Avetsin-N

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AVECIN-N (AVECIN-N)

Composizione:

Principio attivo: moxifloxacina;

1 flacone (250 ml) contiene moxifloxacina 400 mg, equivalente a 436 mg di cloridrato di moxifloxacina;

Eccipienti: sodio solfato anidro, sodio acetato triidrato, acido acetico glaciale (per regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida di colore giallo, priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Agenti antibatterici del gruppo delle chinoloni. Codice ATC: J01M A14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il moxifloxacino inibisce le topoisomerasi batteriche di tipo II (DNA girasi e topoisomerasi IV), necessarie per la replicazione, la trascrizione e la riparazione del DNA batterico. Farmacocinetica/farmacodinamica

L'abilità dei fluorochinoloni di uccidere i batteri dipende direttamente dalla loro concentrazione. Studi farmacodinamici sui fluorochinoloni effettuati su modelli animali di malattie infettive-infiammatorie e nell'uomo indicano che il fattore determinante principale dell'efficacia è il rapporto tra l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC24) e la concentrazione inibitoria minima (MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza ai fluorochinoloni può svilupparsi a seguito di mutazioni della DNA girasi e della topoisomerasi IV. Altri meccanismi includono la sovraespressione delle pompe di efflusso, l'impermeabilità e la protezione mediata da proteine della DNA girasi.

È possibile aspettarsi resistenza crociata tra il moxifloxacino e altri fluorochinoloni. I meccanismi di resistenza tipici di agenti antibatterici appartenenti ad altre classi non influenzano l'efficacia antibatterica del moxifloxacino.

Valori soglia

Valori clinici di MIC e valori soglia del test di diffusione con disco per il moxifloxacino, determinati da EUCAST (Comitato europeo per i test di suscettibilità antimicrobica) (01.01.2012):

Microorganismo	Sensibile	Resistente
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 mg/l ≥ 24 mm	> 1 mg/l < 21 mm
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5 mg/l ≥ 22 mm	> 0,5 mg/l < 22 mm
Streptococcus gruppo A, B, C, G	≤ 0,5 mg/l ≥ 18 mm	> 1 mg/l < 15 mm
Haemophilus influenzae	≤ 0,5 mg/l ≥ 25 mm	> 0,5 mg/l < 25 mm
Moraxella catarrhalis	≤ 0,5 mg/l ≥ 23 mm	> 0,5 mg/l < 23 mm
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l ≥ 20 mm	> 1 mg/l < 17 mm
Valori limite non specie-dipendenti*	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
*I valori limite non specie-dipendenti sono stati definiti principalmente sulla base della relazione tra dati farmacocinetici e farmacodinamici e non dipendono dalla CMI per singoli ceppi. Questi dati vengono utilizzati per i ceppi che non hanno valori limite specifici definiti e non vengono utilizzati per i ceppi per cui i criteri interpretativi devono essere determinati.

Sensibilità microbiologica

La prevalenza della resistenza acquisita dei ceppi isolati può variare in base alla località e al tempo; pertanto, è necessaria un'informazione locale sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare specialisti qualora la diffusione locale della resistenza abbia raggiunto un livello tale da rendere dubbio il beneficio dell'utilizzo del medicinale, almeno per quanto riguarda alcuni tipi di infezioni.

Specie microbiche solitamente sensibili

Microorganismi Gram-positivi aerobi Staphylococcus aureus *+ Streptococcus agalactiae (gruppo B) Streptococcus milleri group* (S. anginosus , S. constellatus e S. intermedius ) Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes * (gruppo A) Streptococcus viridans gruppo(S. viridans , S. mutans , S. mitis , S. sanguinis , S. salivarius , S. thermophilus )

Microorganismi Gram-negativi aerobi Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae * Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Microorganismi anaerobi Prevotella spp .

Altri microorganismi Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae * Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae *

Specie in cui può svilupparsi resistenza

Microorganismi Gram-positivi aerobi Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium*

Microorganismi Gram-negativi aerobi Enterobacter cloacae * Escherichia coli *# Klebsiella pneumoniae *# Klebsiella oxytoca Proteus mirabilis *

Microorganismi anaerobi Bacteroides fragilis*

Microorganismi resistenti

Microorganismi Gram-negativi aerobi Pseudomonas aeruginosa

*L'efficacia è stata sufficientemente dimostrata negli studi clinici. +Il Staphylococcus aureus resistente alla meticillina è molto spesso contemporaneamente resistente anche alle fluorochinoloni. Nei Staphylococcus aureus resistenti alla meticillina, il livello di resistenza alla moxifloxacina supera il 50%. #I ceppi che producono β-lattamasi a spettro esteso (ESBL) sono resistenti anche ai fluorochinoloni.

Farmacocinetica.

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo un'infusione singola di moxifloxacina alla dose di 400 mg per 1 ora, la concentrazione massima (Cmax) viene raggiunta al termine dell'infusione e risulta di circa 4,1 mg/l, valore superiore di circa il 26% rispetto a quello ottenuto con somministrazione orale di moxifloxacina (3,1 mg/l). L'AUC è di circa 39 mg×h/l dopo somministrazione endovenosa, leggermente superiore rispetto al valore ottenuto con somministrazione orale di moxifloxacina (35 mg×h/l); la biodisponibilità assoluta è di circa il 91%. Non è necessario aggiustare la dose di moxifloxacina per via endovenosa in base all'età o al sesso dei pazienti. La farmacocinetica è lineare nell'intervallo di 50–200 mg per dose orale singola, fino a 600 mg per dose endovenosa singola e fino a 600 mg per somministrazione una volta al giorno per 10 giorni.

Distribuzione

La moxifloxacina si distribuisce rapidamente nello spazio extravascolare. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di circa 2 l/kg. Gli studi in vitro ed ex vivo indicano un legame proteico di circa il 40–42%, indipendente dalla concentrazione. La moxifloxacina si lega principalmente all'albumina plasmatica. Concentrazioni massime di 5,4 mg/kg e 20,7 mg/l (valori geometrici medi) sono state osservate rispettivamente nella mucosa bronchiale e nel liquido dell'epitelio alveolare circa 2,2 ore dopo l'assunzione orale della dose. La corrispondente concentrazione massima nei macrofagi alveolari è stata di 56,7 mg/kg. Nel liquido delle vescicole cutanee, una concentrazione di 1,75 mg/l è stata rilevata 10 ore dopo la somministrazione endovenosa. Il profilo «concentrazione libera-tempo» per il liquido interstiziale è analogo a quello del plasma, con una concentrazione libera massima di 1,0 mg/l (valore geometrico medio) raggiunta circa 1,8 ore dopo la somministrazione endovenosa di moxifloxacina.

Metabolismo

La moxifloxacina subisce biotrasformazione di fase II ed è eliminata dai reni (circa il 40%) e attraverso le feci/la bile (circa il 60%), sia in forma invariata che come composti solfati (M1) e glucuronidi (M2). M1 e M2 sono metaboliti rilevanti solo nell'uomo, entrambi microbiologicamente inattivi. Negli studi in vitro e negli studi clinici di fase I non è stata osservata interazione farmacocinetica metabolica con altri farmaci coinvolti nella biotrasformazione di fase I, compresi gli enzimi del sistema citocromo P450. Non vi sono segni di metabolismo ossidativo.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento di eliminazione della moxifloxacina dal plasma è di circa 12 ore. La clearance totale media a regime dopo somministrazione di 400 mg varia da 179 a 246 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa di 400 mg, l'eliminazione di moxifloxacina immodificata nelle urine è di circa il 22%, nelle feci del 26%. L'eliminazione totale della dose (moxifloxacina immodificata e metaboliti) è di circa il 98% dopo somministrazione endovenosa. La clearance renale è di circa 24–53 ml/min e indica un parziale riassorbimento tubulare del farmaco a livello renale. La somministrazione concomitante di ranitidina e probenecid non modifica la clearance renale del farmaco.

Insufficienza renale

Non sono state osservate variazioni significative della farmacocinetica della moxifloxacina in pazienti con compromissione renale (inclusi pazienti con clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²). Con il peggioramento della funzionalità renale, la concentrazione del metabolita M2 (glucuronide) aumenta di circa 2,5 volte (clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²).

Compromissione epatica

I dati degli studi di farmacocinetica condotti su pazienti con insufficienza epatica (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non consentono di stabilire definitivamente differenze significative tra i parametri nei pazienti con compromissione epatica e nei volontari sani. La compromissione epatica è stata associata a un'esposizione maggiore al metabolita M1 nel plasma, mentre l'esposizione al principio attivo originale è risultata simile a quella dei volontari sani. Non esiste esperienza clinica sufficiente sull'uso di moxifloxacina nel trattamento di pazienti con compromissione epatica.

Dati preclinici di sicurezza

Nei tradizionali studi di somministrazione ripetuta di moxifloxacina in animali sono state osservate tossicità ematologica ed epatotossicità. È stato rilevato un effetto tossico sul sistema nervoso centrale (SNC). Tali effetti si sono verificati dopo somministrazione di alte dosi di moxifloxacina o dopo un uso prolungato.

Alte dosi orali in animali (≥ 60 mg/kg), con concentrazioni plasmatiche ≥ 20 mg/l, hanno causato alterazioni degli elettroretinogrammi e, in singoli casi, atrofia della retina.

Dopo somministrazione endovenosa, la tossicità sistemica è risultata più marcata con iniezioni bolus di moxifloxacina (45 mg/kg) e non è stata osservata con infusione lenta di moxifloxacina (40 mg/kg) per 50 minuti. Dopo somministrazione intraarteriosa sono state osservate reazioni infiammatorie con estensione ai tessuti molli periarteriali, indicando la necessità di evitare tale via di somministrazione.

La moxifloxacina si è dimostrata genotossica nei test in vitro con batteri o cellule di mammifero. Negli studi in vivo non è stata osservata genotossicità, nonostante l'uso di dosi molto elevate di moxifloxacina. La moxifloxacina non ha mostrato effetti cancerogeni negli studi di cancerogenesi in animali.

In vitro, la moxifloxacina, a concentrazioni elevate, ha influenzato i parametri elettrofisiologici cardiaci, potenzialmente causando allungamento dell'intervallo QT. Dopo somministrazione endovenosa di moxifloxacina in animali alla dose di 30 mg/kg mediante infusione della durata di 15, 30 o 60 minuti, è stata osservata una dipendenza dell'allungamento dell'intervallo QT dalla velocità di infusione: minore era la durata dell'infusione, maggiore era l'allungamento dell'intervallo QT. Nessun allungamento dell'intervallo QT è stato osservato con infusione della dose di 30 mg/kg per 60 minuti.

Negli studi sull'effetto della moxifloxacina sulla funzione riproduttiva negli animali, si è dimostrato che la moxifloxacina attraversa la placenta. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni della moxifloxacina né alterazioni della fertilità dopo il suo utilizzo. Negli animali sono stati osservati lievi aumenti di malformazioni della colonna vertebrale e delle costole, ma solo dopo somministrazione della dose di 20 mg/kg per via endovenosa, dose associata a un forte effetto tossico sull'organismo materno. È stato osservato un aumento del numero di aborti negli animali, anche a concentrazioni plasmatiche terapeutiche previste nell'uomo.

È noto che le chinoloni, inclusa la moxifloxacina, possono causare lesioni della cartilagine nelle grandi articolazioni di animali non sessualmente maturi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Polmonite non ospedaliera.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli.

Moxifloxacina deve essere utilizzata solo quando l'uso di altri agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni non è appropriato.

Devono essere presi in considerazione i pareri ufficiali sul corretto utilizzo degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla moxifloxacina, ad altri antibiotici della classe dei chinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• gravidanza o allattamento (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»);
• età pediatrica (minori di 18 anni);
• patologia tendinea anamnestica correlata all’uso di chinoloni.

Negli studi preclinici e clinici, dopo la somministrazione di moxifloxacina sono state osservate alterazioni dei parametri elettrofisiologici cardiaci, manifestate come prolungamento dell'intervallo QT. Per tale motivo, la moxifloxacina è controindicata nei pazienti con:

• prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT;
• squilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia non corretta;
• bradicardia clinicamente significativa;
• insufficienza cardiaca clinicamente significativa con riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro;
• aritmia sintomatica anamnestica.

La moxifloxacina non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali che prolungano l'intervallo QT (vedere anche sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

A causa dell’esperienza clinica insufficiente, la moxifloxacina è controindicata nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) e aumento delle transaminasi superiore a cinque volte il valore normale.

Precauzioni particolari di impiego.

Un flacone di medicinale è destinato esclusivamente all’uso monouso. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

I seguenti solventi sono risultati compatibili con la soluzione per infusione di moxifloxacina 400 mg: acqua per preparazioni iniettabili; soluzione di sodio cloruro 0,9 %; soluzione di sodio cloruro 1-molare; soluzione di glucosio 5 %, 10 %, 40 %; soluzione di xilitolo 20 %; soluzione di Ringer; soluzioni complesse di sodio lattato (soluzione di Hartmann, soluzione lattata di Ringer). La soluzione per infusione di moxifloxacina non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali.

Non utilizzare il medicinale se visibili particelle solide o se la soluzione è torbida.

Durante lo stoccaggio in ambiente fresco può verificarsi precipitazione, che si risolve a temperatura ambiente. Pertanto, non è consigliabile conservare la soluzione per infusione a temperature inferiori a 15 °C.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni con i medicinali

Non può essere escluso un effetto additivo tra moxifloxacina e altri medicinali in grado di indurre prolungamento dell'intervallo QTc. Tale effetto può portare allo sviluppo di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta. Per tale motivo, l’uso di moxifloxacina in combinazione con uno qualsiasi dei seguenti medicinali è controindicato (vedere anche sezione «Controindicazioni»):

• farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• farmaci antipsicotici (ad esempio fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sultopride);
• antidepressivi triciclici;
• alcuni agenti antimicrobici (saquinavir, sparfloxacina, eritromicina IV, pentamidina, farmaci antimalarici, in particolare galofantrina);
• alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina);
• altri medicinali (cisapride, vincaamina IV, bepridile, difemanile).

La moxifloxacina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono medicinali in grado di ridurre i livelli di potassio (ad esempio diuretici dell’ansa e tiazidici, lassativi e clisteri (in dosi elevate), corticosteroidi, anfotericina B) o medicinali associati a bradicardia clinicamente significativa.

In seguito a somministrazioni ripetute di moxifloxacina in volontari sani, è stato osservato un aumento della Cmax della digossina di circa il 30 %, senza effetto sull’AUC o sul livello della curva indicata.

Negli studi condotti su volontari e pazienti diabetici, la somministrazione concomitante di moxifloxacina per via orale e glibenclamide ha determinato una riduzione della Cmax della glibenclamide nel plasma di circa il 21 %. La combinazione di glibenclamide con moxifloxacina potrebbe teoricamente indurre una lieve iperglicemia di breve durata. Tuttavia, le modifiche farmacocinetiche della glibenclamide osservate non hanno determinato variazioni dei parametri farmacodinamici (livello di glucosio nel sangue, livello di insulina). Pertanto, non esiste interazione clinicamente significativa tra moxifloxacina e glibenclamide.

Variazione del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’attività di anticoagulanti orali in pazienti trattati con agenti antimicrobici, in particolare fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimossazolo e alcune cefalosporine. I fattori di rischio includono infezioni, infiammazione, età e condizioni generali del paziente. Per tale motivo, è difficile stabilire se le variazioni dell’INR siano dovute all’infezione o al trattamento. Come misura precauzionale, si può considerare un monitoraggio più frequente dell’INR. Se necessario, si deve effettuare un’adeguata correzione della dose dell’anticoagulante orale.

Negli studi clinici non è stata dimostrata interazione clinicamente significativa tra moxifloxacina e le seguenti sostanze: ranitidina, probenecid, contraccettivi orali, integratori di calcio, morfina per via parenterale, teofillina, ciclosporina o itraconazolo.

Studi in vitro con enzimi del citocromo P450 umano hanno confermato questi risultati. Pertanto, un’interazione metabolica mediata dagli enzimi del citocromo P450 è improbabile.

Interazione con il cibo

La moxifloxacina non mostra interazioni clinicamente significative con il cibo, compresi i prodotti lattiero-caseari.

Caratteristiche particolari di impiego.

È necessario evitare l'uso di moxifloxacina in pazienti con anamnesi di gravi reazioni avverse dopo somministrazione di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Il trattamento di tali pazienti con moxifloxacina deve essere iniziato solo in assenza di terapie alternative e dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

I benefici del trattamento con moxifloxacina, specialmente in caso di infezioni non gravi, devono essere attentamente valutati alla luce delle informazioni contenute in questa sezione.

Allungamento dell'intervallo QTc e condizioni cliniche in cui può verificarsi allungamento dell'intervallo QTc
È stato dimostrato che la moxifloxacina può causare allungamento dell'intervallo QTc nell'elettrocardiogramma (ECG) in alcuni pazienti. Il grado di allungamento dell'intervallo QT può aumentare con l'aumento della concentrazione plasmatica del farmaco in caso di infusione endovenosa rapida. Pertanto, è necessario seguire le raccomandazioni riguardo alla durata dell'infusione, che deve essere di almeno 60 minuti, e non superare la dose endovenosa di 400 mg una volta al giorno. Per ulteriori dettagli, vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

La terapia con moxifloxacina deve essere interrotta in caso di comparsa di sintomi che potrebbero essere correlati ad aritmia cardiaca, indipendentemente dalla conferma tramite ECG. La moxifloxacina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con condizioni predisponenti allo sviluppo di aritmie (ad esempio ischemia miocardica acuta), poiché tali pazienti presentano un rischio aumentato di aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare polimorfa tipo torsione di punta) e arresto cardiaco (vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). È necessario usare cautela nell'impiego della moxifloxacina in pazienti che assumono medicinali in grado di ridurre i livelli di potassio (vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

La moxifloxacina deve essere prescritta con cautela ai pazienti che assumono medicinali associati a bradicardia clinicamente significativa (vedere anche la sezione «Controindicazioni»). Le donne e i pazienti anziani possono mostrare una maggiore sensibilità agli effetti di farmaci che causano allungamento dell'intervallo QTc, come la moxifloxacina, pertanto richiedono particolare attenzione.

Ipersensibilità/reazioni allergiche

Sono stati riportati casi di ipersensibilità e reazioni allergiche dopo la prima somministrazione di fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina. Reazioni anafilattiche possono manifestarsi come shock potenzialmente letale anche dopo la prima dose del farmaco. In caso di manifestazioni cliniche di gravi reazioni di ipersensibilità, è necessario interrompere la moxifloxacina e iniziare un trattamento adeguato (ad esempio terapia dello shock).

Grave compromissione della funzionalità epatica

Durante l'uso di moxifloxacina sono stati riportati casi di epatite fulminante, che può portare a insufficienza epatica, inclusi casi fatali (vedere la sezione «Reazioni avverse»). In caso di comparsa di sintomi di epatite fulminante, come astenia rapida, ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si raccomanda ai pazienti di consultare il medico prima di proseguire il trattamento. In caso di segni di alterazione della funzionalità epatica, è necessario effettuare esami della funzionalità epatica.

Gravi reazioni cutanee avverse

Sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse (GCAA), inclusa necrolisi epidermica tossica (NET, nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o causare esiti fatali, con l'uso di moxifloxacina (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Durante la somministrazione del farmaco, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, la moxifloxacina deve essere immediatamente sospesa e si deve considerare un trattamento alternativo. Se un paziente sviluppa una grave reazione durante il trattamento con moxifloxacina, come SSJ, NET, PEAG o DRESS, il trattamento con moxifloxacina non deve mai essere ripreso in tale paziente.

Pazienti predisposti alle convulsioni

È noto che i chinoloni possono indurre convulsioni. Devono essere prescritti con cautela a pazienti con alterazioni del sistema nervoso centrale (SNC) o altri fattori di rischio che possono favorire l'insorgenza di convulsioni o ridurre la soglia convulsiva. In caso di comparsa di convulsioni, è necessario interrompere la moxifloxacina e adottare le misure appropriate.

Reazioni avverse gravi, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili

Sono stati riportati rari casi di reazioni avverse gravi, prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei (apparato muscoloscheletrico, sistema nervoso, psiche e organi di senso), in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età o dalla presenza di fattori di rischio. Ai pazienti si raccomanda di interrompere immediatamente la moxifloxacina in caso di comparsa dei primi sintomi di una qualsiasi reazione avversa grave e di consultare il medico.

Neuropatia periferica

In pazienti che hanno ricevuto chinoloni, inclusa la moxifloxacina, sono stati osservati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che possono causare parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. Ai pazienti in trattamento con moxifloxacina si raccomanda di informare il medico in caso di comparsa di sintomi neurologici come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, prima di proseguire il trattamento, al fine di prevenire lo sviluppo di condizioni irreversibili (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Reazioni psichiatriche

Reazioni psichiatriche possono verificarsi anche dopo la prima dose di fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina. In rari casi, la depressione o altre reazioni psichiatriche possono progredire fino a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi come tentativi di suicidio (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Se un paziente sviluppa tali reazioni, il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto e devono essere adottate le misure appropriate. È necessario usare cautela quando si prescrive moxifloxacina a pazienti con anamnesi di disturbi psichiatrici o con disturbi psichiatrici attivi.

Diarrea associata all'uso di antibiotici, inclusa colite

Casi di diarrea associata all'uso di antibiotici (DAA) e colite associata all'uso di antibiotici (CAA), inclusa colite pseudomembranosa e diarrea associata a Clostridium difficile, sono stati osservati con l'uso di antibiotici a spettro ampio, inclusa la moxifloxacina. La gravità di tali manifestazioni può variare da diarrea lieve a colite con esito fatale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con moxifloxacina. In caso di sospetta o confermata DAA o CAA, il trattamento con agenti antimicrobici, inclusa la moxifloxacina, deve essere interrotto immediatamente e devono essere avviate terapie appropriate. Inoltre, devono essere adottate misure adeguate per controllare l'infezione al fine di ridurre il rischio di trasmissione. Ai pazienti che sviluppano diarrea grave sono controindicati farmaci che inibiscono la peristalsi.

Pazienti con grave miastenia

La moxifloxacina deve essere usata con cautela in pazienti con grave miastenia (myasthenia gravis), poiché i sintomi possono peggiorare.

Infiammazione e rottura dei tendini

Durante il trattamento con chinoloni e fluorochinoloni, possono verificarsi infiammazione e rottura dei tendini (in particolare del tendine d'Achille), talvolta bilaterali, che si sviluppano entro 48 ore dall'inizio del trattamento e possono persistere per diversi mesi dopo l'interruzione della terapia (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Reazioni avverse»). Il rischio di tendinite e rottura tendinea aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti con trapianto di organi solidi e in quelli sottoposti a terapia concomitante con corticosteroidi. Pertanto, deve essere evitata la somministrazione concomitante di moxifloxacina con corticosteroidi.

In caso di comparsa dei primi sintomi di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso o infiammazione), la moxifloxacina deve essere sospesa e si deve considerare un trattamento alternativo. È necessario iniziare un trattamento adeguato per gli arti interessati (ad esempio immobilizzazione). In caso di sintomi di tendinopatia, non devono essere utilizzati corticosteroidi.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

La moxifloxacina deve essere prescritta con cautela ai pazienti anziani con alterazioni renali che non sono in grado di mantenere un adeguato apporto idrico, poiché la disidratazione aumenta il rischio di insufficienza renale.

Alterazioni degli organi della vista

In caso di peggioramento della vista o di qualsiasi effetto sugli organi della vista, è necessario consultare immediatamente un medico oculista (vedere le sezioni «Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari», «Reazioni avverse»).

Disglicemia

Come con tutti i fluorochinoloni, durante il trattamento con moxifloxacina sono stati riportati casi di alterazione dei livelli glicemici, sia come ipoglicemia che come iperglicemia. La disglicemia si è verificata principalmente in pazienti anziani con diabete in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio sulfoniluree) o insulina. Ai pazienti con diabete mellito si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Prevenzione delle reazioni di fotosensibilizzazione

È stato dimostrato che i chinoloni possono causare reazioni di fotosensibilizzazione nei pazienti. Tuttavia, studi hanno mostrato che la moxifloxacina presenta un rischio inferiore di causare tali reazioni. Tuttavia, i pazienti devono evitare l'esposizione a radiazioni ultraviolette o a luce solare prolungata e/o intensa durante il trattamento con moxifloxacina (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con carenza di attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, così come quelli con anamnesi familiare di tale patologia, sono predisposti a sviluppare reazioni emolitiche durante il trattamento con chinoloni. Pertanto, la moxifloxacina deve essere utilizzata con cautela in questa categoria di pazienti.

Infiammazione dei tessuti nella zona periarteriosa

La moxifloxacina, soluzione per infusione, è destinata esclusivamente all'uso endovenoso. Deve essere evitata l'amministrazione intraarteriosa, poiché negli studi preclinici tale modalità di somministrazione ha causato infiammazione dei tessuti nella zona periarteriosa.

Pazienti con infezioni cutanee e dei tessuti molli complesse e specifiche

L'efficacia clinica della moxifloxacina nel trattamento di infezioni gravi associate a ustioni, fascite e piede diabetico infetto con osteomielite non è stata stabilita.

Aneurisma e dissecazione dell'aorta e rigurgito/insufficienza valvolare

Studi epidemiologici hanno rilevato un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta, specialmente nei pazienti anziani, e rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'uso di fluorochinoloni, in particolare negli anziani. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni.

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con aneurisma o malformazioni valvolari congenite in anamnesi familiare, nei pazienti con aneurisma o dissecazione dell'aorta diagnosticati, nei pazienti con malattia valvolare cardiaca e in presenza di altri fattori di rischio, come:

• fattori di rischio per aneurisma e dissecazione dell'aorta e rigurgito/insufficienza valvolare: alterazioni del tessuto connettivo, come sindrome di Marfan o sindrome vascolare di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide;
• fattori di rischio per aneurisma e dissecazione dell'aorta: malattie vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, aterosclerosi, sindrome di Sjögren;
• fattori di rischio per rigurgito/insufficienza valvolare: endocardite infettiva.

Il rischio di aneurisma, dissecazione e rottura dell'aorta è aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico in un reparto di emergenza.

Ai pazienti si raccomanda di cercare immediatamente assistenza medica in caso di dispnea acuta, nuova palpitazione cardiaca o sviluppo di edema addominale o degli arti inferiori.

Effetto sui test biologici

La moxifloxacina può influenzare i risultati dell'analisi per la ricerca di Mycobacterium spp. inibendo la crescita micobatterica, il che può portare a risultati falsi negativi nei pazienti in trattamento con moxifloxacina.

Infezioni da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA)

La moxifloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni causate da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina. In caso di sospetto o conferma di infezione da MRSA, deve essere iniziato un trattamento con un agente antibatterico appropriato (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Informazioni importanti sulle eccipienti

Il medicinale contiene 678,6 mg (circa 29,52 mmol) di sodio per dose. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sale devono tenerne conto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

La sicurezza dell'uso di moxifloxacina durante la gravidanza nell'uomo non è stata studiata. I risultati degli studi sugli animali indicano tossicità riproduttiva (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Il rischio potenziale per l'uomo non è stato stabilito. Considerando il rischio sperimentale di effetti dannosi dei fluorochinoloni sulla cartilagine portante in animali sessualmente immaturi e tenendo conto dello sviluppo di lesioni reversibili delle articolazioni in bambini trattati con alcuni fluorochinoloni, la moxifloxacina non deve essere somministrata a donne in gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

Non ci sono dati sull'uso del medicinale durante l'allattamento. Gli studi preclinici indicano che una piccola quantità di moxifloxacina passa nel latte materno. A causa della mancanza di dati sull'effetto sui neonati allattati al seno e considerando il rischio sperimentale di effetti dannosi dei fluorochinoloni sulla cartilagine portante in animali sessualmente immaturi, l'allattamento è controindicato durante il trattamento con moxifloxacina (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti sulla fertilità (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della moxifloxacina sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, i fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina, possono influenzare la capacità di reazione durante la guida o l'uso di macchinari, causando reazioni del sistema nervoso centrale (ad esempio vertigini, perdita visiva acuta e transitoria) o perdita acuta e temporanea di coscienza (svenimento) (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Ai pazienti si raccomanda di verificare la propria reazione alla moxifloxacina prima di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio

Il dosaggio raccomandato è di 400 mg di moxifloxacina in forma di infusione una volta al giorno. La terapia iniziale per via endovenosa può essere proseguita con la somministrazione orale di compresse di moxifloxacina da 400 mg, qualora le indicazioni cliniche lo consentano. Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti è passata alla somministrazione orale di moxifloxacina entro 4 giorni (polmonite acquisita in comunità) oppure entro 6 giorni (infezioni complicate della cute e dei tessuti molli sottocutanei). La durata totale raccomandata del trattamento endovenoso e orale è di 7-14 giorni per la polmonite acquisita in comunità e di 7-21 giorni per le infezioni complicate della cute e dei tessuti molli sottocutanei.

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa sotto forma di infusione continua della durata di almeno 60 minuti (vedere anche la sezione «Istruzioni particolari per l’uso»).

Qualora indicato, la soluzione per infusione può essere somministrata attraverso un catetere a T insieme a soluzioni per infusione compatibili (vedere la sezione «Precauzioni di sicurezza particolari»).

Alterazioni della funzionalità renale/epatica

I pazienti con compromissione renale da lieve a grave e i pazienti sottoposti a dialisi cronica, ad esempio emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua, non richiedono alcuna modifica del dosaggio (per ulteriori informazioni vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Non sono disponibili dati sufficienti riguardo ai pazienti con compromissione epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Altre categorie particolari di pazienti

I pazienti anziani e quelli con ridotto peso corporeo non richiedono alcuna modifica del dosaggio.

Pediatria

A causa degli effetti negativi osservati sulla cartilagine nei giovani animali (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»), l’uso di moxifloxacina nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di moxifloxacina nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Non sono raccomandate misure specifiche in caso di sovradosaggio accidentale. In caso di sovradosaggio, si deve attuare un trattamento sintomatico. Poiché è possibile un prolungamento dell’intervallo QT, è necessario un monitoraggio ECG. La somministrazione contemporanea di carbone attivo con una dose di moxifloxacina da 400 mg somministrata per via orale o endovenosa riduce la biodisponibilità sistemica del medicinale rispettivamente di oltre l’80% o del 20%. L’assunzione di carbone attivo nelle fasi iniziali dell’assorbimento può rappresentare una misura profilattica efficace per prevenire un eccessivo aumento dell’esposizione sistemica a moxifloxacina in caso di sovradosaggio dopo somministrazione orale del medicinale.

Reazioni avverse

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici e nel periodo post-registrazione con l'uso di moxifloxacina alla dose di 400 mg al giorno (terapia endovenosa, terapia a scalare [endovenosa/orale] e terapia orale) e la loro frequenza. Tutte le reazioni avverse, ad eccezione di nausea e diarrea, si sono verificate con una frequenza inferiore al 3%. In ciascun gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come segue: comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1000, < 1/100), occasionali (≥ 1/10000, < 1/1000), rare (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sistemi d'organi	Comuni	Non comuni	Isolati	Rari	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni	superinfezioni associate a batteri o funghi resistenti, ad esempio candidosi orale e vaginale
Apparato emolinfopoietico		anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, trombocitemia, eosinofilia, allungamento del tempo di protrombina/aumento dell'INR		aumento del livello di protrombina/diminuzione dell'INR, agranulocitosi, pancitopenia
Sistema immunitario		reazioni allergiche (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»)	anafilassi, compreso shock potenzialmente letale in rari casi (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»), edema allergico/angioedema, compreso edema della laringe potenzialmente letale (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»)
Sistema endocrino				sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		iperlipidemia	iperglicemia, iperuricemia	ipoglicemia, coma ipoglicemico
Patologie del sistema nervoso*	cefalea, capogiri	parestesie/disestesie, alterazioni del gusto (inclusa ageusia in rari casi), confusione mentale e perdita dell'orientamento, disturbi del sonno (prevalentemente insonnia), tremore, vertigini, sonnolenza	ipostesia, alterazioni dell'olfatto (inclusa perdita dell'olfatto), sogni patologici, alterazioni della coordinazione (incluso disturbo della deambulazione dovuto a capogiri o vertigini), crisi convulsive (inclusi attacchi grand mal) (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»), difficoltà di attenzione, disturbi del linguaggio, amnesia, neuropatia periferica e polineuropatia	iperalgesia
Patologie dell'occhio*		disturbi visivi, inclusi diplopia e visione offuscata (soprattutto durante reazioni a carico del sistema nervoso centrale) (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»)	fotoresistenza	perdita transitoria della vista (soprattutto durante reazioni a carico del sistema nervoso centrale) (vedere paragrafi «Proprietà farmacologiche», «Capacità di guidare veicoli e svolgere attività che richiedono attenzione»)
Patologie dell'orecchio e del labirinto*			acufene, ipoacusia, inclusa sordità (generalmente reversibile)
Patologie cardiache**	prolungamento dell'intervallo QT in pazienti con ipokaliemia (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»)	prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»), palpitazioni, tachicardia, fibrillazione atriale, angina	tachiaritmie ventricolari, sincope (ad esempio, perdita acuta e transitoria di coscienza)	aritmie non specifiche, tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsade de pointes) (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»), arresto cardiaco (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»), aneurisma e dissecazione dell'aorta
Patologie vascolari**		vasodilatazione	ipertensione arteriosa, ipotensione	vasculite, aneurisma e dissecazione dell'aorta
Patologie respiratorie		dispnea (incluso stato asmatico)
Patologie gastrointestinali	nausea, vomito, dolore gastrointestinale e addominale, diarrea	riduzione dell'appetito e del consumo di cibo, costipazione, dispepsia, flatulenza, gastrite, aumento del livello di amilasi	disfagia, stomatite, colite associata all'uso di antibiotici (inclusa colite pseudomembranosa, occasionalmente associata a complicanze potenzialmente letali in rari casi) (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»)
Patologie epatobiliari	aumento dei livelli di transaminasi	danno epatico, inclusi aumento dei livelli di LDH (lattato deidrogenasi), bilirubina, GGT (gamma-glutamil transferasi) e fosfatasi alcalina	itterizia, epatite (prevalentemente colostatica)	epatite fulminante, che può portare a insufficienza epatica potenzialmente letale (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		prurito, eruzioni cutanee, orticaria, secchezza della pelle		reazioni cutanee bollose, come sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica (potenzialmente letali) (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»)	eritema esfoliativo esantematico generalizzato acuto; eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»), eruzione fissa da farmaci, reazioni di fotosensibilizzazione (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»)
Patologie del sistema muscoloscheletrico*		artralgia, mialgia	tendinite (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»), aumento del tono muscolare, crampi muscolari, debolezza muscolare	rottura dei tendini (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»), artrite, aumento della rigidità muscolare come sintomo di myasthenia gravis (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»)	rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie		disidratazione	danno renale (incluso aumento dei livelli di azotemia e creatinina), insufficienza renale (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»)
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	reazioni nel sito di iniezione e di infusione	malessere generale (prevalentemente astenia o affaticamento), dolore (incluso dolore alla schiena, al torace, al bacino e agli arti), sudorazione aumentata, flebite (tromboflebite) nel sito di infusione	edema

* Sono stati riportati casi molto rari di reazioni gravi, invalidanti e potenzialmente irreversibili, persistenti per diversi mesi o anni, che interessano diversi sistemi e organi di senso (inclusi tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesie, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno e alterazioni dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto), associate all'uso di chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio (vedere sezione «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

** Nei pazienti che assumevano fluorochinoloni sono stati osservati casi di aneurismi e dissecazioni dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e rigurgito/insufficienza di una qualsiasi delle valvole cardiache (vedere sezione «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

La frequenza degli effetti elencati di seguito è maggiore con la somministrazione endovenosa di moxifloxacina, seguita o meno da terapia orale.

Frequente: aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi.

Non frequente: tachiaritmia ventricolare, ipotensione arteriosa, edema, colite associata all'uso di antibiotici (inclusa colite pseudomembranosa, in rari casi con complicanze potenzialmente letali, vedere sezione «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»), crisi epilettiche (inclusi attacchi grand mal) (vedere sezione «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»), allucinazioni, alterazioni della funzionalità renale (incluso aumento dei livelli ematici di azotemia e creatinina), insufficienza renale (vedere sezione «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

Sono stati riportati casi molto rari delle seguenti reazioni avverse dopo trattamento con altri fluorochinoloni, che potrebbero verificarsi anche durante il trattamento con moxifloxacina: aumento della pressione intracranica (inclusa ipertensione intracranica idiopatica), ipernatremia, ipercalcemia, anemia emolitica.

Sono stati inoltre riportati ansia, ideazione suicidaria, attacchi di panico, neuralgia e disturbi di concentrazione come potenziali aspetti di reazioni avverse gravi, persistenti e invalidanti indotte dai fluorochinoloni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare ogni caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza all'indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Per proteggere dalla luce, mantenere la fiala nell'imballaggio esterno.

Non raffreddare. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. La soluzione per infusione di moxifloxacina non deve essere somministrata contemporaneamente ad altre soluzioni con cui è incompatibile, tra cui: soluzione di sodio cloruro al 10%; soluzione di sodio clorio al 20%; soluzione di sodio bicarbonato al 4,2%; soluzione di sodio bicarbonato all'8,4%. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, tranne quelli indicati nella sezione «Precauzioni particolari di sicurezza».

Confezionamento. 250 ml in flacone. 1 flacone per confezione o 10 flaconi per scatola.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

VIOSSER S.A. PARENTERAL SOLUTIONS INDUSTRY (prodotto non confezionato, imballaggio primario, imballaggio secondario, controllo).

Società a responsabilità limitata «FARMASEL» (rilascio del lotto).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

9° km della Strada Nazionale Trikala-Larissa, Taxiarhis Trikala, 42100, Grecia.

Ucraina, 07408, oblast' di Kiev, distretto di Brovary, villaggio di Kvitneve, via Prorizna, 3.