Enalapryl H-Zdorovia

INSTRUKCJA stosowania leku ENALAPRYL H-ZDOROVIA (ENALAPRIL H-ZDOROVYE)

Skład:

Substancje czynne: enalapril, hydrochlorothiazide;

1 tabletka zawiera enalaprylu malean 10 mg, hydrochlorothiazidu 25 mg;

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksylovana, skrobia żelatynizowana, skrobia ziemniaczana, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, powidon.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o barwie białej lub białej z kremowym odcieniem, o kształcie płasko-walcowatym, z ryflowaniem i skośnym brzegiem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki działające na układ renina-angiotensyna. Preparaty kombinowane zawierające inhibitory ACE. Enalapryl i diuretyki. Kod ATC C09BA02.

Właściwości farmakodynamiczne. Lek zawiera kombinację dwóch środków przeciw nadciśnieniowych. Hipotensyjne działanie obu składników wzajemnie się uzupełnia i utrzymuje się przez 24 godziny. Obecność enalaprylu pozwala zmniejszyć utratę potasu związaną z przyjmowaniem hydrochlorothiazidu.

Farmakodynamika. Enalapryl – silnie specyficzny, konkurencyjny antagonist enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), prolek, który w organizmie przekształca się do aktywnego metabolitu – enalaprylatu.

Enalaprylat hamuje aktywność ACE, w wyniku czego angiotensyna I nie przekształca się do angiotensyny II – substancji wykazującej silne działanie zwężające naczynia; zmniejsza również sekrecję aldosteronu, co prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II i aldosteronu we krwi. Hamuje rozpad bradykininy, która jest silnym peptydem wazodylatacyjnym. Mechanizm, za pomocą którego enalapryl obniża ciśnienie tętnicze, wiązany jest przede wszystkim z hamowaniem aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, regulującego ciśnienie tętnicze; enalapryl może wykazywać działanie przeciw nadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem o niskim poziomie reniny.

Hamowane są układy presorowe (sympatoadrenalowe) i aktywowane układy depresyjne (kalikreina-kininy i prostaglandyny), zwiększa się produkcja czynnika wyprowadzającego z naczyń. W wyniku tych efektów zmniejsza się ogólny obwodowy opór naczyniowy, ciśnienie tętnicze, ciśnienie w krążeniu małym, zwiększa się rzut serca. Enalapryl powoduje stopniowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego.

Stosowanie enalaprylu w nadciśnieniu prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjenta w pozycji leżącej i stojącej bez istotnego zwiększenia częstości rytmu serca. Objawowa hipotensja ortostatyczna występuje rzadko. U niektórych pacjentów osiągnięcie optymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego może wymagać kilku tygodni terapii. Nagłe odstawienie enalaprylu nie prowadzi do szybkiego wzrostu poziomu ciśnienia tętniczego. Efektywne hamowanie aktywności ACE osiąga się zazwyczaj w ciągu 2–4 godzin po doustnym przyjęciu dawki indywidualnej enalaprylu. Początek działania przeciw nadciśnieniowego zazwyczaj rejestruje się po 1 godzinie, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się po 4–6 godzinach od zastosowania leku. Czas trwania efektu zależy od dawki. Jednak przy zastosowaniu w dawkach zalecanych, działanie przeciw nadciśnieniowe i hemodynamiczne utrzymywało się po pojedynczym przyjęciu doustnym co najmniej przez 24 godziny.

U pacjentów z nadciśnieniem pierwotnym obniżenie ciśnienia tętniczego zazwyczaj towarzyszyło zmniejszeniu się obwodowego oporu tętniczego z jednoczesnym nieznacznym zwiększeniem rzutu serca i niewielkimi zmianami częstości rytmu serca lub bez zmian. Po przyjęciu enalaprylu zwiększał się przepływ krwi przez nerki; szybkość filtracji kłębuszkowej nie zmieniała się. Jednak u pacjentów z niską szybkością filtracji kłębuszkowej przed rozpoczęciem leczenia, szybkość ta zazwyczaj wzrastała. Leczenie przeciw nadciśnieniowe enalaprylem prowadzi do istotnego regresu hipertrofii lewej komory z zachowaniem funkcji skurczowej tej komory. Leczenie enalaprylem wiązane było z korzystnym wpływem na frakcje lipoprotein w osoczu krwi oraz korzystnym wpływem na ogólny poziom cholesterolu lub bez takiego wpływu.

Stopień obniżenia ciśnienia tętniczego obserwowany przy połączeniu enalaprylu i hydrochlorothiazidu przewyższał taki uzyskiwany przy oddzielnym stosowaniu składników leku.

Hydrochlorothiazid – aktywny środek moczopędny, którego działanie wynika ze zmniejszenia resorpcji jonów sodu i chloru w odcinku bliższym kanalików nerkowych. Obserwuje się również hamowanie resorpcji potasu i jonów wodorowęglanowych. Działanie moczopędne rozwija się po 1–2 godzinach, maksymalny efekt po 4 godzinach i trwa do 12 godzin. Działanie moczopędne występuje zarówno przy alkaloza, jak i acidosis, nie zmniejsza się przy długotrwałym stosowaniu.

Hydrochlorothiazid zwiększa aktywność reniny osocza krwi. Choć enalapryl wykazuje działanie przeciw nadciśnieniowe nawet u pacjentów z nadciśnieniem o niskim poziomie reniny, jednoczesne stosowanie hydrochlorothiazidu prowadzi do większego obniżenia ciśnienia tętniczego u tych pacjentów.

Hydrochlorothiazid powoduje działanie moczopędne i przeciw nadciśnieniowe, ale przy długotrwałym stosowaniu możliwe są zaburzenia metaboliczne, które są niwelowane przez enalapryl (hipokaliemia). Kombinacja inhibitora ACE z lekiem moczopędnym zwiększa działanie przeciw nadciśnieniowe i zmniejsza obciążenie mięśnia sercowego. Maksymalny efekt terapeutyczny rozwija się po 3–4 tygodniach leczenia.

Farmakokinetyka. Enalapryl dobrze się wchłania. Po przyjęciu doustnym w przewodzie pokarmowym wchłania się około 60 % enalaprylu. Jednoczesne przyjmowanie posiłku nie wpływa na wchłanianie. W wątrobie ulega hydrolizie z utworzeniem enalaprylatu. Bio dostępność wynosi około 40 %. Po doustnym przyjęciu Cmax enalaprylu w osoczu krwi obserwuje się po 1 godzinie, enalaprylatu – po 3–4 godzinach. Enalaprylat łatwo przenika przez bariery histohematyczne, z wyjątkiem bariery krew-mózg, przenika przez łożysko, w niewielkim stopniu wydzielany jest z mlekiem matki. Enalaprylat nie ulega biotransformacji. Wiązanie enalaprylatu z białkami osocza jest mniejsze niż 50 %. Po przyjęciu enalaprylu 33 % dawki wydalone jest z kałem (6 % w formie enalaprylu, 27 % w formie enalaprylatu), z moczem – około 60 % (20 % w formie niezmienionej, 40 % w formie enalaprylatu). Klirens nerkowy wynosi 150 ± 44 ml/min. T½ enalaprylatu wynosi 11 godzin. W niewydolności nerek T½ wydłuża się. Enalaprylat usuwany jest z organizmu podczas hemodializy.

Hydrochlorothiazid szybko wchłania się po przyjęciu doustnym (60–80 %). Hydrochlorothiazid gromadzi się w erytrocytach w ilości 3–9 razy większej niż w osoczu krwi. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi 40–70 %. Objętość rozprowadzenia w fazie terminalnej wynosi 3–6 l/kg (co odpowiada 210–420 l przy masie ciała 70 kg). Hydrochlorothiazid niewiele ulega metabolizmowi. Gdy poziomy w osoczu oceniano co najmniej przez 24 godziny, czas półtrwania w osoczu wahał się od 5,6 do 14,8 godziny. Hydrochlorothiazid szybko wydala się z nerek, T½ wynosi 10 godzin, prawie 95 % substancji wydala się z moczem. Hydrochlorothiazid przenika przez łożysko i do mleka matki, ale nie przenika przez barierę krew-mózg.

U chorych z ciężką niewydolnością nerek T½ enalaprylatu i hydrochlorothiazidu wydłuża się.

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek enalaprylu i hydrochlorothiazidu nieznacznie wpływa lub nie wpływa na biodostępność tych leków. Tabletka kombinowana jest bioekwiwalentna w stosunku do oddzielnego podawania jej składników.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania. Nadciśnienie tętnicze u pacjentów, u których wskazane jest leczenie skojarzone.

Przeciwwskazania. Podwyższona wrażliwość na enalapryl i inne inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), hydrochlorotiazyd i inne pochodne sulfonamidów lub inne składniki leku; w wywiadzie występowanie obrzęku naczynioruchowego związanego z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE; obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny; ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min lub poziom kreatyniny w surowicy przekraczający 265 µmol/l (3 mg/100 ml)); zwężenie tętnicy nerkowej; okres przeprowadzania hemodializy; stan kliniczny po przeszczepieniu nerki; ciężkie zaburzenia funkcji wątroby; anuria, pierwotny hiperaldosteronizm; trudno korygowana hipokaliemia lub hiperkaliemia; refraktoryjna hiponatremia; hiperurikemia objawowa (dżuma); ciąża lub planowanie ciąży (patrz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Nie należy stosować enalaprylu z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Enalapryl i hydrochlorotiazyd

Inne leki przeciwnadciśnieniowe. Jednoczesne stosowanie β-blokerów, metyldopy, blokerów kanałów wapniowych może nasilać działanie hipotensyjne leku. Jednoczesne stosowanie nitrogliceryny i innych nitratów lub leków rozkurczających naczynia może dodatkowo obniżyć ciśnienie tętnicze.

Ganglioblokery lub adrenoblokery połączone z enalaprylem należy podawać wyłącznie pod ścisłą kontrolą stanu pacjenta.

Leki z zawartością litu. Diuretyki lub inhibitory ACE obniżają klirens nerkowy litu i znacznie zwiększają ryzyko zatrucia litem, dlatego jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Nieprzeciwwirusowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy > 3 g/dobę i nieselektywne NSAID, mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE, działanie diuretyków i/lub innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. u pacjentów starszych lub pacjentów odwodnionych, w tym tych leczonych diuretykami), którzy stosują NSAID, w tym inhibitory COX-2, jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny II i inhibitorów ACE powoduje efekt addytywny w zakresie podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi oraz dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym możliwą ostrą niewydolność nerek. Takie efekty są zazwyczaj odwracalne. Dlatego taką kombinację należy podawać ostrożnie pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek. Pacjenci powinni spożywać wystarczającą ilość płynów i być pod ścisłą kontrolą funkcji nerek na początku terapii wspomagającej oraz okresowo podczas takiego leczenia.

Enalapryl

Diuretyki oszczędzające potas i suplementy potasu. Inhibitory ACE mogą nasilać hiperkaliemię spowodowaną przez diuretyki oszczędzające potas. Stosowanie diuretyków oszczędzających potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), a także suplementów diety lub zamienników soli zawierających potas, może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Jeśli powyższe środki są wskazane ze względu na hipokaliemię, należy je stosować ostrożnie, regularnie kontrolując poziom potasu w surowicy krwi (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Diuretyki (tiazydowe lub pętlowe). Wcześniejsze leczenie diuretykami w dużych dawkach może prowadzić do zmniejszenia objętości krwi krążącej i zwiększenia ryzyka hipotensji tętniczej na początku terapii enalaprylem (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Działanie hipotensyjne można zmniejszyć poprzez przerwanie przyjmowania diuretyku, zwiększenie spożycia soli lub rozpoczęcie leczenia od niskich dawek leku.

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/środki przeciwpsychotyczne/narkotyki. Jednoczesne stosowanie środków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i środków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Leki zawierające złoto. Pojedyncze reakcje przypominające reakcje na nitryty (objawy rozszerzania naczyń, w tym rumień, obrzęk twarzy, zawroty głowy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza) obserwowano u pacjentów leczonych wstrzyknięciami leków zawierających złoto (sodowy aurotiomalat) oraz jednocześnie inhibitorem ACE, w tym enalaprylem.

Sympatomietyki mogą zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE.

Alkohol nasila działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Leki przeciwcukrzycowe. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne środki hipoglikemizujące) może nasilić działanie obniżające poziom glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Takie działanie jest bardziej prawdopodobne w pierwszych tygodniach wspomagającego leczenia i w przypadku zaburzeń funkcji nerek.

Kwas acetylosalicylowy, leki trombolityczne, β-blokery. Enalapryl można stosować ostrożnie razem z kwasem acetylosalicylowym (gdy stosowany jest jako środek trombolityczny), lekami trombolitycznymi i β-blokerami.

Inhibitory mTOR. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami mTOR (takimi jak temsirylimus, sirolimus, ewerolimus) może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności”).

Terapia wspomagająca inhibitorem ACE i antagonistą receptorów angiotensyny. U pacjentów z potwierdzoną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych donoszono o częstszym występowaniu hipotensji tętniczej, omdleniach, hiperkaliemii i pogorszeniu funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) przy terapii wspomagającej inhibitorem ACE i antagonistą receptorów angiotensyny w porównaniu z terapią tylko jednym lekiem wpływającym na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (np. poprzez połączenie inhibitora ACE z antagonistą receptorów angiotensyny II) powinna być ograniczona do przypadków indywidualnie określonych i towarzyszyć jej ścisła kontrola funkcji nerek, poziomów potasu i ciśnienia tętniczego.

Hydrochlorotiazyd

Poniżej wymienione leki mogą oddziaływać na diuretyki tiazydowe przy jednoczesnym stosowaniu.

Niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie (np. tubokuraryna). Możliwe nasilenie wrażliwości na działanie miorelaksantów.

Alkohol (etanol), barbiturany, narkotyczne leki przeciwbólowe, leki przeciwdepresyjne. Możliwe nasilenie ortostatycznej hipotensji.

Leki przeciwcukrzycowe (doustne leki przeciwcukrzycowe i insulina). W trakcie leczenia tiazydami możliwe jest obniżenie tolerancji glukozy. Może pojawić się potrzeba zmiany dawkowania. Metforminę należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej związanego z możliwą niewydolnością nerek związaną z przyjmowaniem hydrochlorotiazydu.

Cholestryamina i żywice kolestypolu. Żywice wymieniające aniony mogą zmniejszać wchłanianie hydrochlorotiazydu. Jednorazowe dawki cholestryminy lub żywic kolestypolu zmniejszają wchłanianie hydrochlorotiazydu z przewodu pokarmowego odpowiednio o 85% i 43%.

Wydłużenie interwału QT (np. prokaina, amiodaron, sotalol). Zwiększony ryzyko tachykardii typu „pируet”.

Glikozydy serca. Hipokaliemia może zwiększyć wrażliwość lub nasilić kliniczną odpowiedź serca na toksyczność cyfrowiny (np. zwiększona pobudliwość komorowa).

Amfoterycyna B (dożylnie), kortykosteroidy, hormon adrenokortykotropowy, stymulujące środki przeczyszczające lub glikyryzyna (występująca w korzeniu lakierca). Hydrochlorotiazyd może nasilać zaburzenia równowagi elektrolitowej, głównie hipokaliemię.

Diuretyki kaliczne (np. furosemid), karbenoksolon lub nadużywanie środków przeczyszczających. Hydrochlorotiazyd może powodować zwiększone utraty potasu i/lub magnezu.

Aminy presorowe (np. adrenalina). Tiazydy mogą zmniejszyć reakcję organizmu na aminy presorowe, ale nie na tyle, by wykluczyć jednoczesne stosowanie.

Leki cytotoksyczne (np. cyklofosfamid, metotreksat). Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zmniejszać wydalanie leków cytotoksycznych przez nerki i nasilać ich działanie mielosupresyjne.

Inhibitory syntazy prostaglandyn. U niektórych pacjentów ich stosowanie może zmniejszać działanie moczopędne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe diuretyków.

Leki stosowane w leczeniu dżumy (probencyd, sulfinpirazon i allopurinol). Może być konieczna korekta dawek leków sprzyjających wydalaniu kwasu moczowego, ponieważ hydrochlorotiazyd może podnosić stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi. Może pojawić się potrzeba zwiększenia dawki probencydu lub sulfinpirazonu. Jednoczesne przyjmowanie tiazydów może zwiększać częstość występowania nadwrażliwości na allopurinol.

Salicylany. W przypadku przyjmowania wysokich dawek salicylanów hydrochlorotiazyd może nasilać ich toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

Metildopa. Są pojedyncze doniesienia o wystąpieniu anemii hemolitycznej przy jednoczesnym stosowaniu hydrochlorotiazydu i metyldopy.

Cyklosporyna. Przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny może nasilać się hiperurikemia i wzrastać ryzyko powikłań takich jak dżuma.

Środki antycholinergiczne (np. atropina, biperidyna) zwiększają biodostępność diuretyków tiazydowych w wyniku zmniejszenia motoryki przewodu pokarmowego i szybkości opróżniania żołądka.

Inne leki hipotensyjne. Działanie addytywne.

Glikozydy naparstnicy. Hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana przez przyjmowanie tiazydów może prowadzić do rozwoju arytmii serca spowodowanej glikozydami naparstnicy.

Leki, na które wpływa zmiana stężenia potasu w surowicy krwi. Okresowa kontrola stężenia potasu w surowicy krwi i EKG są zalecane przy jednoczesnym przyjmowaniu losartanu/hydrochlorotiazydu z lekami, na które wpływa zmiana stężenia potasu w surowicy krwi (np. glikozydy naparstnicy i leki przeciwarytmiczne), a także z poniższymi lekami (w tym z lekami przeciwarytmicznymi), które powodują tachykardię typu „pируet”, przy czym hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym tachykardii typu „pируet” (tachykardii komorowej):

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylyd);
• niektóre środki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomeprazyna, triflupirazyna, cyamemazyna, sulpiryd, sulpryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperidol, droperydol);
• inne leki (np. beprydyl, cizapryd, difemanil, erytromycyna do wstrzykiwania dożylnej, halofantryn, mizolastyna, pentamidyna, terfenadyna, winokamycyna do wstrzykiwania dożylnej).

Sole wapnia. Diuretyki tiazydowe mogą zwiększać stężenie wapnia w surowicy krwi w wyniku zmniejszenia jego wydalania. W razie potrzeby przepisania leków zawierających wapń dawkę należy dobrać pod kontrolą stężenia wapnia w surowicy krwi.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych. Ze względu na wpływ na metabolizm wapnia tiazydy mogą wpływać na wyniki oceny funkcji przytarczyc.

Karbamazepina. Ze względu na ryzyko objawowej hiponatremii konieczne jest monitorowanie kliniczne i biologiczne.

Środki kontrastowe zawierające jod. W przypadku odwodnienia wywołanego przez diuretyki zwiększa się ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek środków kontrastowych. Pacjenci wymagają rehydratacji przed podaniem środków zawierających jod.

NSAID, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2), kwas acetylosalicylowy >3 g/dobę i nieselektywne NSAID. Przy jednoczesnym stosowaniu NSAID mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe hydrochlorotiazydu i nasilać wpływ hydrochlorotiazydu na poziom potasu w surowicy krwi.

β-blokery i diazoksyd. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu, z β-blokerami może zwiększać ryzyko hiperglikemii. Diuretyki tiazydowe, w tym hydrochlorotiazyd, mogą nasilać działanie hiperglikemizujące diazoksydu.

Amantadyna. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Enalapryl i hydrochlorotiazyd

Hipotensja tętnicza i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawową hipotensję tętniczą rzadko obserwuje się u pacjentów z niepowiknaną nadciśnieniem tętniczym. Ryzyko jej wystąpienia zwiększa się u pacjentów z niedoborem soli/objętości, np. w wyniku terapii diuretykiem, ograniczenia spożycia soli, dializy, biegunki lub wymiotów. U tych pacjentów należy regularnie kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy krwi. Objawowa hipotensja tętnicza występowała częściej u pacjentów z cięższymi formami niewydolności serca, którzy otrzymywali wyższe dawki diuretyków pętlowych, mieli hiponatremię lub zaburzenia funkcji nerek. Leczenie preparatem u tych pacjentów należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza.

Pacjentów należy badać pod kątem objawów klinicznych zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej, takich jak odwodnienie, hiponatremia, alkaloza hipochlorymiczna, która może prowadzić do encefalopatii wątrobowej lub śpiączki wątrobowej; hipomagnezemia lub hipokaliemia, które mogą wystąpić w wyniku biegunki lub wymiotów. U tych pacjentów należy okresowo kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy krwi.

Szczególnie ostrożne podejście do leczenia należy stosować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyń mózgowych, ponieważ nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach i, w razie potrzeby, podać dożylnie 0,9 % roztwór chlorku sodu. Przejściowa hipotensja tętnicza po przyjęciu leku nie stanowi przeciwwskazania do leczenia, które można kontynuować po normalizacji ciśnienia tętniczego i przywróceniu objętości płynów.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca i normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym lek może dodatkowo obniżyć poziom ciśnienia tętniczego. Taką reakcję na przyjęcie leku można przewidywać i nie należy jej traktować jako podstawy do przerwania leczenia. Jeśli hipotensja tętnicza staje się oporna na leczenie, należy zmniejszyć dawkę i/lub przerwać leczenie diuretykiem i/lub preparatem.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Podwójna blokada (np. dodanie inhibitora ACE do antagonisty receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona tylko do wybranych przypadków z dokładnym kontrolowaniem ciśnienia tętniczego, funkcji nerek i stężenia elektrolitów. Dane wskazują, że u pacjentów z potwierdzonym miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów końcowych podwójna blokada układu RAAS wiąże się z wyższym występowaniem hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym z ostrą niewydolnością nerek) w porównaniu z leczeniem jednym lekiem działającym na układ RAAS. Nie należy stosować enalaprylu z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Zaburzenia funkcji nerek. Zgłaszano zaburzenia funkcji nerek spowodowane enalaprylem, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub chorobami nerek, w tym ze zwężeniem tętnic nerkowych. Jeśli diagnoza zostanie postawiona szybko i zastosowane zostanie odpowiednie leczenie, niewydolność nerek związaną z terapią enalaprylem zazwyczaj można odwrócić.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniejszej niewydolności nerek przyjmowanie enalaprylu w połączeniu z diuretykiem może prowadzić do wzrostu stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi. Może być konieczne zmniejszenie dawki enalaprylu i/lub przerwanie przyjmowania diuretyku. W takim przypadku należy wziąć pod uwagę możliwość istnienia zwężenia tętnic nerkowych.

Hiperkaliemia. Kombinacja enalaprylu i diuretyku w niskich dawkach może powodować hiperkaliemię.

Lity. Jednoczesne stosowanie enalaprylu i litu zazwyczaj nie jest zalecane.

Pacjenci starsi. Skuteczność i tolerancja maleinianu enalaprylu i hydrochlorotiazydu stosowanych jednocześnie są podobne zarówno u pacjentów starszych, jak i u młodszych dorosłych z nadciśnieniem tętniczym.

Enalapryl

Aortalny lub mitralny zwężenie/stłuszczającego kardiomiopatia. Jak wszystkie leki rozszerzające naczynia, inhibitory ACE należy stosować ostrożnie u pacjentów z przeszkodą w odpływie z lewej komory serca i przeszkodą w drodze odpływu; należy unikać ich stosowania w przypadku szoku kardiogennego i hemodynamicznie znaczącej obstrukcji.

Hipertensja naczyniowo-nerekowa. U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem aorty jedynego zdrowego nerki, którzy przyjmują inhibitory ACE, istnieje zwiększony ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej. Nawet przy niewielkich zmianach stężenia kreatyniny w surowicy krwi może dojść do pogorszenia funkcji nerek. Leczenie u tych pacjentów należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym, od niskich dawek i przy dokładnym doborze dawek oraz kontroli funkcji nerek.

Pacjenci poddawani hemodializie. U pacjentów poddawanych dializie z użyciem błon o wysokiej przepuszczalności (np. AN 69) i jednocześnie otrzymujących leczenie inhibitorami ACE, w niektórych przypadkach wystąpiły reakcje anafilaktyczne. Dlatego dla tych pacjentów zaleca się stosowanie błon dializacyjnych innego typu lub leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy.

Przeszczepienie nerki. Brak doświadczeń w stosowaniu leku u pacjentów po niedawno przeszczepionej nerce. Dlatego leczenie preparatem nie jest zalecane dla nich.

Zaburzenia funkcji wątroby. Bardzo rzadko stosowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholesterycznej i postępującym do martwicy wątroby, czasem zakończonym śmiercią. Mechanizm tego zespołu jest nieznany. Pacjentom, którzy otrzymują inhibitory ACE, w przypadku wystąpienia żółtaczki lub znacznego wzrostu enzymów wątrobowych należy przerwać ich przyjmowanie i uzyskać odpowiednią pomoc medyczną.

Neutropenia/agranulocytoza. Zgłaszano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii u pacjentów przyjmujących terapię inhibitorami ACE. Neutropenia rzadko występuje u pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez szczególnych czynników ryzyka. Enalapryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z kolagenozą, podczas terapii immunosupresyjnej, leczenia allopurynolem lub prokainamidem lub przy połączeniu powyższych czynników ryzyka, szczególnie jeśli wcześniej stwierdzono zaburzenia funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwijają się ciężkie infekcje, które czasem nie odpowiadają na intensywne leczenie antybiotykami.

W przypadku stosowania enalaprylu u tych pacjentów zaleca się okresowe monitorowanie białych krwinek, a pacjenta należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o jakichkolwiek objawach infekcji.

Hiperkaliemia. Podczas leczenia inhibitorami ACE, w tym enalaprylem, u niektórych pacjentów obserwowano wzrost stężenia potasu we krwi. Ryzyko wystąpienia hiperkaliemii jest zwiększone u pacjentów z niewydolnością nerek, pogorszoną funkcją nerek, w wieku > 70 lat, z cukrzycą, stanami przejściowymi, w szczególności odwodnieniem, ostrą dekompensacją serca, kwasem metabolicznym i jednoczesnym przyjmowaniem diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid); przy stosowaniu suplementów diety lub zastępstw soli zawierających potas; oraz u pacjentów przyjmujących inne leki, które mogą powodować wzrost stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyna). W szczególności przyjmowanie diuretyków zatrzymujących potas, suplementów diety lub zastępstw soli zawierających potas u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może powodować poważne, czasem śmiertelne arytmie. Jeśli jednoczesne przyjmowanie enalaprylu i któregokolwiek z powyższych leków jest uważane za konieczne, należy stosować je ostrożnie, regularnie kontrolując stężenie potasu w surowicy krwi.

Hipoglikemia. Pacjentom z cukrzycą, którzy przyjmują doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę, wymagana jest dokładna kontrola glikemii, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia inhibitorami ACE.

Podwyższona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE czasem wystąpił obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub gardła. Może on wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie leku i zapewnić stałą obserwację pacjenta, aby upewnić się o całkowitym ustąpięciu objawów. Nawet jeśli występuje tylko obrzęk języka bez zaburzeń oddechowych, pacjent może wymagać dłuższej obserwacji, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

Bardzo rzadko zgłaszano śmiertelny obrzęk naczynioruchowy krtani lub języka. W przypadku wystąpienia obrzęku języka, krtani lub gardła istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia obturacji dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów, którzy przeszli operację narządów oddechowych. W tych przypadkach konieczne jest stosowanie terapii ratunkowej, która może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3–0,5 ml) i/lub działania zapewniające swobodny przepływ dróg oddechowych.

U przedstawicieli rasy nieczarnej, którzy stosowali inhibitory ACE, częściej występował obrzęk naczynioruchowy w porównaniu z pacjentami innych ras.

Pacjenci, którzy mieli w wywiadzie obrzęk naczynioruchowy niezwiązany ze stosowaniem inhibitorów ACE, mogą mieć zwiększone ryzyko jego wystąpienia również podczas stosowania inhibitorów ACE.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami mTOR (np. temsirolimus, sirolimus, everolimus) może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensybilizującej. Rzadko u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory ACE, podczas prowadzenia desensybilizacji alergenem z jadu owadów błonkowych występowały reakcje anafilaktyczne, które mogły zagrozić życiu pacjentów. Takich reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając przyjmowanie inhibitora ACE przed rozpoczęciem hiposensybilizacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL). Rzadko podczas aferezy LDL za pomocą dekstranu siarczanowego u pacjentów, którzy otrzymują inhibitory ACE, mogą wystąpić grożące życiu reakcje anafilaktyczne. Takich reakcji można uniknąć, tymczasowo przerywając terapię inhibitorem ACE przed każdą aferzą.

Kaszel. Zgłaszano występowanie kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Zazwyczaj kaszel ma charakter nieproduktywny, trwały i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel związany z leczeniem inhibitorem ACE należy uwzględnić w różnicowaniu diagnostycznym kaszlu.

Operacje chirurgiczne/analgezja. Podczas dużych operacji chirurgicznych lub podczas znieczulenia z użyciem leków powodujących hipotensję tętniczą, enalapryl blokuje powstawanie angiotensyny II wtórnej do kompensacyjnego uwalniania reniny. Jeśli wtedy rozwija się hipotensja tętnicza, którą można wyjaśnić tymi mechanizmami interakcji, koryguje się ją poprzez zwiększenie objętości płynów.

Czynnik rasowy. Jak zgłaszano dla innych inhibitorów ACE, enalapryl może mniej skutecznie obniżać ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy nieczarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego stężenia reniny we krwi u tych pacjentów.

Hydrochlorotiazyd

Zaburzenia funkcji nerek. Tiazydy mogą okazać się niewystarczająco skutecznymi diuretykami w leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, a także gdy wartość klirensu kreatyniny wynosi 30 ml/min lub mniej (czyli przy umiarkowanej lub wyraźnej niewydolności nerek).

Nie należy przepisywać leku pacjentom z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min), dopóki dozowanie poszczególnych składników leku nie wskaże na konieczność dawek obecnych w tabletkach kombinowanych.

Zaburzenia funkcji wątroby. Tiazydy należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ nawet przy niewielkich odchyleniach równowagi wodno-elektrolitowej może dojść do śpiączki wątrobowej.

Efekty metaboliczne i endokrynne. Terapia tiazydami może zmieniać tolerancję na glukozę. Może być konieczna korekta dawek leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny. Leczenie tiazydami może sprowokować objawy utajonej cukrzycy.

Tiazydy mogą obniżać stężenie sodu, magnezu i potasu w surowicy krwi.

Wzrost stężenia cholesterolu i trójglicerydów może być związany z terapią tiazydowymi diuretykami; jednak przy stosowaniu hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg zgłaszano minimalne efekty lub ich brak.

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować okresowe nieznaczne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy krwi. Wyraźna hiperkalcemia może być objawem ukrytego nadczynności przytarczyc. Stosowanie tiazydów należy przerwać przed przeprowadzeniem testów oceniających funkcję tarczycy.

Terapia tiazydowymi diuretykami może powodować hiperurykemię i/lub zaostrzenie podagry u niektórych pacjentów. Jednak enalapryl może zwiększać stężenie kwasu moczowego w moczu i w ten sposób osłabiać efekt hiperurykemiczny hydrochlorotiazydu.

Chociaż nie ma dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych dotyczących pacjentów przyjmujących kombinację enalaprylu i hydrochlorotiazydu, należy im, jak pacjentom przyjmującym terapię diuretyczną, regularnie mierzyć stężenie elektrolitów w surowicy krwi w odpowiednich odstępach czasu.

Tiazydy (w tym hydrochlorotiazyd) mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (hipokaliemia, hiponatremia i alkaloza hipochlorymiczna). Niebezpiecznymi objawami zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, letarg, senność, zmęczenie, ból mięśni lub skurcze, osłabienie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty).

Chociaż podczas stosowania tiazydowych diuretyków może wystąpić hipokaliemia, terapia łączna z enalaprylem może zmniejszyć hipokaliemię spowodowaną stosowaniem diuretyku. Ryzyko hipokaliemii może wzrastać u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów z zwiększoną diurezą, z niedostatecznym doustnym przyjmowaniem elektrolitów oraz u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują terapię kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym.

W upalną pogodę u pacjentów skłonnych do obrzęków może wystąpić hiponatremia z powodu rozcieńczenia krwi. Deficyt chlorków jest zazwyczaj umiarkowany i nie wymaga leczenia.

Tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii.

Lek może wpływać na wyniki następujących badań laboratoryjnych:

• lek może obniżać stężenie jodu związany z białkami w osoczu krwi;
• leczenie lekiem należy przerwać przed przeprowadzeniem badań laboratoryjnych mających na celu ocenę funkcji gruczołów przytarczycznych;
• lek może zwiększać stężenie wolnego bilirubiny w surowicy krwi;
• hydrochlorotiazyd może dawać pozytywny wynik testu antydopingowego.

Podwyższona wrażliwość. U pacjentów skłonnych do alergii lub u chorych z astmą oskrzelową w wywiadzie mogą wystąpić reakcje podwyższonej wrażliwości na hydrochlorotiazyd.

Podczas stosowania tiazydowych diuretyków obserwowano zaostrzenie lub aktywację toczenia się rumienia układowego.

Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą powodować reakcję idiosynkratyczną powodującą wypływ choroidei z defektem pola widzenia, przemijającą krótkowzroczność i ostry glaukoma z zamkniętym kątem. Objawy obejmują ostry początek obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku.

Nieleczony ostry glaukoma z zamkniętym kątem może prowadzić do nieodwracalnej utraty wzroku. Podstawowe leczenie polega na jak najszybszym przerwaniu stosowania leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne pilne leczenie lekowe lub chirurgiczne. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrego glaukoma z zamkniętym kątem może być alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Ostra toksyczność oddechowa. Zgłaszano bardzo rzadkie, ale ciężkie przypadki ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrej zespołu napięcia oddechowego (ARDS), u pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd. Obrzęk płuc zazwyczaj rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie funkcji płuc i hipotensję tętniczą. Hydrochlorotiazyd nie należy przepisywać pacjentom, u których wcześniej wystąpił ARDS po przyjęciu hydrochlorotiazydu. W przypadku podejrzenia ARDS należy odstawić hydrochlorotiazyd i zastosować odpowiednie leczenie.

Nieczerniakowy rak skóry. Wiadomo, że zwiększone ryzyko rozwoju nieczerniakowego raka skóry [raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka płaskokomórkowego (SCC)] ze zwiększającą się dawką skumulowaną oddziaływania hydrochlorotiazydu obserwowano w dwóch badaniach epidemiologicznych opartych na danych duńskiego krajowego rejestru raka. Działanie fotosensybilizujące hydrochlorotiazydu może stanowić możliwy mechanizm nieczerniakowego raka skóry. Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku nieczerniakowego raka skóry i regularnie badać skórę pod kątem nowych uszkodzeń oraz natychmiast zgłaszać wszelkie podejrzane zmiany skóry. Możliwe środki zapobiegawcze, takie jak ograniczone oddziaływanie światła słonecznego i promieni UV oraz, w przypadku ekspozycji, odpowiednia ochrona, powinny być zalecane pacjentom w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju raka skóry. Podejrzane zmiany skóry należy szybko zbadać, w tym badania histologiczne biopsji. Stosowanie hydrochlorotiazydu może również zostać ponownie rozważone u pacjentów, którzy wcześniej doświadczyli nieczerniakowego raka skóry.

Lek zawiera laktozę. Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią. Inhibitory ACE są przeciwwskazane w ciąży i u kobiet planujących zajść w ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kobietom planującym zajście w ciążę należy przejść na alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, które ma potwierdzony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli to możliwe, rozpocząć terapię alternatywną. Epidemiologiczne wnioski dotyczące ryzyka teratogenności po wpływie inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; jednak nie można wykluczyć pewnego zwiększenia ryzyka. Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży może prowadzić do rozwoju fetotoksyczności (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja, hiperkaliemia). Przy przepisywaniu enalaprylu należy informować pacjentkę o potencjalnej szkodliwości dla płodu.

Jeśli przyjmowanie inhibitorów ACE miało miejsce w czasie ciąży, należy przeprowadzać okresowe badania ultrasonograficzne w celu oceny przestrzeni wewnątrzowodniowej. Jednak zarówno lekarze, jak i pacjenci muszą wiedzieć, że oligohydramnios może rozwinąć się już po pojawieniu się nieodwracalnych zaburzeń u płodu.

Jeśli stosowanie inhibitorów ACE miało miejsce w II trymestrze ciąży, zaleca się przeprowadzenie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i czaszki embrionalnej.

Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie badać pod kątem hipotensji tętniczej, oligurii i hiperkaliemii. Enalapryl, który ma zdolność przenikania przez łożysko, można częściowo usunąć z organizmu noworodka za pomocą dializy otrzewnowej; teoretycznie można go usunąć za pomocą wymiennego przetaczania krwi, choć nie ma doświadczenia w przeprowadzaniu tej procedury.

Doświadczenie stosowania hydrochlorotiazydu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Dane uzyskane z badań na zwierzętach są niewystarczające.

Hydrochlorotiazyd przenika przez barierę łożyskową. Przy stosowaniu w II i III trymestrze ciąży hydrochlorotiazyd może zaburzać krążenie fetoplacentalny i powodować żółtaczkę u płodu lub noworodka, zaburzenia elektrolitowe i trombocytopenię.

Hydrochlorotiazyd nie należy stosować do leczenia obrzęków, nadciśnienia tętniczego czy preeklampsji u ciężarnych, ponieważ zamiast korzystnego wpływu na przebieg choroby zwiększa ryzywo zmniejszenia objętości osocza i pogorszenia krążenia maciczno-łożyskowego.

Hydrochlorotiazyd nie należy stosować do leczenia pierwotnego nadciśnienia tętniczego u ciężarnych.

Hydrochlorotiazyd nie można stosować w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Ograniczone dane farmakokinetyczne wskazują na bardzo niskie stężenia enalaprylu w mleku matki. Chociaż uważa się, że takie stężenia są klinicznie nieistotne, stosowanie leku nie jest zalecane w czasie karmienia piersią noworodków ze względu na hipotetyczne ryzyko efektów ze strony układu sercowo-naczyniowego i nerek oraz z powodu niewystarczającego doświadczenia w takim zastosowaniu.

Hydrochlorotiazyd przenika do mleka matki; jego stosowanie w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Jeśli jego stosowanie jest absolutnie konieczne, należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Podczas prowadzenia samochodu i innych maszyn należy zachować ostrożność i wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia niepożądanych reakcji ze strony układu nerwowego, w tym zawrotów głowy lub senności.

Sposób stosowania i dawki.

Hipertensja tętnicza. Tabletki o stałej kombinacji maleinianu enalaprylu i hydrochlorotiazydu stosuje się u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane tylko za pomocą enalaprylu.

Stosowanie stałej kombinacji maleinianu enalaprylu i hydrochlorotiazydu nie jest wskazane jako terapia wstępna i zazwyczaj zaleca się ją po odpowiednim doborze dawek każdego składnika oddzielnie. Jednakże w przypadku klinicznej wskazanności można przejść bezpośrednio z monoterapii na stałą kombinację.

Dawkowanie ustala lekarz indywidualnie, w zależności od stanu pacjenta i stopnia nasilenia hipertensji tętniczej. Leczenie należy rozpocząć od niskich dawek leku z stopniowym zwiększaniem dawki. Lek stosuje się doustnie niezależnie od posiłku. Ustaloną dawkę dobową należy przyjmować rano, wraz z dużą ilością płynu.

Zwykle dawka wynosi 1 tabletę, którą należy przyjmować 1 raz na dobę. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 2 tabletek na dobę, które należy przyjmować 1 raz na dobę.

Poprzednie leczenie diuretykami. Objawowa hipotensja może wystąpić na początku terapii enalaprylem. Zjawisko to występuje częściej u pacjentów, u których wcześniejsza terapia diuretykami spowodowała zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej. Terapię diuretykami należy przerwać 2–3 dni przed rozpoczęciem leczenia lekiem.

Dawkowanie przy zaburzeniach funkcji nerek

Klirens kreatyniny powyżej 30 ml/min. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i klirensie kreatyniny ≥ 30 ml/min przed przejściem na stałą kombinację konieczne jest dostosowanie dawki enalaprylu poprzez tycję. U takich pacjentów diuretyki pętlowe są bardziej odpowiednie niż tiazydowe. Dawka enalaprylu i hydrochlorotiazydu powinna być najniższa możliwa. Wymagana jest okresowa kontrola potasu i kreatyniny, np. co 2 miesiące, gdy stan pacjenta ustabilizuje się.

Klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min. Stosowanie leku jest przeciwwskazane.

Osobliwe populacje. U pacjentów z obniżoną objętością płynów/soli początkowa dawka enalaprylu wynosi 5 mg (stosowaną w odpowiednim dawkowaniu) lub mniej. U takich pacjentów zaleca się tycję pojedynczych składników.

Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Lek stosuje się u pacjentów w podeszłym wieku w takich samych dawkach jak u młodszych pacjentów. W przypadku fizjologicznej niewydolności nerek przed przejściem na stałą kombinację konieczne jest dostosowanie dawki enalaprylu poprzez tycję.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci nie są ustalone.

Przedawkowanie. Leczenie – objawowe i wspierające. Należy przerwać stosowanie leku i dokładnie zbadać pacjenta. Zaproponowane działania obejmują: wywołanie wymiotów, jeśli lek został przyjęty niedawno, oraz korekcję odwodnienia, zaburzeń elektrolitowych i hipotensji tętniczej przy użyciu ogólnie przyjętych metod.

Maleinian enalaprylu. Główne objawy przedawkowania to nasilona hipotensja tętnicza, która pojawia się w ciągu 6 godzin po przyjęciu leku i towarzyszy jej blokada układu renyna-angiotensyna oraz stupor. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować szok krążeniowy, zaburzenia elektrolitowe, nadwentylację płuc, tachykardię, przyspieszone bicie serca, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Stwierdzono poziomy enalaprylu w osoczu krwi przekraczające odpowiednio 100 i 200 razy maksymalne poziomy osiągane po przyjęciu dawek terapeutycznych, po przyjęciu odpowiednio 300 mg i 440 mg enalaprylatu. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej można rozważyć konieczność infuzji angiotensyny II i/lub wewnątrzżylnego podania katecholamin.

Zalecanym leczeniem przy przedawkowaniu jest wewnątrzżylna infuzja 0,9 % roztworu chlorku sodu. Enalapryl może być usuwany z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy.

W przypadku bradykardii opornej na leczenie terapeutyczne wskazane jest leczenie za pomocą stymulatora serca.

Hydrochlorotiazyd. Najczęstsze objawy to objawy hipokaliemii, hipochloremii, hipozatrzymania i odwodnienia spowodowane nadmiernym działaniem moczopędnym. Jeśli jednocześnie stosuje się cyfostatyczny, hipokaliemia może nasilić objawy arytmii serca. Objawami przedawkowania mogą być również tachykardia, hipotensja tętnicza, szok, osłabienie, dezorientacja, zawroty głowy, skurcze mięśni, parestezje, wyczerpanie, zaburzenia świadomości, nudności, wymioty, pragnienie, poliuria, oliguria, anuria, alkalosis, podwyższony poziom azotu mocznikowego w krwi (głównie niewydolność nerek).

Należy stale monitorować istotne parametry życiowe, stężenia elektrolitów oraz poziom kreatyniny w surowicy krwi.

Efekty uboczne. Najczęstsze efekty uboczne to zawroty głowy i zwiększona zmęczliwość, które zwykle ustępują po zmniejszeniu dawki i rzadko wymagają odstawienia leku.

Inne efekty uboczne (1–2 %): skurcze mięśni; nudności; astenia; efekty ortostatyczne, w tym hipotensja tętnicza; ból głowy; kaszel i impotencja.

Uwzględniono efekty uboczne zgłaszane podczas stosowania samego enalaprylu lub samego hydrochlorotiazydu, a także podczas badań klinicznych lub po wprowadzeniu leku na rynek.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: hipotensja nieortostatyczna, kołatanie serca, tachykardia, ból w klatce piersiowej.

Ze strony przewodu pokarmowego: zapalenie trzustki, biegunka, wymioty, dyspepsja, ból brzucha, wrzody trzewne, wzdęcia, zaparcia, suchość w ustach, owrzodzenia aftowe.

Ze strony układu nerwowego/psychiki: omdlenia, bezsenność, senność, parestezje, zawroty głowy, zawroty głowy, zmęczliwość, niedobór, niepokój, porażenie (w wyniku hipokaliemii).

Ze strony układu oddechowego: duszność, alergicznego zapalenie pęcherzyków.

Ze strony skóry: zespół Stevensa-Johnsona, wysypka, swędzenie, nasilone pocenie, potliwość, nadwrażliwość na światło lub inne reakcje dermatologiczne.

Ze strony układu krwiotwórczego: obniżenie poziomu hemoglobiny, hematokrytu, a także zmniejszenie liczby płytek krwi i leukocytów, rzadko – neutropenia, trombocytopenia, zahamowanie funkcji szpiku kostnego.

Ze strony nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek, niewydolność nerek, białkomocz.

Ze strony układu rozrodczego: obniżenie libidum.

Zaburzenia metaboliczne: podagra.

Ze strony narządów słuchu i aparatu przedsionkowego: szumy w uszach.

Inne: zgłaszano zespół objawów, który może obejmować kilka lub wszystkie następujące objawy: gorączka, zapalenie surowicy, zapalenie naczyń, ból mięśni/miozyt, ból stawów/arthryt, pozytywny test na przeciwciała antyjądrowe, zwiększenie OB, eozynofilia, leukocytoza.

Reakcje nadwrażliwości: rzadko zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, kończyn, warg, języka, szczeliny głosowej i/lub krtani (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Bardzo rzadko zgłaszano przewlekły obrzęk naczynioruchowy jelit przy stosowaniu inhibitorów ACE, w tym enalaprylu.

Zmiany parametrów laboratoryjnych: hiperglikemia, hiperurykemia, hipokaliemia. Obserwowano podwyższenie poziomu azotu, mocznika we krwi i kreatyniny surowicy krwi, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i/lub bilirubiny we krwi. Objawy te są zazwyczaj odwracalne po odstawieniu leku. Zanotowano przypadki hiperkaliemii, alkalosis hipochlorymowej, hipomagnezemia, hiperkalcemia, podwyższenia poziomów cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Wpływ na wyniki następujących badań laboratoryjnych:

• lek może obniżać poziom jodu związanego z białkiem w osoczu krwi;
• lek może zwiększać stężenie wolnej bilirubiny w surowicy krwi;
• ze względu na wpływ na metabolizm wapnia tiazydy mogą wpływać na wyniki oceny czynności przytarczyc, dlatego przed badaniem oceny ich funkcji należy przerwać leczenie lekiem.

Dodatkowe efekty uboczne obserwowane przy stosowaniu pojedynczych składników leku i mogące być potencjalnymi skutkami ubocznymi leku.

Enalapryl

Ze strony przewodu pokarmowego: ileusz, anoreksja, zmiana wrażeń smakowych, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, nudności.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby (hepatocelularne lub cholestetyczne), zapalenie pęcherzyka żółciowego, martwica wątroby, cholestaza.

Ze strony układu nerwowego/psychiki: depresja, dezorientacja, zaburzenia snu, nietypowe sny, astenia.

Ze strony układu oddechowego: infiltraty płucne, skurcz oskrzeli/astma, ból w gardle i ochrypłość głosu, rhinorrhea.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: zaburzenia rytmu serca, dławica piersiowa, hipotensja ortostatyczna, zawał mięśnia sercowego lub udar (może być spowodowany nadmierną hipotensją tętniczą u pacjentów z wysokim ryzykiem), zespół Raynauda.

Ze strony skóry i błon śluzowych: nadwrażliwość na światło, łysienie, erytrodermia, toksyczny epidermalny nekroliz, rumień wielopostaciowy, odprychnięcie egzfoliatywne, pęcherzyca.

Ze strony układu krwiotwórczego: anemia aplastyczna i hemolityczna, hipozatrzymanie.

Ze strony układu odpornościowego: pokrzywka, szok anafilaktyczny, zaburzenia autoimmunologiczne.

Zaburzenia metaboliczne: hipoglikemia.

Inne: nieostrość widzenia, limfadenopatia, oliguria, zespół zaburzeń wydzielania hormonu antydiuretycznego, skurcze mięśni.

Hydrochlorotiazyd

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: arytmia.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: żółtaczka (wewnątrzwątrobowa, cholestetyczna), martwica wątroby, cholestaza, zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Ze strony przewodu pokarmowego: anoreksja, podrażnienie żołądka, zapalenie gruczołów ślinowych, zmiana wrażeń smakowych, nudności.

Zaburzenia metaboliczne: glukozuria, alkalosis hipochlorymowy (może wywołać encefalopatię wątrobowa lub śpiączkę wątrobowa), hiperurykemia (może wywołać napady podagry u pacjentów z bezobjawowym przebiegiem choroby), hipoglikemia, obniżenie tolerancji glukozy (może spowodować ujawnienie się ukrytego cukrzycy).

Ze strony układu krwiotwórczego: leukopenia, agranulocytoza, trombocytopenia, anemia aplastyczna i hemolityczna.

Ze strony układu odpornościowego: reakcja anafilaktyczna, pokrzywka.

Ze strony skóry i błon śluzowych: nadwrażliwość na światło, nekrotyzujące zapalenie naczyń (zapalenie naczyń), toksyczny epidermalny nekroliz.

Ze strony narządu wzroku: ksantopsja, przejściowe zaburzenia widzenia, wypływ choroidealny.

Ze strony układu oddechowego: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej (w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc).

Ze strony układu nerwowego/psychiki: niepokój, dezorientacja, zmiany nastroju, wyczerpanie.

Zmiany parametrów laboratoryjnych: zaburzenia elektrolitowe (w tym hipozatrzymanie).

Nowotwory dobrej, złej jakości i nieokreślonej (w tym cysty i polipy): częstość nieznana – niemelanomowy rak skóry (rak komórek podstawnych i rak komórek płaskich). Na podstawie dostępnych danych epidemiologicznych stwierdzono skumulowaną zależność dawkową między hydrochlorotiazydem a niemelanomowym rakiem skóry.

Inne: gorączka, ostre zapalenie nerek, skurcze mięśni, drgawki, uczucie pragnienia, zaburzenia seksualne.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Tabletki nr 20, nr 30 w blisterach w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „KORPORACJA „ZDROWIE”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. Ukraina, 61013, obwód charkowski, miasto Charków, ulica Szewczenki 22.