidad/angioedema: cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe2)
	No frecuente	Diaphoresis, prurito, urticaria, alopecia, fotosensibilidad
	Raro	Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica tóxica, púrpura, lupus cutáneo, eritrodermia, penfigoide
	Se han notificado un conjunto de síntomas que pueden incluir: fiebre, serositis, vasculitis, mialgia/miositis, artralgia/artritis, resultado positivo en el análisis de factor antinuclear, velocidad de sedimentación eritrocítica (VSG) elevada, eosinofilia y leucocitosis. Pueden presentarse erupciones, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Frecuente	Calambres musculares5)
	No frecuente	Espasmos musculares, artralgia2)
Alteraciones renales y del sistema urinario	No frecuente	Alteración de la función renal, insuficiencia renal, proteinuria, glucosuria
	Raro	Oliguria, nefritis intersticial
Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	No frecuente	Impotencia
	Raro	Ginecomastia
Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración	Muy frecuente	Astenia
	Frecuente	Dolor torácico, fatiga aumentada
	No frecuente	Malestar general, fiebre
Pruebas de laboratorio	Frecuente	Hiperkalemia, aumento del nivel de creatinina en suero
	No frecuente	Aumento del nivel de nitrógeno ureico en sangre, hiponatremia
	Raro	Aumento de las enzimas hepáticas, aumento del nivel de bilirrubina en suero

1. Cáncer de piel no melanoma: según datos de estudios epidemiológicos, se observó una relación acumulativa dependiente de la dosis entre el uso de hidroclorotiazida y el CNPM (ver secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»).
2. Ver sección «Precauciones de uso».
3. Solo se observaron con el uso de hidroclorotiazida en dosis de 12,5 y 25 mg.
4. La tasa de incidencia fue comparable a la de los grupos placebo y control activo en estudios clínicos.
5. La reacción adversa «calambres musculares» se clasificó como «frecuente» con hidroclorotiazida en dosis de 12,5 y 25 mg, aunque con hidroclorotiazida en dosis de 6 mg se clasificó como «poco frecuente».

Efectos adversos adicionales asociados con hidroclorotiazida

Infecciones e infestaciones: sialadenitis.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos): Frecuencia desconocida: cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas).

Con base en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una relación dependiente de la dosis entre hidroclorotiazida y el cáncer de piel no melanoma (CNPM) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Trastornos del metabolismo y nutrición: glucosuria.

Trastornos del sistema nervioso: mareo.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: anafilaxia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben comunicar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C y en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 2 blísteres por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Mediante receta médica.

Fabricante.

Jenome Biotech Pvt. Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Parcela número D-121, 122, 123, EMDCI Malegaon, Tal. Sinnar, Nashik 422103, estado de Maharashtra, India.