Энаприл-н

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭНАПРИЛ-Н (ENAPRIL-H)

Состав:

действующие вещества:

1 таблетка содержит: эналаприла малеата 5 мг, гидрохлоротиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная (44,5 мг), целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, повидон, натрия метилпарагидроксибензоат (Е 219), натрия пропилпарагидроксибензоат (Е 217), тальк, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, диоксид кремния коллоидный безводный.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской деления с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Эналаприл и диуретики. Код АТХ С09В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

ЭНАЛАПРИЛ

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) — это пептидилдипептидаза, катализирующая превращение ангиотензина I в прессорное вещество ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови, что вызывает увеличение активности ренина плазмы (вследствие подавления отрицательной обратной связи при высвобождении ренина) и уменьшение секреции альдостерона.

АПФ идентичен кининазе II. Следовательно, эналаприл может также блокировать распад брадикинина — мощного вазодепрессорного пептида. Однако роль этого механизма в реализации терапевтических эффектов эналаприла остаётся неясной.

Механизм действия

Хотя механизм, посредством которого эналаприл снижает артериальное давление, в первую очередь связывают с ингибированием активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющей ключевую роль в регуляции артериального давления, эналаприл может оказывать антигипертензивное действие даже у пациентов с гипорениновой гипертензией.

ЭНАЛАПРИЛ И ГИДРОХЛОРОТИАЗИД

Гидрохлоротиазид — диуретическое и антигипертензивное средство, которое увеличивает активность ренина плазмы. Хотя эналаприл оказывает антигипертензивное действие даже у пациентов с гипорениновой гипертензией, одновременное назначение гидрохлоротиазида способствует более выраженному снижению артериального давления у этих пациентов.

Двойная блокада

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET — текущее международное исследование применения телмисартана в монотерапии и в комбинации с рамиприлом, VA NEPHRON-D — исследование нефропатии при диабете, проводимое Департаментом по делам ветеранов США) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.

ONTARGET — исследование, проведённое с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D — исследование, проведённое с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали существенной пользы в отношении почечных или сердечно-сосудистых исходов и снижения смертности, при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая схожие фармакодинамические свойства, эти результаты могут быть применимы и к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE — исследование алискрена при диабете 2 типа с использованием конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями — исследование, предназначенное для оценки преимущества добавления алискрена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы, или с обеими патологиями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и инсультов в группе алискрена была выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные эффекты и серьёзные побочные реакции (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) наблюдались чаще в группе алискрена, чем в группе плацебо.

ГИДРОХЛОРОТИАЗИД

Гидрохлоротиазид — диуретическое и антигипертензивное средство, повышающее активность ренина плазмы крови.

Немеланомный рак кожи

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и немеланомным раком кожи (НРК). Одно исследование охватывало пациентов с 71533 случаями базальноклеточного рака (БКР) и 8629 случаями плоскоклеточного рака (ПКР), а также 1430883 и 172462 пациентов контрольной группы соответственно. Высокие дозы гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг кумулятивной дозы) ассоциировались со скорректированным коэффициентом риска (КР) 1,29 (95 % доверительный интервал (ДИ): 1,23–1,35) для БКР и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для ПКР. Была установлена чёткая связь между суммарной дозой и риском БКР и ПКР. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКР) и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы выявлено среди 63067 человек контрольной группы, с использованием стратегии случайной выборки. Была продемонстрирована чёткая связь с суммарной дозой для каждого пациента со скорректированным КР 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), КР 3,9 (3,0–4,9) — для высокой суммарной дозы (не менее 25000 мг) и КР 7,7 (5,7–10,5) — для самой высокой суммарной дозы (не менее 100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Всасывание
После перорального применения эналаприл быстро абсорбируется, достигая максимальных концентраций в сыворотке крови в течение 1 часа. Согласно показателю выведения с мочой, объём абсорбции эналаприла при пероральном применении составляет приблизительно 60–70 %.

После абсорбции эналаприл быстро и обширно гидролизуется до эналаприлата — мощного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Максимальные концентрации эналаприлата в сыворотке крови достигаются через 3–4 часа после перорального приёма эналаприла малеата. Эналаприл выводится преимущественно почками. Основными компонентами в моче являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40 % дозы, и эналаприл в неизменённом виде. За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма эналаприла не выявлено. Профиль концентрации эналаприлата в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, что, вероятно, связано со связыванием с АПФ. У лиц с нормальной функцией почек равновесная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигается на 4-й день приёма эналаприла. Приём пищи не влияет на абсорбцию эналаприла в желудочно-кишечном тракте. Объём абсорбции и гидролиз эналаприла схожи при приёме различных доз в пределах рекомендованного терапевтического диапазона.

После перорального приёма пик концентрации гидрохлоротиазида достигается через 1–3 часа. Из-за общей почечной экскреции гидрохлоротиазида абсолютная биодоступность составляет приблизительно 60 %.

Распределение

Исследования на собаках свидетельствуют о том, что эналаприл не проникает или проникает в незначительных количествах через гематоэнцефалический барьер; эналаприлат не попадает в мозг. Эналаприл проникает через плацентарный барьер. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, но не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма эналаприла не выявлено. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками.

Выведение

Эналаприлат выводится преимущественно почками. Основными компонентами препарата в моче являются эналаприлат, составляющий около 40 % от дозы, и эналаприл в неизменённом виде. Эффективный период полувыведения для накопления эналаприлата после многократного перорального приёма эналаприла малеата составляет 11 часов. В исследованиях концентрации гидрохлоротиазида в плазме в течение как минимум 24 часов период полувыведения из плазмы варьировал от 5,6 до 14,8 часов. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. При пероральном приёме как минимум 61 % дозы выводится в неизменённом виде в течение 24 часов.

Почечная недостаточность

Эналаприлат удаляется из общего кровотока при гемодиализе.

Лактация

После однократной пероральной дозы 20 мг у пяти женщин в послеродовом периоде средняя пиковая концентрация эналаприла в грудном молоке составляла 1,7 мкг/л (диапазон от 0,54 до 5,9 мкг/л) через 4–6 часов после приёма. Средняя пиковая концентрация эналаприлата составляла 1,7 мкг/л (диапазон 1,2–2,3 мкг/л); пики наблюдались в разное время в течение 24 часов. По данным пиковой концентрации в грудном молоке, рассчитанная максимальная доза, получаемая младенцем при грудном вскармливании, составляет около 0,16 % от материнской дозы, пересчитанной на массу тела. У женщины, принимавшей эналаприл перорально по 10 мг в сутки в течение 11 месяцев, пиковая концентрация эналаприла в молоке составляла 2 мкг/л через 4 часа после приёма и пиковая концентрация эналаприлата — 0,75 мкг/л примерно через 9 часов после приёма. Общее количество эналаприла и эналаприлата, определённое в грудном молоке в течение 24 часов, составляло 1,44 мкг/л и 0,63 мкг/л молока соответственно. Концентрация эналаприлата в грудном молоке не определялась (< 0,2 мкг/л) через 4 часа после однократного приёма 5 мг эналаприла у одной женщины и 10 мг у двух женщин; уровни эналаприла не определялись.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия легкой и средней степени у пациентов, у которых достигнута стабилизация состояния при применении отдельных компонентов лекарственного средства в таких же пропорциях.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эналаприлу и другим ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), гидрохлоротиазиду и другим производным сульфаниламидов или к другим компонентам лекарственного средства.

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) или уровень креатинина в сыворотке крови, превышающий 265 мкмоль/л (3 мг/100 мл).

Анурия.

Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ.

Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкалиемия.

Рефрактерная гипонатриемия.

Стеноз почечной артерии.

Период проведения гемодиализа.

Клиническое состояние после трансплантации почки.

Тяжелые нарушения функции печени.

Симптоматическая гиперурикемия (подагра).

Беременность или планирование беременности, период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Одновременное применение препарата со средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамические свойства»).

Лекарственное средство не следует применять в комбинации с ингибитором неприлизина (например, сакубитрил/валсартан) из-за повышенного риска ангионевротического отека. Не следует применять лекарственное средство в течение 36 часов после перехода на сакубитрил/валсартан (содержит ингибитор неприлизина) или после перехода с него на другой препарат (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

ЭНАЛАПРИЛ И ГИДРОХЛОРОТИАЗИД

Другие антигипертензивные препараты

Совместное применение бета-блокаторов, метилдопы, блокаторов кальциевых каналов может усиливать гипотензивный эффект лекарственного средства. Одновременное применение нитроглицерина и других нитратов или вазодилататоров может дополнительно снижать артериальное давление.

Ганглиоблокаторы или адреноблокаторы, применяемые вместе с эналаприлом, следует вводить только под тщательным наблюдением за состоянием пациентов.

Литий

При одновременном применении лития и ингибиторов АПФ обратимо повышается концентрация лития в сыворотке крови и увеличивается его токсичность. Совместное применение с тиазидными диуретиками может дополнительно повысить уровень лития и увеличить риск литиевой токсичности, вызванной ингибиторами АПФ. Применение эналаприла/гидрохлоротиазида с литием не рекомендуется, однако если совместное применение признано необходимым, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2)

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2), могут ослаблять эффекты диуретиков и других антигипертензивных препаратов. По этой причине антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или диуретиков может быть ослаблен при применении НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Одновременное применение НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ демонстрирует дополнительный эффект в отношении повышения уровня калия в сыворотке крови и может приводить к нарушению функции почек. Эти эффекты, как правило, обратимы. Редко может развиваться почечная недостаточность, особенно у пациентов с нарушением функции почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с дегидратацией, включая пациентов, получающих диуретики). Поэтому такую комбинацию препаратов следует назначать с осторожностью пациентам со сниженной функцией почек. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости, следует тщательно контролировать функцию почек в начале и регулярно во время сопутствующего лечения.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

В клинических исследованиях было показано, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену связана с повышенным риском побочных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с приемом одного препарата, блокирующего РААС (см. разделы «Фармакодинамические свойства», «Противопоказания», «Особенности применения»).

ЭНАЛАПРИЛ

Калийсберегающие диуретики или добавки с калием

Хотя уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих эналаприл, может возникать гиперкалиемия. Применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), а также применение пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Также следует соблюдать осторожность при совместном применении эналаприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, например, триметопримом и ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Поэтому комбинация эналаприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если указанные средства показаны в связи с гипокалиемией, их следует применять с осторожностью, регулярно определяя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики (тиазидные или петлевые диуретики)

Предыдущая терапия высокими дозами диуретиков может привести к снижению объема циркулирующей крови, а затем к риску артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом. Гипотензивный эффект можно уменьшить путем отмены диуретика, увеличения потребления жидкости или соли, либо начав лечение с низких доз препарата.

Трициклические антидепрессанты/антипсихотические средства/анестетики

Одновременное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств с ингибиторами АПФ может приводить к дальнейшему снижению артериального давления.

Препараты золота

Отдельные реакции, подобные реакциям на нитриты (симптомы вазодилатации, включая приливы, отек лица, головокружение, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию), наблюдались у пациентов, которые лечились инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалат) и одновременно ингибитором АПФ, включая эналаприл.

Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR)

Сопутствующий прием с ингибиторами mTOR (такими как темсиролимус, сиролимус, эверолимус) повышает риск возникновения ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы неприлизина

Одновременное применение с ингибиторами неприлизина (например, сакубитрил, рацекадотрил) повышает риск возникновения ангионевротического отека. Применение сакубитрила/валсартана нельзя начинать в течение 36 часов после приема последней дозы эналаприла. Терапию эналаприлом нельзя начинать в течение 36 часов после применения последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Циклоспорин

При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия, что может провоцировать подагрические приступы у пациентов с бессимптомным течением заболевания.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Алкоголь

Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Антидиабетические препараты

Эпидемиологические исследования указывают на то, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антидиабетических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) может усиливать эффект снижения глюкозы в крови с риском гипогликемии. Такой эффект, вероятно, будет наблюдаться в течение первых недель сопутствующего лечения и при нарушении функции почек.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, бета-блокаторы

Эналаприл можно с осторожностью применять вместе с ацетилсалициловой кислотой (когда ее применяют как тромболитическое средство), тромболитическими средствами и бета-блокаторами.

ГИДРОХЛОРОТИАЗИД

Недеполяризующие миорелаксанты

Тиазидные диуретики могут усиливать реакцию на тубокурарин.

Алкоголь, барбитураты, наркотические анальгетики

Возможно потенцирование ортостатической гипотензии.

Антидиабетические препараты (пероральные гипогликемические препараты и инсулин)

Применение антидиабетических препаратов и тиазидных диуретиков может потребовать коррекции дозы антидиабетического препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Холестирамин и смолы колестипола

Абсорбция гидрохлоротиазида уменьшается в присутствии анионно-обменных смол. Разовая доза препарата холестираминовой или колестиполовой смолы связывается с гидрохлоротиазидом и снижает его абсорбцию из желудочно-кишечного тракта на 85 % и 43 % соответственно.

Гликозиды наперстянки

Гипокалиемия может активировать или усиливать реакцию сердца на токсические эффекты наперстянки (например, повышение желудочковой возбудимости).

Амфотерицин В (парентеральный), кортикостероиды, адренокортикотропный гормон

Одновременное применение с тиазидными диуретиками приводит к интенсивному снижению электролитов, в частности к гипокалиемии.

Калийуретические диуретики (например, фуросемид), карбеноксолон или слабительные средства (в случае злоупотребления)

Гидрохлоротиазид может увеличивать потери калия и/или магния.

Прессорные амины (например, адреналин)

Эффект прессорных аминов может быть снижен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Цитостатические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут снижать реакцию на прессорные амины, но недостаточно, чтобы исключать сопутствующий прием.

Препараты для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы этих препаратов, поскольку гидрохлоротиазид может повысить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазида может увеличить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден)

Повышается биодоступность тиазидных диуретиков за счет уменьшения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Салицилаты

Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие высоких доз салицилатов на центральную нервную систему.

Метилдопа

Сообщалось об отдельных случаях гемолитической анемии, возникающих при одновременном приеме гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин

Одновременное применение циклоспорина увеличивает риск гиперурикемии и осложнений подагрического типа.

Лекарственные средства, способствующие выведению калия, и увеличивающие интервал QT

Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и проведение ЭКГ, если эналаприл/гидрохлоротиазид применяют вместе с препаратами, вызывающими гипокалиемию (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические средства), и с препаратами, увеличивающими риск тахикардии типа «пируэт» (желудочковая тахикардия), включая некоторые антиаритмические средства, поскольку гипокалиемия является провоцирующим фактором возникновения тахикардии типа «пируэт» (желудочковая тахикардия):

• антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, внутривенный эритромицин, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин IV).

Соли кальция и витамин D

Тиазидные диуретики могут повышать концентрацию кальция в сыворотке крови вследствие уменьшения экскреции. Если необходимо назначить препараты кальция, нужно контролировать уровень кальция в сыворотке крови и корректировать дозу кальция.

Взаимодействие с биологическими тестами

Из-за влияния на метаболизм кальция тиазидные диуретики могут влиять на результаты тестирования функции паращитовидной железы.

Карбамазепин

Риск симптоматической гипонатриемии. Необходимо проводить клинический и лабораторный мониторинг.

Йодсодержащие контрастные вещества

При обезвоживании, вызванном диуретиками, повышается риск острой почечной недостаточности, особенно при применении больших доз йодированных контрастных веществ. Перед применением лекарственного средства пациенты должны восстановить водно-электролитный баланс.

Дети

Исследования лекарственных взаимодействий проводили только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

ЭНАЛАПРИЛ И ГИДРОХЛОРОТИАЗИД

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Двойная блокада (например, при добавлении ингибитора АПФ к антагонисту рецептора ангиотензина II) должна ограничиваться только отдельными случаями с тщательным контролем артериального давления, функции почек и уровней электролитов. В ходе нескольких исследований сообщалось, что у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов, сердечной недостаточностью или диабетом с поражением органов-мишеней двойная блокада РААС связана с более высокой частотой артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с таковой при применении одного препарата, действующего на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Не следует применять эналаприл с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Противопоказания» или «Особенности применения»).

Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Гипотензия и нарушения водно-электролитного баланса

Симптоматическую артериальную гипотензию редко наблюдают у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. Среди пациентов с артериальной гипертензией, получающих эналаприл/гидрохлоротиазид, артериальная гипотензия развивается чаще у пациентов с дефицитом соли/уменьшением объема жидкости, например, вследствие терапии диуретиками, ограничения потребления соли, диализа, диареи или рвоты (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»). Необходимо проводить регулярный контроль уровня электролитов в сыворотке крови у таких пациентов. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождавшейся или не сопровождавшейся почечной недостаточностью. Артериальная гипотензия развивалась чаще у пациентов с тяжелыми формами сердечной недостаточности, которым применяли более высокие дозы петлевых диуретиков, с гипонатриемией или нарушениями функции почек. Таким пациентам лечение препаратом следует начинать под наблюдением врача. При изменении дозы эналаприла/гидрохлоротиазида и/или диуретика наблюдение должно быть особенно тщательным. Аналогичным образом следует вести наблюдение за пациентами с ишемической болезнью сердца, а также с заболеваниями сосудов мозга, у которых резкое снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При развитии артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и, при необходимости, ввести внутривенно 0,9 % раствор натрия хлорида. Транзиторная артериальная гипотензия при приеме препарата не является противопоказанием для лечения, которое можно продолжать после нормализации артериального давления и восстановления объема жидкости.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или сниженным артериальным давлением препарат может дополнительно снизить уровень артериального давления. Такую реакцию на прием препарата можно ожидать, и ее не следует расценивать как основание для прекращения лечения. В тех случаях, когда артериальная гипотензия становится резистентной к лечению, следует снизить дозу и/или прекратить лечение диуретиком и/или препаратом с эналаприлом/гидрохлоротиазидом.

Нарушения функции почек

Сообщалось о нарушении функции почек, вызванном эналаприлом, особенно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечных артерий. Если диагноз установлен быстро и проведено соответствующее лечение, почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, обычно обратима.

Эналаприл/гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин и > 30 мл/мин), пока титрование эналаприла не достигнет дозы препарата в данной лекарственной форме (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без почечной недостаточности при приеме эналаприла вместе с диуретиком наблюдалось повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. Может потребоваться снижение дозы эналаприла и/или прекращение приема диуретиков. В таком случае необходимо учитывать возможность наличия стеноза почечных артерий.

Гиперкалиемия

Комбинация эналаприла и диуретика в низких дозах может вызвать развитие гиперкалиемии.

Литий

Совместный прием эналаприла и лития, как правило, не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и переносимость эналаприла малеата и гидрохлоротиазида, применяемых одновременно, подобны как у пациентов пожилого возраста, так и у более молодых взрослых пациентов с артериальной гипертензией.

ЭНАЛАПРИЛ

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ необходимо с осторожностью применять пациентам с митральным стенозом и блокадой оттока из левого желудочка. Их применение следует избегать при кардиогенном шоке и обструкции выходного отверстия левого желудочка.

Нарушения функции почек

Сообщалось о развитии почечной недостаточности, связанной с применением эналаприла, которая наблюдалась преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечных артерий. При своевременной диагностике и соответствующем лечении почечная недостаточность, связанная с применением эналаприла, как правило, обратима (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом аорты единственной здоровой почки, которые принимают ингибиторы АПФ, существует повышенный риск развития артериальной гипотензии. Даже при слабых изменениях креатинина сыворотки крови может ухудшиться функция почек. У этих пациентов лечение следует начинать под строгим медицинским контролем, с низких доз и при тщательной коррекции доз и контроле функции почек.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Применение эналаприла противопоказано пациентам, которым необходимо проведение диализа при почечной недостаточности. У пациентов, находившихся на диализе с использованием мембран с высокой проницаемостью (например, AN 69) и одновременно принимавших ингибиторы АПФ, в некоторых случаях развивались анафилактоидные реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется применение диализных мембран другого типа или антигипертензивных средств другой группы.

Трансплантация почки

Опыт применения эналаприла/гидрохлоротиазида пациентам с недавно пересаженной почкой отсутствует. Поэтому лечение препаратом для них не рекомендуется.

Нарушения функции печени

Очень редко применение ингибиторов АПФ связывают с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, которые получают ингибиторы АПФ, при возникновении желтухи или значительном повышении печеночных ферментов следует прекратить их прием и получить соответствующую медицинскую помощь.

Нейтропения/агранулоцитоз

Были сообщения о нейтропении/агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, которые получали терапию ингибиторами АПФ. Нейтропения редко возникает у пациентов с нормальной функцией почек и без особых факторов риска. Эналаприл следует очень осторожно применять пациентам с коллагенозом, при иммуносупрессивной терапии, при лечении аллопуринолом или прокаинамидом или при комбинации вышеуказанных факторов риска, особенно если ранее установлено нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов развиваются тяжелые инфекции, которые иногда не реагируют на интенсивную терапию антибиотиками.

При применении эналаприла этим пациентам рекомендуется периодический мониторинг лейкоцитов, а пациента следует предупредить о необходимости информирования врача о любых признаках инфекции.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентах при приеме ингибиторов АПФ, включая эналаприл, отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием; или других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарина). Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать возникновение серьезной, иногда летальной аритмии. При одновременном применении эналаприла/гидрохлоротиазида и любого из указанных средств следует регулярно проверять уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия

Пациентам, больным сахарным диабетом, которые принимают пероральные антидиабетические препараты или инсулин, необходим тщательный гликемический контроль, особенно в первый месяц лечения ингибиторами АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

У пациентов, которых лечили ингибиторами АПФ, включая эналаприл/гидрохлоротиазид, в некоторых случаях появлялся ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Он может возникать в любое время в течение лечения. В таком случае применение эналаприла/гидрохлоротиазида необходимо немедленно прекратить и установить постоянное наблюдение за пациентом, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов. Даже если отмечается только отек языка при отсутствии дыхательного дистресса, пациенту может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечение антигистаминными и кортикостероидными агентами может быть недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальном ангионевротическом отеке гортани или языка. При возникновении отека языка, голосовой щели или гортани вероятно возникновение обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, которые перенесли операцию на органах дыхания. В этих случаях необходимо применение неотложной терапии, которая может включать подкожное введение раствора адреналина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или мероприятия для обеспечения свободной проходимости дыхательных путей.

У представителей негроидной расы, которые применяли ингибиторы АПФ, чаще возникал ангионевротический отек по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты, которые имеют в анамнезе ангионевротический отек, который не связан с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения и при применении ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с повышенным риском возникновения ангионевротического отека. Применение сакубитрила/валсартана нельзя начинать в течение 36 часов после приема последней дозы эналаприла. Терапию эналаприлом нельзя начинать в течение 36 часов после применения последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ с ракекадотрилом, ингибиторами mTOR (например: сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином повышает риск развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность при начале применения ракекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ.

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых

Редко у пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, развивались анафилактоидные реакции, которые могли быть угрожающими для жизни пациентов. Подобных реакций можно избежать, если до начала гипосенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Анафилактоидные реакции при аферезе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

Редко при аферезе ЛПНП с помощью декстрина сульфата у пациентов, которые получают ингибиторы АПФ, могут проявляться опасные для жизни анафилактоидные реакции. Таких реакций можно избежать при временной отмене терапии ингибитором АПФ перед каждым аферезом.

Кашель

Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель в связи с лечением ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургические операции/анестезия

Во время больших хирургических операций или при анестезии с применением препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом развивается артериальная гипотензия, которую можно объяснить этими механизмами взаимодействия, она корректируется путем увеличения объема жидкости.

Беременность

Не следует начинать прием ингибиторов АПФ в период беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не считается необходимым, пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют утвержденный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, следует начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этнические различия

Как и другие ингибиторы АПФ, эналаприл менее эффективен в отношении снижения артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Возможно, это объясняется более высоким показателем превалентности низкоактивной рениновой системы среди пациентов негроидной расы, больных гипертензией.

ГИДРОХЛОРОТИАЗИД

Нарушения функции почек

Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для лечения пациентов с нарушением функции почек, а также когда уровень клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже (то есть при умеренной или выраженной почечной недостаточности).

Таблетки эналаприл/гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 80 мл/мин), пока титрование отдельных компонентов не достигнет дозы препарата в комбинированной таблетке.

Нарушения функции печени

Тиазиды следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже при незначительных отклонениях жидкостного и электролитного баланса может возникнуть печеночная кома.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидами может изменять толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция доз антидиабетических препаратов, включая инсулин.

На фоне терапии тиазидами может проявляться латентный сахарный диабет.

Тиазиды могут снижать уровни натрия, магния и калия в сыворотке крови.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов может ассоциироваться с терапией тиазидными диуретиками; однако при применении малых доз (12,5 мг) сообщалось о минимальном эффекте или об его отсутствии.

Тиазиды могут снижать выделение кальция с мочой и вызывать периодическое незначительное повышение кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоза. Применение тиазидов следует прекратить перед проведением тестов по функции паращитовидных желез.

Тиазиды могут уменьшить экскрецию кальция с мочой и вызывать прерывистое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может быть свидетельством латентного гиперпаратиреоза. Перед проверкой функции паращитовидных желез прием тиазидов следует прекратить.

Терапия тиазидными диуретиками может вызывать гиперурикемию и/или обострение подагры у некоторых пациентов. Однако эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты в моче и, таким образом, ослабить гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида. У пациентов, которые получают диуретическую терапию, следует периодически измерять уровни электролитов в сыворотке крови через соответствующие промежутки времени.

Тиазиды (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать дисбаланс жидкости и электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса являются ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, утомляемость, боли в мышцах или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота).

Хотя при применении тиазидных диуретиков может возникнуть гипокалиемия, совместная терапия с эналаприлом может уменьшить гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Риск гипокалиемии повышается у пациентов с циррозом печени, у пациентов с повышенным диурезом, у пациентов, у которых пероральное потребление электролитов является недостаточным, и у пациентов, которые одновременно получают терапию кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (АКТГ) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В жаркую погоду у пациентов, склонных к отекам, может возникнуть гипонатриемия. Дефицит хлоридов обычно бывает умеренным и не требует лечения.

Тиазиды повышают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Гидрохлоротиазид может влиять на результаты лабораторных анализов.

• Гидрохлоротиазид может снижать уровень связывания йода с белками плазмы.
• Следует прекратить лечение до проведения лабораторного обследования, которое оценивает функцию паращитовидных желез.
• Гидрохлоротиазид может повышать уровень свободного билирубина в сыворотке крови.
• Возможен положительный аналитический результат в антидопинговом тесте.

Немеланомный рак кожи

По данным двух эпидемиологических исследований, включенных в Датский национальный регистр рака, наблюдался повышенный риск развития немеланомного рака кожи (НМРК) [базальноклеточного рака (БКР) и плоскоклеточного рака (ПКР)], связанный с воздействием повышенных кумулятивных доз гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРК.

Пациентов, которые принимают гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития НМРК, им следует рекомендовать регулярно проверять их кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Рекомендованы профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетовых лучей, соответствующие меры защиты, чтобы минимизировать риск развития рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует немедленно исследовать, включая гистологические исследования методом биопсии. Целесообразность применения гидрохлоротиазида также следует повторно оценить у пациентов, которые ранее перенесли НМРК (см. раздел «Побочные реакции»).

Расстройства со стороны органов зрения (хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома)

Сульфонамиды или производные сульфонамида могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопией и острой закрытоугольной глаукоме. Хотя гидрохлоротиазид является сульфонамидом, до настоящего времени зафиксировано лишь несколько случаев, связанных с применением препаратов, содержащих гидрохлоротиазид. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель от начала применения препарата. Необработанная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение — это как можно быстрее прекратить применение препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, целесообразным будет применение оперативных, медикаментозных или хирургических методов лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Повышенная чувствительность

У пациентов, склонных к аллергии, или у больных бронхиальной астмой в анамнезе могут возникать реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду.

При применении тиазидных диуретиков наблюдалось обострение или активация системной красной волчанки.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Метилпарабен натрия (Е 219) и пропилпарабен натрия (Е 216), входящие в состав лекарственного средства, могут вызывать аллергические реакции (возможно замедленного типа).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

ИНГИБИТОРЫ АПФ

Ингибиторы АПФ противопоказаны к применению беременным и женщинам, которые планируют беременность (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенток, которые планируют беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утвержденный профиль безопасности применения во время беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это возможно, начать альтернативную терапию.

Эпидемиологические выводы относительно риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в I триместре беременности не являются однозначными; однако нельзя исключать небольшого повышения риска. Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности может привести к развитию фетотоксичности (снижение функции почек, олигогидрамнион, ретардация окостенения черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

Если применение ингибиторов АПФ имело место во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек эмбриона и черепа эмбриона.

Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно проверять на предмет артериальной гипотензии.

ГИДРОХЛОРОТИАЗИД

Опыт применения гидрохлоротиазида в период беременности, особенно в I триместре, ограничен. Исследований на животных недостаточно.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. При применении во II и III триместрах беременности гидрохлоротиазид за счет своего фармакологического действия может нарушить фетоплацентарное кровообращение и вызвать желтуху у плода или новорожденного ребенка, электролитный дисбаланс и тромбоцитопению.

Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения отеков, артериальной гипертензии или преэклампсии у беременных, поскольку вместо благоприятного влияния на течение заболевания он повышает риск уменьшения объема плазмы и ухудшает фетоплацентарное кровообращение.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной артериальной гипертензии у беременных.

Гидрохлоротиазид нельзя применять в период беременности.

Период кормления грудью

ЭНАЛАПРИЛ

Ограниченные фармакокинетические данные демонстрируют очень низкие концентрации в грудном молоке. Хотя эти концентрации не имеют клинического значения, применение эналаприла/гидрохлоротиазида в период кормления грудью противопоказано из-за гипотетического риска сердечно-сосудистых и почечных эффектов и недостаточности клинического опыта.

ГИДРОХЛОРОТИАЗИД

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко; его применение в период кормления грудью противопоказано.

Применение Энаприла-Н противопоказано в период кормления грудью.

Если применение этого лекарственного средства крайне необходимо, кормление грудью нужно прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время управления автомобилем и другими механизмами следует быть осторожными и учитывать возможность возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы, таких как головокружение или сонливость.

Способ применения и дозы.

Энаприл-Н принимают внутрь независимо от времени приёма пищи. Режим дозирования устанавливает врач индивидуально в зависимости от состояния больного и степени тяжести артериальной гипертензии.

Артериальная гипертензия

Лечение следует начинать с низких доз препарата с постепенным увеличением дозировки. Установленную суточную дозу препарата следует принимать утром вместе с большим количеством жидкости.

Обычно взрослым препарат назначают в начальной дозе 1 таблетка в сутки; при необходимости дозу повышают до 2 таблеток 1 раз в сутки.

Предшествующая терапия диуретиками.

Симптоматическая артериальная гипотензия может возникнуть в начале терапии Энаприлом-Н; чаще она наблюдается у пациентов, у которых предыдущая терапия диуретиками приводила к нарушению водно-электролитного баланса. Терапию диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала лечения Энаприлом-Н.

Дозирование при почечной недостаточности.

Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками у пациентов с нарушением функции почек и неэффективны при клиренсе креатинина 30 мл/мин и ниже (то есть при умеренной или выраженной почечной недостаточности).

У пациентов с клиренсом креатинина в диапазоне от >30 до <60 мл/мин Энаприл-Н применяют только после предварительного титрования дозы каждого из компонентов.

Длительность лечения зависит от тяжести и течения заболевания.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям не установлены.

Передозировка.

Информация о передозировке лекарственного средства отсутствует. В случае случайной или преднамеренной передозировки применяют симптоматическую и поддерживающую терапию. Рекомендуемые меры включают вызывание рвоты, приём активированного угля и применение слабительных средств, если препарат был принят недавно, а также коррекцию дегидратации, электролитного дисбаланса и артериальной гипотензии с помощью общепринятых мер.

ЭНАЛАПРИЛА МАЛЕАТ

Основным проявлением передозировки является выраженная артериальная гипотензия, возникающая в течение шести часов после приёма таблеток и сопровождающаяся блокадой ренин-ангиотензиновой системы и ступором. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, учащённое сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель. Сообщалось, что после приёма эналаприла малеата в дозах 300 мг и 440 мг уровни эналаприлата в сыворотке крови были соответственно в 100 и 200 раз выше уровней при применении терапевтических доз препарата.

Рекомендуемым лечением при передозировке является внутривенное введение физиологического раствора. При возникновении артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение, уложив на спину и приподняв нижние конечности (противошоковое положение). При возможности следует рассмотреть вопрос о введении инфузии ангиотензина II и/или внутривенном введении катехоламинов. Если препарат был принят недавно, следует проводить мероприятия, направленные на выведение эналаприла малеата из организма (например, вызывание рвоты, промывание желудка, применение адсорбентов и сульфата натрия). Эналаприл может быть удалён из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При брадикардии, резистентной к проводимой терапии, показано применение кардиостимулятора. Следует постоянно контролировать основные показатели жизнедеятельности, уровни электролитов и креатинина в сыворотке крови.

ГИДРОХЛОРОТИАЗИД

Наиболее распространёнными являются симптомы, вызванные дефицитом электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией вследствие чрезмерного диуреза. Если одновременно применялись сердечные гликозиды, гипокалиемия может спровоцировать сердечную аритмию. Также проявлениями передозировки могут быть тахикардия, артериальная гипотензия, шок, слабость, спутанность сознания, головокружение, судороги мышц, парестезия, истощение, нарушения сознания, тошнота, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анемия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность).

Следует постоянно контролировать важные показатели жизнедеятельности, концентрации электролитов и уровень креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями были головокружение и повышенная утомляемость, которые, как правило, исчезали при снижении дозы и не всегда требовали отмены лекарственного средства.

Ниже перечислены побочные реакции с указанием следующей классификации частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая редкие случаи.

Системы органов	Частота возникновения	Побочные реакции
Расстройства со стороны кровеносной и лимфатической систем	Нечасто	Анемия (включая апластическую и гемолитическую анемию)
	Редко	Нейтропения, снижение уровня гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, гранулоцитоз, подавление функции костного мозга, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания
Расстройства со стороны эндокринной системы	Неизвестно	Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ)
Расстройства метаболизма и питания	Часто	Гипокалиемия, повышение уровня холестерина, повышение уровня триглицеридов, гиперурикемия
	Нечасто	Гипогликемия2) гипомагниемия, подагра3), электролитный дисбаланс (включая гипонатриемию)
	Редко	Повышение уровня глюкозы крови
	Очень редко	Гиперкальциемия2)
Психические расстройства	Часто	Депрессия
	Нечасто	Бессонница, нервозность, снижение либидо3)
	Редко	Нарушения сна, патологические сновидения
Расстройства со стороны нервной системы	Очень часто	Головокружение
	Часто	Головная боль, синкопе, изменение вкусовых ощущений
	Нечасто	Спутанность сознания, сонливость, парестезия, вертиго, беспокойство
	Редко	Парез (вследствие гипокалиемии)
Расстройства со стороны органов зрения	Очень часто	Потеря остроты зрения
	Нечасто	Временная нечеткость зрения, ксантопсия
	Неизвестно	Хориоидальный выпот, острая близорукость, острая закрытоугольная глаукома
Расстройства со стороны органов слуха и лабиринта	Нечасто	Шум в ушах
Сердечные расстройства	Часто	Нарушения ритма, стенокардия, тахикардия
	Нечасто	Учащенное сердцебиение, инфаркт миокарда, возможно вторичный вследствие чрезмерной гипотензии у пациентов группы высокого риска2)
Сосудистые расстройства	Часто	Артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия
	Нечасто	Приливы, нарушения мозгового кровообращения4), возможно вторичные вследствие чрезмерной гипотензии у пациентов группы высокого риска2), некротизирующий ангиит (васкулит)
	Редко	Синдром Рейно
Инфекции и инвазии	Нечасто	Сиалоаденит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Неизвестно	Немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак)
Расстройства со стороны дыхательных путей, органов грудной клетки и средостения	Очень часто	Кашель
	Часто	Одышка
	Нечасто	Ринорея, боль в горле и охриплость голоса, бронхоспазм/астма
	Редко	Легочные инфильтраты, респираторный дистресс (включая пневмонит и отек легких), ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония
Желудочно-кишечные расстройства	Очень часто	Тошнота
	Часто	Диарея, боль в животе
	Нечасто	Илеус, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, пептические язвы, метеоризм3)
	Редко	Стоматит/афтозные язвы, глоссит
	Очень редко	Ангионевротический отек кишечника
Печеночно-желчные расстройства	Редко	Печеночная недостаточность, некроз печени (может быть летальным), гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический), желтуха, холецистит (особенно у пациентов с уже существующей желчнокаменной болезнью)
Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Высыпания (экзантема), повышенная чувствительность / ангионевротический отек: лицо, конечности, губы, язык, голосовая щель и/или гортань2)
	Нечасто	Потливость, зуд, крапивница, алопеция, фоточувствительность
	Редко	Многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, экссудативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, кожная красная волчанка, эритродермия, пемфигоид
	Сообщалось о комплексе симптомов, который может включать: лихорадку, серозит, васкулит, миалгию/миозит, артралгию/артрит, положительный результат анализа на антинуклеарный фактор, повышенную скорость оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилию и лейкоцитоз. Могут возникать высыпания, фоточувствительность или другие дерматологические проявления.
Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Часто	Мышечные судороги5)
	Нечасто	Мышечные спазмы, артралгия2)
Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы	Нечасто	Нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия, гликозурия
	Редко	Олигурия, интерстициальный нефрит
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Импотенция
	Редко	Гинекомастия
Общие расстройства и местные реакции	Очень часто	Астения
	Часто	Боль в груди, повышенная утомляемость
	Нечасто	Недомогание, лихорадка
Лабораторные исследования	Часто	Гиперкалиемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови
	Нечасто	Повышение уровня азота мочевины крови, гипонатриемия
	Редко	Повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в сыворотке крови

1. Немеланомный рак кожи: по данным эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между применением гидрохлоротиазида и НМРШ (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).
2. См. раздел «Особенности применения».
3. Наблюдались только при применении гидрохлоротиазида в дозах 12,5 и 25 мг.
4. Показатель частоты был сопоставим с таковым в группах плацебо и активного контроля в клинических исследованиях.
5. Частота реакции «мышечные судороги» определена как «часто» при применении гидрохлоротиазида в дозах 12,5 и 25 мг, хотя частота этой реакции при применении гидрохлоротиазида в дозе 6 мг определена как «нечасто».

Дополнительные побочные эффекты, связанные с гидрохлоротиазидом

Инфекции и инвазии: сиалоаденит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): Неизвестно: немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак).

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдалась дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и немеланомным раком кожи (НМРШ) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Нарушения обмена веществ и питания: глюкозурия.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: анафилаксия.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение за соотношением «польза/риск» лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать информацию о любых предполагаемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в стрипе; по 2 стрипа в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Дженом Биотек Пвт. Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № D-121, 122, 123, ЕмАйДиСи Малегаон, Тал. Синнар, Насик 422103, штат Махараштра, Индия.