Enapryl-H

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Enapryl-H

Sk³ad:

substancje czynne:

1 tabletka zawiera: maleinian enalaprylu 5 mg, hydrochlorotiazyd 12,5 mg;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna (44,5 mg), celuloza mikryszta³yczna, skrobia kukurydziana, powidon, metyloestrowany kwas parahydroksybenzoesowy sodu (E 219), propyloestrowany kwas parahydroksybenzoesowy sodu (E 217), talk, skrobioglikolan sodu (typ A), stearyna magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny.

Postaæ farmaceutyczna. Tabletka.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: tabletka o bia³ej barwie, o kszta³cie okr¹g³ym, dwuwypuk³a, z linia³³ podzia³u z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. œrodki dzia³aj¹ce na uk³ad renina-angiotensyna. Leki kombinowane zawieraj¹ce inhibitory enzymu konwertuj¹cego angiotensynê (ACE). Enalapryl i diuretyki. Kod ATC C09BA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

ENAPRYL

Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) to peptydylo-dipeptydaza katalizująca przekształcenie angiotensyny I w substancję presorową – angiotensynę II. Po wchłonięciu enalapril ulega hydrolizie do enalaprylatu, który hamuje działanie ACE. Zahamowanie ACE prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II we krwi, co z kolei powoduje zwiększenie aktywności reniny w osoczu (poprzez zahamowanie ujemnej sprzężonej zwrotnej przy wydzielaniu reniny) oraz zmniejszenie sekrecji aldosteronu.

ACE jest identyczny z kininazą II. W związku z tym enalapril może również blokować rozkład bradykininy, która jest silnym peptydem o działaniu wazodepresyjnym. Jednak rola tego mechanizmu w realizacji efektów terapeutycznych enalaprily pozostaje niejasna.

Mechanizm działania

Choć mechanizm, poprzez który enalapril obniża ciśnienie tętnicze, wiąże się przede wszystkim z hamowaniem układu renyna-angiotensyna-aldosteron (RAAS), który odgrywa kluczową rolę w regulacji ciśnienia tętniczego, enalapril może wykazywać działanie przeciwciśnieniowe nawet u pacjentów z hipertensją o niskiej aktywności reniny.

ENAPRYL I HYDROKLOROTIAZID

Hydrochlorotiazyd to lek moczopędny i przeciwciśnieniowy, który zwiększa aktywność reniny w osoczu. Choć enalapril wykazuje działanie przeciwciśnieniowe nawet u pacjentów z hipertensją o niskiej aktywności reniny, jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu sprzyja większemu obniżeniu ciśnienia tętniczego u tych pacjentów.

Podwójna blokada

Dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania (ONTARGET – bieżące międzynarodowe badanie stosowania telmizartanu oddzielnie i w połączeniu z ramiprilem, VA NEPHRON-D – badanie nefropatii cukrzycowej prowadzone przez Departament Spraw Wy退eteranów USA) badały stosowanie kombinacji inhibitora ACE z blokerem receptora angiotensyny II.

ONTARGET – badanie przeprowadzone wśród pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie lub z cukrzycą typu II towarzyszącą oznakom uszkodzenia narządów docelowych. VA NEPHRON-D – badanie przeprowadzone wśród pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały istotnych korzyści w zakresie funkcji nerek lub układu sercowo-naczyniowego oraz obniżenia śmiertelności, jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, te wyniki mogą dotyczyć również innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

W związku z tym inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie pacjentom z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE, badanie aliskirenem u chorych na cukrzycę typu II z punktami końcowymi związanymi z chorobami sercowo-naczyniowymi i nerkowymi – badanie zaprojektowane w celu sprawdzenia korzyści dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i przewlekłymi chorobami nerek lub układu sercowo-naczyniowego, albo z obiema patologiami. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie aliskirenu była wyższa niż w grupie placebo, a wspomniane działania niepożądane i poważne działania niepożądane (hiperkaliemia, hipotensja i zaburzenia funkcji nerek) występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.

HYDROKLOROTIAZID

Hydrochlorotiazyd to lek moczopędny i przeciwciśnieniowy, który zwiększa aktywność reniny w osoczu krwi.

Niemelanoma nowotwory skóry

Na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych zaobserwowano skumulowaną zależność dawkowo-efektową między hydrochlorotiazydem a niemelanoma nowotworami skóry (NNSK). Jedno badanie objęło pacjentów z 71533 przypadkami raka podstawokomórkowego (BCC) i 8629 przypadkami raka płytkokomórkowego (SCC), z 1430883 i 172462 pacjentami grupy kontrolnej odpowiednio. Wysokie dawki hydrochlorotiazydu (≥ 50000 mg skumulowana dawka) były związane ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka (HR) 1,29 (95 % przedział ufności (CI): 1,23–1,35) dla BCC oraz 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) dla SCC. Obserwowano wyraźny związek między dawką skumulowaną a wynikami dla BCC i SCC. Inne badanie wykazało możliwy związek między nowotworem wargi (SCC) a wpływem hydrochlorotiazydu: wykryto 633 przypadki nowotworu wargi wśród 63067 osób populacji kontrolnej, stosując strategię losowej próby. Wykazano wyraźny związek z dawką skumulowaną dla każdego pacjenta ze skorygowanym HR 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), HR 3,9 (3,0–4,9) – dla wysokiej dawki skumulowanej (co najmniej 25000 mg) oraz HR 7,7 (5,7–10,5) – dla najwyższej dawki skumulowanej (co najmniej 100000 mg) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie
Po doustnym podaniu enalapril szybko wchłania się, osiągając maksymalne stężenia w surowicy krwi w ciągu 1 godziny. Według wskaźnika wydalania z moczem, objętość wchłonięcia enalaprily po podaniu doustnym wynosi około 60–70 %.

Po wchłonięciu enalapril szybko i rozlegle ulega hydrolizie do enalaprylatu – silnego inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę. Maksymalne stężenia enalaprylatu w surowicy krwi osiągane są 3–4 godziny po doustnym podaniu enalaprily maleinianu. Enalapril wydzielany jest głównie przez nerki. Głównymi składnikami w moczu są enalaprylat, stanowiący około 40 % dawki, oraz enalapril w niezmienionej formie. Poza przekształceniem w enalaprylat nie ma dowodów na istotny metabolizm enalaprily. Profil stężenia enalaprylatu w surowicy krwi charakteryzuje się przedłużoną fazą terminalną, co najprawdopodobniej wiąże się z wiązaniem ACE. U osób z prawidłową funkcją nerek stężenie równowagi enalaprylatu w surowicy krwi osiągane jest w 4. dniu doustnego podawania enalaprily. Spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie enalaprily w przewodzie pokarmowym. Objętość wchłonięcia i hydroliza enalaprily są podobne przy podawaniu różnych dawek w ramach zalecanego zakresu terapeutycznego.

Po doustnym podaniu maksymalne stężenie hydrochlorotiazydu osiągane jest po 1–3 godz. Ze względu na całkowitą wydzielanie nerkowe hydrochlorotiazydu, biodostępność absolutna wynosi około 60 %.

Rozkład

Badania na psach wskazują, że enalapril nie przenika lub przenika w nieznacznej ilości przez barierę krew-mózg; enalaprylat nie dostaje się do mózgu. Enalapril przenika przez barierę łożyskową. Hydrochlorotiazyd przenika przez barierę łożyskową, ale nie przenika przez barierę krew-mózg.

Biotransformacja

Poza przekształceniem w enalaprylat nie ma dowodów na istotny metabolizm enalaprily. Hydrochlorotiazyd nie ulega metabolizmowi i szybko wydala się z moczem.

Wydalenie

Enalaprylat wydala się głównie przez nerki. Głównymi składnikami leku w moczu są enalaprylat, stanowiący około 40 % dawki, oraz enalapril w niezmienionej formie. Efektywny okres półtrwania akumulacji enalaprylatu po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu enalaprily maleinianu wynosi 11 godzin. W badaniach stężenia hydrochlorotiazydu w osoczu przez co najmniej 24 godziny okres półtrwania z osocza wahał się od 5,6 do 14,8 godziny. Hydrochlorotiazyd nie ulega metabolizmowi i szybko wydala się z moczem. Po doustnym podaniu co najmniej 61 % dawki wydala się w niezmienionej formie w ciągu 24 godzin.

Niewydolność nerek

Enalaprylat usuwany jest z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy.

Laktacja

Po jednorazowej dawce doustnej 20 mg u pięciu kobiet po porodzie średnie maksymalne stężenie enalaprily w mleku matki wynosiło 1,7 µg/l (zakres od 0,54 do 5,9 µg/l) 4–6 godzin po podaniu. Średnie maksymalne stężenie enalaprylatu wynosiło 1,7 µg/l (zakres 1,2–2,3 µg/l); maksima obserwowano w różnym czasie w ciągu 24 godzin. Na podstawie maksymalnego stężenia w mleku matki, obliczona maksymalna dawka, jaką otrzymuje niemowlę przy karmieniu piersią, wynosi około 0,16 % dawki matki przeliczonej na masę ciała. Kobieta przyjmująca enalapril doustnie w dawce 10 mg na dobę przez 11 miesięcy miała maksymalne stężenie enalaprily w mleku 2 µg/l 4 godziny po podaniu oraz maksymalne stężenie enalaprylatu 0,75 µg/l około 9 godzin po podaniu. Całkowita ilość enalaprily i enalaprylatu wyznaczona w mleku matki w ciągu 24 godzin wynosiła odpowiednio 1,44 µg/l i 0,63 µg/l mleka. Stężenie enalaprylatu w mleku matki nie było wykrywalne (< 0,2 µg/l) 4 godziny po jednorazowym podaniu 5 mg enalaprily u jednej kobiety oraz 10 mg u dwóch kobiet; stężenia enalaprily nie wykryto.

Właściwości kliniczne.

Wskazania

Nadciśnienie tętnicze o lekkim i umiarkowanym nasileniu u pacjentów, u których osiągnięto stabilizację stanu podczas stosowania oddzielnych składników leku w tych samych proporcjach.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na enalapryl i inne inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), hydrochlorotiazyd i inne pochodne sulfonamidowe lub inne składniki leku.

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) lub poziom kreatyniny w surowicy przekraczający 265 µmol/l (3 mg/100 ml).

Bezmocz.

Przyśpieszony obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie, związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE.

Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny.

Oporna na leczenie hipokaliemia lub hiperkaliemia.

Oporna hiponatremia.

Stenoza tętnicy nerkowej.

Okres przeprowadzania hemodializy.

Stan kliniczny po przeszczepieniu nerki.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Objawowa hiperurkemia (dżuma).

Ciąża lub planowanie ciąży, okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Jednoczesne stosowanie leku z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Właściwości farmakodynamiczne”).

Nie należy stosować leku w połączeniu z inhibitorem neprylizy (np. z sakubitrilem/valsartanem) ze względu na zwiększony ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie należy stosować leku w ciągu 36 godzin po przejściu na sakubitril/valsartan (zawiera inhibitor neprylizy) ani po przejściu z niego na inny lek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

ENAPRYL-H

Inne leki przeciwnadciśnieniowe

Stosowanie współbieżne beta-blokerów, metyldopy, blokerów kanałów wapniowych może nasilać działanie hipotensyjne leku. Jednoczesne stosowanie nitrogliceryny i innych nitratów lub leków rozszerzających naczynia może dodatkowo obniżyć ciśnienie tętnicze.

Ganglioblokery lub adrenoblokery połączone z enalaprylem należy podawać wyłącznie pod ścisłą kontrolą stanu pacjenta.

Lity

Jednoczesne stosowanie litu i inhibitorów ACE prowadzi do odwracalnego wzrostu stężenia litu w surowicy i zwiększenia jego toksyczności. Stosowanie współbieżne z diuretykami tiazydowymi może jeszcze bardziej podnieść poziom litu i zwiększyć ryzyko toksyczności litu spowodowanej przez inhibitory ACE. Stosowanie enaprylu/hydrochlorotiazydu z litem nie jest zalecane, ale jeśli stosowanie współbieżne uznano za konieczne, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy.

Leki przeciwnowotrzowe niesteroidowe (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (inhibitory COX-2)

Leki przeciwnowotrzowe niesteroidowe (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (inhibitory COX-2), mogą osłabiać działanie diuretyków i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Z tego powodu działanie przeciwnadciśnieniowe antagonistów receptora angiotensyny II, inhibitorów ACE lub diuretyków może być osłabione podczas stosowania NSAID, w tym selektywnych inhibitorów COX-2.

Jednoczesne stosowanie NSAID (w tym inhibitorów COX-2) i antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE wykazuje dodatkowy efekt zwiększania stężenia potasu w surowicy krwi i może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne. Rzadko może dojść do niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów starszych lub pacjentów z odwodnieniem, w tym pacjentów stosujących diuretyki). Dlatego taką kombinację leków należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z osłabioną funkcją nerek. Pacjenci powinni przyjmować wystarczającą ilość płynów, należy dokładnie monitorować funkcję nerek na początku i regularnie podczas leczenia współbieżnego.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Badania kliniczne wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z zwiększonego ryzykiem działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu do stosowania jednego leku blokującego RAAS (patrz sekcje „Właściwości farmakodynamiczne”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

ENAPRYL

Diuretyki zatrzymujące potas lub suplementy potasu

Chociaż poziom potasu w surowicy krwi zazwyczaj pozostaje w normie, u niektórych pacjentów przyjmujących enalapryl może wystąpić hiperkaliemia. Stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), a także suplementów diety lub substytutów soli zawierających potas, może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu enalaprylu z innymi lekami, które zwiększają stężenie potasu w surowicy krwi, np. trimetoprimem i kotrimoksazolem (trimetoprim/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak diuretyk zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Dlatego kombinacja enaprylu z powyższym lekami nie jest zalecana. Jeśli powyższe środki są wskazane z powodu hipokaliemii, należy je stosować z ostrożnością, regularnie oznaczając poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Diuretyki (tiazydowe lub pętlowe)

Poprzednia terapia wysokimi dawkami diuretyków może prowadzić do zmniejszenia objętości krwi krążącej, a następnie do zwiększonego ryzyka hipotensji tętniczej na początku terapii enalaprylem. Działanie hipotensyjne można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie przyjmowania płynów lub soli, lub rozpoczęcie leczenia od niskich dawek leku.

Trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe/środki przeciwpsychotyczne/narkotyki

Jednoczesne stosowanie narkotyków, trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych i środków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Leki złota

Pojedyncze reakcje przypominające reakcje na nitryty (objawy wazodylatacji, w tym rumień, obrzęk twarzy, zawroty głowy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza) obserwowano u pacjentów leczonych wstrzyknięciami leków złota (sodowy aurotiomalan) i jednocześnie inhibitorem ACE, w tym enalaprylem.

Inhibitory docelowej białka sielastyny u ssaków (mTOR)

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami mTOR (np. temsirylim, syrolimus, ewerolimus) zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory neprylizy

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami neprylizy (np. sakubitril, racecadotryl) zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Nie można rozpoczynać stosowania sakubitrilu/valsartanu w ciągu 36 godzin po ostatniej dawce enalaprylu. Nie można rozpoczynać terapii enalaprylem w ciągu 36 godzin po ostatniej dawce sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny może nasilać hiperurkemię, co może wywoływać napady dżumy u pacjentów z bezobjawowym przebiegiem choroby.

Sympatomimetyki

Sympatomimetyki mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Alkohol

Alkohol potencjuje działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Leki przeciwdiabetyczne

Badania epidemiologiczne wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne środki hipoglikemiczne) może nasilać działanie obniżające poziom glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Takie działanie prawdopodobnie występuje w pierwszych tygodniach leczenia współbieżnego i w przypadku zaburzeń funkcji nerek.

Kwas acetylosalicylowy, trombolityki, beta-blokery

Enalapryl można stosować z ostrożnością razem z kwasem acetylosalicylowym (gdy stosowany jako środek trombolityczny), lekami trombolitycznymi i beta-blokerami.

HYDROCHLOROTIAZID

Niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie

Diuretyki tiazydowe mogą nasilać reakcję na tubokurarynę.

Alkohol, barbiturany, narkotyczne leki przeciwbólowe

Może dojść do potencjacji hipotensji ortostatycznej.

Leki przeciwdiabetyczne (doustne leki hipoglikemiczne i insulina)

Stosowanie leków przeciwdiabetycznych i diuretyków tiazydowych może wymagać dostosowania dawki leku przeciwdiabetycznego (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Cholestryamina i żywice cholestepolu

Wchłanianie hydrochlorotiazydu zmniejsza się w obecności żywic wymiennych anionów. Jednorazowa dawka leku na żywicy cholestryminowej lub cholestepolowej wiąże się z hydrochlorotiazydem i zmniejsza jego wchłanianie z przewodu pokarmowego o 85% i 43% odpowiednio.

Glikozydy naparstnicy

Hipokaliemia może aktywować lub nasilać reakcje serca na toksyczne działanie naparstnicy (np. zwiększenie pobudliwości komorowej).

Amfoterycyna B (dożylne), kortykosteroidy, hormon adrenokortykotropowy

Jednoczesne stosowanie z diuretykami tiazydowymi prowadzi do intensywnego obniżenia elektrolitów, w szczególności do hipokaliemii.

Diuretyki kalowe (np. furosemid), karbenoksolon lub środki przeczyszczające (w przypadku nadużycia)

Hydrochlorotiazyd może nasilać utratę potasu i/lub magnezu.

Aminy presorowe (np. adrenalina)

Działanie amin presorowych może być osłabione (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Cytostatyki (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy mogą zmniejszyć reakcję na aminy presorowe, ale nie wystarczająco, aby wykluczyć jednoczesne stosowanie.

Leki stosowane w leczeniu dżumy (probencyd, sulfinpirazon i allopurinol)

Może być konieczne dostosowanie dawki tych leków, ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększyć poziom kwasu moczowego w surowicy krwi. Może być konieczne zwiększenie dawki probencydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne stosowanie tiazydu może zwiększyć częstość reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Środki antycholinergiczne (np. atropina, biperydyna)

Zwiększa się biodostępność diuretyków tiazydowych na skutek zmniejszenia ruchomości przewodu pokarmowego i spowolnienia opróżniania żołądka.

Salicylany

Hydrochlorotiazyd może nasilać toksyczne działanie wysokich dawek salicylanów na ośrodkowy układ nerwowy.

Metildopa

Opisano pojedyncze przypadki anemii hemolitycznej występującej podczas jednoczesnego przyjmowania hydrochlorotiazydu i metyldopy.

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny zwiększa ryzyko hiperurkemii i powikłań typu dżumowego.

Leki sprzyjające wydalaniu potasu i wydłużające interwał QT

Zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu w surowicy krwi i wykonanie EKG, jeśli enapryl/hydrochlorotiazyd stosuje się razem z lekami powodującymi hipokaliemię (np. glikozydami naparstnicy i lekami przeciwarytmicznymi) oraz z lekami zwiększającymi ryzyko tachykardii typu „piorun” (tachykardia komorowa), w tym z niektórymi lekami przeciwarytmicznymi, ponieważ hipokaliemia jest czynnikiem wywołującym tachykardię typu „piorun” (tachykardię komorową):

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid, prokainamid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• niektóre środki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamemazyna, sulpiryda, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
• inne (np. beprydydyl, cyzapyryda, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, terfenadyna, winokamin IV).

Sole wapnia i witamina D

Diuretyki tiazydowe mogą zwiększać stężenie wapnia w surowicy krwi w wyniku zmniejszenia wydalania. Jeśli konieczne jest podanie leków wapnia, należy monitorować poziom wapnia w surowicy krwi i dostosować dawkę wapnia.

Współdziałanie z testami biologicznymi

Ze względu na wpływ na metabolizm wapnia, diuretyki tiazydowe mogą wpływać na wyniki testów oceny funkcji gruczołów przytarczyc.

Karbamazepina

Ryzyko objawowej hiponatremii. Wymagany jest monitoring kliniczny i laboratoryjny.

Substancje kontrastowe jodowe

W przypadku odwodnienia spowodowanego przez diuretyki, zwiększa się ryzyko ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu dużych dawek jodowych substancji kontrastowych. Przed podaniem leku pacjenci powinni przywrócić równowagę wodną.

Dzieci

Badania interakcji lekowych prowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

ENALAPRYL I HYDROKSIKLOORTIAZDYD

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Podwójna blokada (np. dodanie inhibitora ACE do antagonisty receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona tylko do wybranych przypadków z dokładną kontrolą ciśnienia tętniczego, funkcji nerek i poziomów elektrolitów. W kilku badaniach zgłaszano, że u pacjentów z miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych podwójna blokada RAAS wiązała się z wyższą częstością występowania hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym z ostrą niewydolnością nerek) w porównaniu z leczeniem jednym lekiem oddziałującym na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Nie należy stosować enalaprylu z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz punkty „Przeciwwskazania” lub „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek.

Hipotensja i zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej

Objawową hipotensję tętniczą rzadko obserwuje się u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych enalaprylem/hydroksikloortiazydem hipotensja tętnicza występuje częściej u pacjentów z niedoborem soli/objętości płynów, np. w wyniku leczenia diuretykami, ograniczenia spożycia soli, dializy, biegunki lub wymiotów (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Działania niepożądane”). U tych pacjentów należy regularnie kontrolować poziom elektrolitów w surowicy krwi. Objawowa hipotensja tętnicza występowała u pacjentów z niewydolnością serca, towarzyszącą lub nie towarzyszącą niewydolności nerek. Hipotensja tętnicza występowała częściej u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, którzy otrzymywali wyższe dawki diuretyków pętlowych, z hiponatremią lub zaburzeniami funkcji nerek. Takich pacjentów należy leczyć pod nadzorem lekarza. Szczególnie ostrożnie należy nadzorować pacjentów podczas zmiany dawki enalaprylu/hydroksikloortiazydu i/lub diuretyku. Podobnie należy postępować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca oraz z chorobami naczyń mózgu, u których nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć na plecach i, jeśli konieczne, podać wewnętrznie dożylnie 0,9% roztwór chlorku sodu. Przejściowa hipotensja tętnicza po podaniu leku nie jest przeciwwskazaniem do leczenia, które można kontynuować po normalizacji ciśnienia tętniczego i przywróceniu objętości płynów.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca i normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym lek może dodatkowo obniżyć poziom ciśnienia tętniczego. Takiej reakcji na lek można się spodziewać i nie należy jej traktować jako podstawy do przerwania leczenia. W przypadkach, gdy hipotensja tętnicza staje się oporna na leczenie, należy zmniejszyć dawkę i/lub przerwać leczenie diuretykiem i/lub lekiem zawierającym enalapryl/hydroksikloortiazyd.

Zaburzenia funkcji nerek

Zgłaszano zaburzenia funkcji nerek spowodowane przez enalapryl, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub chorobami nerek, w tym z zwężeniem tętnic nerkowych. Jeśli diagnoza zostanie postawiona szybko i podjęte zostanie odpowiednie leczenie, niewydolność nerek związana z terapią enalaprylem jest zazwyczaj odwracalna.

Enalapryl/hydroksikloortiazyd nie należy przepisywać pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min i > 30 ml/min), dopóki nie osiągnie się dawkowanie enalaprylu odpowiadające dawce w tej postaci leku (patrz punkt „Sposób stosowania oraz dawki”).

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez niewydolności nerek przyjmujących enalapryl w połączeniu z diuretykiem obserwowano wzrost stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi. Może być konieczne zmniejszenie dawki enalaprylu i/lub przerwanie przyjmowania diuretyku. W takim przypadku należy wziąć pod uwagę możliwość istnienia zwężenia tętnic nerkowych.

Hiperkaliemia

Kombinacja enalaprylu i diuretyku w małych dawkach może prowadzić do wystąpienia hiperkaliemii.

Lity

Jednoczesne stosowanie enalaprylu i litu zazwyczaj nie jest zalecane (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Skuteczność i tolerancja enalaprylu malinianu i hydroksikloortiazydu stosowanych jednocześnie są podobne zarówno u pacjentów w podeszłym wieku, jak i u młodszych dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

ENALAPRYL

Aortalne lub mitralne zwężenie/hipertroficzna kardiomiopatia

Podobnie jak wszystkie leki rozkurczające naczynia, inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej i blokada odpływu z lewej komory. Ich stosowanie należy unikać w przypadku wstrząsu kardiogennego i przeszkody odpływu z lewej komory.

Zaburzenia funkcji nerek

Zgłaszano rozwój niewydolności nerek związanej z zastosowaniem enalaprylu, występującej głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub podstawową chorobą nerek, w tym ze zwężeniem tętnic nerkowych. Przy wczesnej diagnostyce i odpowiednim leczeniu niewydolność nerek związana z zastosowaniem enalaprylu jest zazwyczaj odwracalna (patrz punkt „Sposób stosowania oraz dawki”).

Hipertensja nerek

U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem aorty jedynego zdrowego nerki, którzy przyjmują inhibitory ACE, istnieje zwiększony ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej. Nawet przy niewielkich zmianach stężenia kreatyniny w surowicy może pogorszyć się funkcja nerek. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym, w małych dawkach i z dokładnym dozowaniem oraz kontrolą funkcji nerek.

Pacjenci poddawani hemodializie

Stosowanie enalaprylu jest przeciwwskazane u pacjentów wymagających dializy z powodu niewydolności nerek. U pacjentów, którzy byli poddawani dializie z użyciem błon o wysokiej przepuszczalności (np. AN 69) i jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w niektórych przypadkach wystąpiły reakcje anafilaktyczne. Dlatego u takich pacjentów zaleca się stosowanie błon dializacyjnych innego typu lub leków przeciwhypertensyjnych z innej grupy.

Przeszczepienie nerki

Brak doświadczenia w stosowaniu enalaprylu/hydroksikloortiazydu u pacjentów po niedawno przeszczepionej nerce. Dlatego leczenie tym lekiem u nich nie jest zalecane.

Zaburzenia funkcji wątroby

Bardzo rzadko z zastosowaniem inhibitorów ACE wiązano zespół rozpoczynający się od żółtaczki cholestatycznej i postępujący do martwicy wątroby, czasem z letalnym skutkiem. Mechanizm tego zespołu jest nieznany. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE, u których wystąpi żółtaczka lub znaczny wzrost enzymów wątrobowych, należy przerwać ich przyjmowanie i uzyskać odpowiednią pomoc medyczną.

Neutropenia/agranulocytoza

Zgłaszano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii u pacjentów otrzymujących terapię inhibitorami ACE. Neutropenia rzadko występuje u pacjentów z normalną funkcją nerek i bez szczególnych czynników ryzyka. Enalapryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozą, przy leczeniu immunosupresyjnym, przy leczeniu allopurynolem lub prokainamidem lub przy kombinacji powyższych czynników ryzyka, szczególnie jeśli wcześniej stwierdzono zaburzenia funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwijają się ciężkie infekcje, które czasem nie reagują na intensywne leczenie antybiotykami.

Przy stosowaniu enalaprylu u tych pacjentów zaleca się okresowe monitorowanie białych krwinek, a pacjenta należy poinstruować o informowaniu lekarza o wszelkich objawach infekcji.

Hiperkaliemia

U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym enalapryl, obserwowano zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą niewydolność nerek lub obniżona funkcja nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (takich jak spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementów diety zawierających potas, substytutów soli z potasem lub innych leków powodujących zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyny). Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub substytutów soli z potasem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może spowodować wystąpienie poważnej, czasem śmiertelnej arytmi. Przy jednoczesnym stosowaniu enalaprylu/hydroksikloortiazydu i któregokolwiek z wymienionych środków należy regularnie kontrolować poziom potasu w surowicy krwi (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hipoglikemia

Pacjentom z cukrzycą przyjmującym doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę, wymagane jest dokładne monitorowanie glikemii, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia inhibitorami ACE (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podwyższona wrażliwość/przywodniak naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym enalaprylem/hydroksikloortiazydem, w niektórych przypadkach wystąpił przywodniak naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub gardła. Może on wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie enalaprylu/hydroksikloortiazydu i zapewnić stałe obserwowanie pacjenta, aby upewnić się o całkowitym zniknięciu objawów. Nawet jeśli występuje tylko obrzęk języka bez zaburzeń oddechowych, pacjent może wymagać dłuższego obserwowania, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

Bardzo rzadko zgłaszano śmiertelny przywodniak naczynioruchowy gardła lub języka. Przy wystąpieniu obrzęku języka, krtani lub gardła istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia obturacji dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów, którzy przeszli operację narządów oddechowych. W tych przypadkach konieczne jest zastosowanie terapii nagłej, która może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3–0,5 ml) i/lub działania zapewniające swobodny przepływ powietrza w drogach oddechowych.

U osób czarnoskórych stosujących inhibitory ACE częściej występował przywodniak naczynioruchowy w porównaniu z pacjentami innych ras.

Pacjenci, którzy mieli w wywiadzie przywodniak naczynioruchowy niezwiązany ze stosowaniem inhibitorów ACE, mają zwiększone ryzyko jego wystąpienia przy stosowaniu inhibitorów ACE (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia przywodniaka naczynioruchowego. Nie można rozpoczynać stosowania sakubitrilu/walsartanu w ciągu 36 godzin po podaniu ostatniej dawki enalaprylu. Leczenia enalaprylem nie można rozpoczynać w ciągu 36 godzin po podaniu ostatniej dawki sakubitrilu/walsartanu (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i wyldagliptyną zwiększa ryzyko rozwoju przywodniaka naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniem oddychania lub bez niego) (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu stosowania raczekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, everolimusu, temsirolimusu) i wyldagliptyny u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitor ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji jadem owadów

Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas desensytyzacji alergenem z jadu owadów wystąpiły reakcje anafilaktyczne, które mogły zagrozić życiu pacjentów. Tych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając przyjmowanie inhibitora ACE przed rozpoczęciem hiposensytyzacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

Rzadko podczas aferezy LDL za pomocą dekstranu siarczanowego u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE mogą wystąpić grożące życiu reakcje anafilaktyczne. Tych reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając leczenie inhibitorem ACE przed każdą aferezą.

Kaszel

Zgłaszano występowanie kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Zazwyczaj kaszel jest nieproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel związany z leczeniem inhibitorem ACE należy uwzględnić w różnicowaniu diagnostycznym kaszlu.

Operacje chirurgiczne/anesytezja

Podczas dużych operacji chirurgicznych lub podczas znieczulenia z zastosowaniem leków powodujących hipotensję tętniczą, enalapryl blokuje tworzenie się angiotensyny II wtórnie do kompensacyjnego uwalniania reniny. Jeśli wówczas rozwija się hipotensja tętnicza, którą można wyjaśnić tymi mechanizmami interakcji, koryguje się ją przez zwiększenie objętości płynów.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE w czasie ciąży. Jeśli kontynuowanie terapii inhibitorami ACE nie jest uważane za konieczne, pacjentki planujące ciążę powinny być przekierowane na alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Różnice etniczne

Podobnie jak inne inhibitory ACE, enalapryl jest mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów czarnoskórych w porównaniu z pacjentami innych ras. Może to być spowodowane wyższym wskaźnikiem częstości występowania układu reninowego o niskiej aktywności u pacjentów czarnoskórych z nadciśnieniem tętniczym.

HYDROKSIKLOORTIAZDYD

Zaburzenia funkcji nerek

Tiazydy mogą okazać się niewystarczająco skutecznymi diuretykami w leczeniu pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, a także gdy wartość klirensu kreatyniny wynosi 30 ml/min lub mniej (czyli przy umiarkowanej lub wyraźnej niewydolności nerek).

Tabletki enalapryl/hydroksikloortiazyd nie należy przepisywać pacjentom z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min), dopóki nie osiągnie się dawkowanie poszczególnych składników odpowiadające dawce w tabletce kombinowanej.

Zaburzenia funkcji wątroby

Tiazydy należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ nawet przy niewielkich odchyleniach równowagi płynów i elektrolitów może dojść do śpiączki wątrobowej.

Efekty metaboliczne i endokrynne

Terapia tiazydami może zmieniać tolerancję na glukozę. Może być konieczna korekta dawek leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny.

Podczas terapii tiazydami może ujawnić się utajona cukrzyca.

Tiazydy mogą obniżać poziom sodu, magnezu i potasu w surowicy krwi.

Zwiększenie poziomu cholesterolu i trójglicerydów może być związane z terapią diuretykami tiazydowymi; jednak podczas stosowania małych dawek (12,5 mg) zgłaszano minimalny efekt lub jego brak.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe niewielkie zwiększenie wapnia w surowicy krwi. Wyraźna hiperkalcemia może być objawem ukrytego nadczynu przytarczyc. Stosowanie tiazydów należy przerwać przed przeprowadzeniem testów funkcji tarczycy.

Tiazydy mogą zmniejszyć wydalanie wapnia z moczem i powodować przerywane i niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy krwi przy braku znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może świadczyć o utajonym nadczynie przytarczyc. Przed badaniem funkcji przytarczyc należy przerwać przyjmowanie tiazydów.

Terapia diuretykami tiazydowymi może powodować hiperurykemię i/lub zaostrzenie podagrę u niektórych pacjentów. Jednak enalapryl może zwiększać poziom kwasu moczowego w moczu i w ten sposób osłabić efekt hiperurykemiczny hydroksikloortiazydu. U pacjentów otrzymujących terapię diuretyczną należy okresowo kontrolować poziom elektrolitów w surowicy krwi w odpowiednich odstępach czasu.

Tiazydy (w tym hydroksikloortiazyd) mogą powodować zaburzenia równowagi płynów i elektrolitów (hipokaliemia, hiponatremia i alkaloza hipochlorymiczna). Niebezpiecznymi objawami zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, letargiczny sen, senność, zmęczenie, ból mięśni lub skurcze, osłabienie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty).

Chociaż podczas stosowania diuretyków tiazydowych może wystąpić hipokaliemia, wspólne leczenie z enalaprylem może zmniejszyć hipokaliemię spowodowaną stosowaniem diuretyku. Ryzyko hipokaliemii zwiększa się u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z zwiększoną diurezą, u pacjentów z niewystarczającym doustnym spożyciem elektrolitów oraz u pacjentów jednoczesnym przyjmowaniem kortykosteroidów lub hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W upalną pogodę u pacjentów podatnych na obrzęki może wystąpić hiponatremia. Niedobór chlorków jest zazwyczaj umiarkowany i nie wymaga leczenia.

Tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemi.

Hydroksikloortiazyd może wpływać na wyniki badań laboratoryjnych.

• Hydroksikloortiazyd może obniżać poziom wiązania jodu z białkami osocza.
• Należy przerwać leczenie przed wykonaniem badania laboratoryjnego oceniającego funkcję przytarczyc.
• Hydroksikloortiazyd może zwiększać poziom wolnego bilirubiny w surowicy krwi.
• Możliwy pozytywny wynik w teście antydopingowym.

Nieczerniakowy rak skóry

Na podstawie dwóch badań epidemiologicznych wprowadzonych do Duńskiego Narodowego Rejestru Raka zaobserwowano zwiększone ryzyko rozwoju nieczerniakowego raka skóry (NRSK) [gruczolakoraka podstawokomórkowego (GPK) i gruczolakoraka płaskokomórkowego (GPP)], związane z wpływem zwiększonych skumulowanych dawek hydroksikloortiazydu. Fotouczulenie spowodowane przez hydroksikloortiazyd może być potencjalnym mechanizmem rozwoju NRSK.

Pacjentów przyjmujących hydroksikloortiazyd należy poinformować o ryzyku rozwoju NRSK, należy im zalecić regularne sprawdzanie skóry pod kątem nowych zmian i natychmiastowe zgłaszanie wszelkich podejrzanych zmian skóry. Zaleca się środki zapobiegawcze, takie jak ograniczenie oddziaływania światła słonecznego i promieni ultrafioletowych, odpowiednie środki ochronne, aby zminimalizować ryzyko rozwoju raka skóry. Podejrzane zmiany skóry należy natychmiast badać, w tym badania histologiczne metodą biopsji. Należy ponownie ocenić celowość stosowania hydroksikloortiazydu u pacjentów, którzy wcześniej chorowali na NRSK (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Zaburzenia narządów wzroku (wypływ choroidealny, ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem przesionym)

Sulfonamidy lub pochodne sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypływu choroidealnego z defektem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę z zamkniętym kątem przesionym. Chociaż hydroksikloortiazyd jest sulfonamidem, do tej pory odnotowano tylko pojedyncze przypadki związane ze stosowaniem leków zawierających hydroksikloortiazyd. Objawy obejmują nagłe wystąpienie obniżenia ostrości wzroku lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesionym może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym leczeniem jest jak najszybsze przerwanie stosowania leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być stosowne zastosowanie leków operacyjnych, medycznych lub chirurgicznych. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesionym może być uczulenie na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Podwyższona wrażliwość

U pacjentów podatnych na alergię lub u chorych na astmę oskrzelową w wywiadzie mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na hydroksikloortiazyd.

Podczas stosowania diuretyków tiazydowych obserwowano zaostrzenie lub aktywację toczenia sięgo rumienia układowego.

Substancje pomocnicze.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Metyparaben sodu (E 219) i propylparaben sodu (E 216), zawarte w leku, mogą powodować reakcje alergiczne (możliwie opóźnione).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

INHIBITORY ACE

Inhibitory ACE są przeciwwskazane w czasie ciąży i u kobiet planujących ciążę (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Pacjentki planujące ciążę powinny być przekierowane na alternatywne leczenie przeciwhypertensyjne, które ma potwierdzony profil bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli to możliwe, rozpocząć leczenie alternatywne.

Wnioski epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności po wpływie inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży może prowadzić do rozwoju fetotoksyczności (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja, hiperkaliemia).

Jeśli stosowanie inhibitorów ACE miało miejsce w II trymestrze ciąży, zaleca się wykonanie ultrasonograficznego badania funkcji nerek i czaszki embrionu.

Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie badać pod kątem hipotensji tętniczej.

HYDROKSIKLOORTIAZDYD

Doświadczenie stosowania hydroksikloortiazydu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Badania na zwierzętach są niewystarczające.

Hydroksikloortiazyd przenika przez łożysko. Przy stosowaniu w II i III trymestrze ciąży hydroksikloortiazyd ze względu na swoje działanie farmakologiczne może zaburzać krążenie płodowo-łożyskowy i powodować żółtaczkę u płodu lub noworodka, zaburzenia elektrolitów i trombocytopenię.

Hydroksikloortiazyd nie można stosować do leczenia obrzęków, nadciśnienia tętniczego lub przedrzucawki u ciężarnych, ponieważ zamiast korzystnego wpływu na przebieg choroby zwiększa ryzyko zmniejszenia objętości osocza i pogorszenia krążenia płodowo-łożyskowego.

Hydroksikloortiazyd nie należy stosować do leczenia nadciśnienia tętniczego esencjalnego u ciężarnych.

Hydroksikloortiazyd nie można stosować w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią

ENALAPRYL

Ograniczone dane farmakokinetyczne wykazują bardzo niskie stężenia w mleku matki. Chociaż te stężenia nie mają znaczenia klinicznego, stosowanie enalaprylu/hydroksikloortiazydu w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane ze względu na hipotetyczne ryzyko działań sercowo-naczyniowych i nerkowych oraz niedostatek doświadczenia klinicznego.

HYDROKSIKLOORTIAZDYD

Hydroksikloortiazyd przenika do mleka matki; jego stosowanie w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Stosowanie Enapryl-H w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Jeśli stosowanie tego leku jest absolutnie konieczne, należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Podczas prowadzenia samochodu i innych urządzeń należy zachować ostrożność i wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia niepożądanych reakcji ze strony układu nerwowego, takich jak zawroty głowy lub senność.

Sposób stosowania i dawki.

Enapryl-H przyjmuje się doustnie niezależnie od czasu przyjmowania posiłków. Dawkowanie ustala lekarz indywidualnie, w zależności od stanu chorego i stopnia nasilenia nadciśnienia tętniczego.

Nadciśnienie tętnicze

Leczenie należy rozpoczynać od niskich dawek leku z stopniowym zwiększaniem dawki. Ustaloną dawkę dobową leku należy przyjmować rano, wraz z dużą ilością płynu.

Zwykle dorosłym przepisuje się lek w dawce początkowej 1 tabletka na dobę; w razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 2 tabletek 1 raz dziennie.

Leczenie uprzednie diuretykami.

Może wystąpić objawowe nadciśnienie tętnicze na początku terapii Enapryl-H; częściej obserwuje się je u pacjentów, u których poprzednie leczenie diuretykami powodowało zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej. Leczenie diuretykami należy przerwać 2–3 dni przed rozpoczęciem terapii Enapryl-H.

Dawkowanie w niewydolności nerek.

Tiazydy mogą okazać się niewystarczająco skutecznymi lekami moczopędnymi u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i są nieskuteczne przy wartości klirensu kreatyniny 30 ml/min i niższej (czyli umiarkowanej lub nasilonej niewydolności nerek).

U pacjentów z klirens kreatyniny w zakresie od >30 do <60 ml/min lek Enapryl-H stosuje się wyłącznie po wcześniejszym dotacyjnym ustaleniu dawki każdego z jego składników.

Czas trwania leczenia zależy od nasilenia i przebiegu choroby.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci.

Przedawkowanie.

Brak informacji dotyczących przedawkowania leku. W przypadku przypadkowego lub celowego przedawkowania stosuje się terapię objawową i wspierającą. Zaproponowane środki obejmują wywołanie wymiotów, podanie węgla aktywowanego oraz środków przeczyszczających, jeśli lek został przyjęty niedawno, a także korektę odwodnienia, zaburzeń równowagi elektrolitowej i nadciśnienia tętniczego za pomocą ogólnie przyjętych środków.

ENALAPRYLU MALEAT

Głównym objawem przedawkowania jest nasilone nadciśnienie tętnicze, które pojawia się w ciągu sześciu godzin po przyjęciu tabletek i towarzyszy mu blokada układu renina-angiotensyna oraz stupor. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować szok krążeniowy, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylację, tachykardię, przyspieszone bicie serca, bradykardię, zawroty głowy, niepokój oraz kaszel. Donoszono, że po przyjęciu maleinianu enalaprylu w dawkach 300 mg i 440 mg stężenia enalaprylatu w surowicy były odpowiednio 100 i 200 razy wyższe niż przy stosowaniu dawek terapeutycznych leku.

Zalecanym leczeniem w przypadku przedawkowania jest wlewanie dożylnie roztworu fizjologicznego. Jeśli wystąpi nadciśnienie tętnicze, pacjentowi należy nadać pozycję poziomą, układając go na plecach z podniesionymi kończynami dolnymi (pozycja przeciwszokowa). Jeśli to możliwe, należy rozważyć kwestię wlewu angiotensyny II i/lub wlewu dożylnego katecholamin. Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy podjąć działania zmierzające do usunięcia maleinianu enalaprylu z organizmu (np. wywołanie wymiotów, przemywanie żołądka, zastosowanie środków adsorbujących oraz siarczanu sodu). Enalapryl może być usunięty z krążenia ogólnoustrojowego za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). W przypadku bradykardii opornej na leczenie wskazane jest zastosowanie stymulatora serca. Należy stale monitorować podstawowe parametry życiowe, stężenia elektrolitów oraz poziom kreatyniny w surowicy krwi.

HYDROCHLOROTIAZID

Najczęstsze są objawy spowodowane niedoborem elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia, hipozatrermia) oraz odwodnieniem wynikającym z nadmiernego działanie moczopędnego. Jeśli jednocześnie stosowano glikozydy nasercowe, hipokaliemia może sprowokować zaburzenia rytmu serca. Podobnie objawami przedawkowania mogą być tachykardia, nadciśnienie tętnicze, szok, osłabienie, dezorientacja, zawroty głowy, skurcze mięśni, parestezje, wyczerpanie, zaburzenia świadomości, nudności, wymioty, pragnienie, poliuria, oliguria, anuria, alkaloza, podwyższony poziom azotu mocznika we krwi (głównie niewydolność nerek).

Należy stale monitorować ważne parametry życiowe, stężenia elektrolitów oraz poziom kreatyniny w surowicy krwi.

Efekty uboczne.

Najczęstszymi efektami ubocznymi były zawroty głowy i zwiększona zmęczalność, które zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki i nie zawsze wymagały odstawienia leku.

Poniżej wymienione efekty uboczne podano z następującą klasyfikacją częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000); rzadkości (≤ 1/10000), w tym pojedyncze przypadki.

1. Niemelanocytowy rak skóry: na podstawie badań epidemiologicznych stwierdzono kumulatywną zależność dawkową między stosowaniem hydrochlorotiazydu a niemelanocytowym rakiem skóry (patrz punkty „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).
2. Patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”
3. Obserwowano wyłącznie przy stosowaniu hydrochlorotiazydu w dawkach 12,5 i 25 mg.
4. Wskaźnik częstości był porównywalny z grupami placebo i kontroli aktywnej w badaniach klinicznych.
5. Częstość reakcji „skurcze mięśni” określono jako „częste” przy stosowaniu hydrochlorotiazydu w dawkach 12,5 i 25 mg, choć częstość tej reakcji przy stosowaniu hydrochlorotiazydu w dawce 6 mg określono jako „nierzadkie”.

Dodatkowe działania niepożądane związane z hydrochlorotiazydem

Infekcje i inwazje: zapalenie gruczołów ślinowych.

Dobrotliwe, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbie i polipy): Nieznane: niemelanocytowy rak skóry (gruźliczy rak komórkowy i rak płaskokomórkowy).

Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono zależność dawkową między hydrochlorotiazydem a niemelanocytowym rakiem skóry (NMRŚ) (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Farmakodynamika”).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: glukozuria.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: zawroty głowy.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: anafilaksja.

Raportowanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Raportowanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z lekiem. Specjaliści opieki zdrowotnej są zobowiązani zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pomocą krajowego systemu raportowania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 2 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Genom Biotech Pvt. Ltd.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Działka nr D-121, 122, 123, EMDC Malegaon, Tal. Sinnar, Nasik 422103, stan Maharashtra, Indie.