Moxifloxacino Teva: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Moxifloxacino Teva (Moxifloxacin-Teva)

Composizione:

principio attivo: moxifloxacina;

1 flacone (250 ml di soluzione) contiene 400 mg di moxifloxacina sotto forma di cloridrato di moxifloxacina anidro;

eccipienti: propilenglicole, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida di colore giallo-verdastro, priva di particelle estranee.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Agenti antibatterici del gruppo dei chinoloni. Codice ATC J01M A14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il moxifloxacino inibisce le topoisomerasi batteriche di tipo II (DNA girasi e topoisomerasi IV), necessarie per la replicazione, la trascrizione e la riparazione del DNA batterico.

Farmacocinetica/farmacodinamica

L'abilità dei fluorochinoloni di uccidere i batteri dipende direttamente dalla loro concentrazione. Studi farmacodinamici sui fluorochinoloni effettuati su modelli animali di malattie infettive-infiammatorie e nell'uomo dimostrano che il fattore determinante principale dell'efficacia è il rapporto tra l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC24) e la concentrazione inibitoria minima (MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza ai fluorochinoloni può svilupparsi in seguito a mutazioni della DNA girasi e della topoisomerasi IV. Altri meccanismi includono la sovraespressione delle pompe di efflusso, l'impermeabilità e la protezione mediata da proteine della DNA girasi. È possibile un'eventuale resistenza crociata tra il moxifloxacino e altri fluorochinoloni.

I meccanismi di resistenza tipici di altri classi di agenti antibatterici non influenzano l'efficacia antibatterica del moxifloxacino.

Valori di soglia

Valori clinici di MIC e valori di soglia del test di diffusione con disco per il moxifloxacino secondo EUCAST (Comitato europeo per la prova della sensibilità antimicrobica) (01.01.2012)

Microorganismo	Sensibile	Resistente
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 mg/l ≥ 24 mm	> 1 mg/l < 21 mm
S. pneumoniae	≤ 0,5 mg/l ≥ 22 mm	> 0,5 mg/l < 22 mm
Streptococcus gruppo A, B, C, G	≤ 0,5 mg/l ≥ 18 mm	> 1 mg/l < 15 mm
H. influenzae	≤ 0,5 mg/l ≥ 25 mm	> 0,5 mg/l < 25 mm
M. catarrhalis	≤ 0,5 mg/l ≥ 23 mm	> 0,5 mg/l < 23 mm
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l ≥ 20 mm	> 1 mg/l < 17 mm
Valori limite non legati al tipo di batterio*	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l

*I valori di soglia non legati alle specie sono stati stabiliti principalmente sulla base della relazione tra dati farmacocinetici e farmacodinamici e non dipendono dal MIC per singole specie. Questi dati sono utilizzati per le specie che non hanno valori di soglia definiti individualmente e non si applicano alle specie per cui i criteri interpretativi sono soggetti a definizione.

Sensibilità microbica

La prevalenza della resistenza acquisita nei confronti dei ceppi isolati può variare in base alla località e al tempo; pertanto, è necessaria un'informazione locale sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare uno specialista qualora la prevalenza locale della resistenza abbia raggiunto un livello tale per cui il beneficio derivante dall'uso del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, sia dubbio.

Specie microbiche generalmente sensibili

Microorganismi Gram-positivi aerobi

Staphylococcus aureus *+

Streptococcus agalactiae (gruppo B)

Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes * (gruppo A)

Streptococcus viridans gruppo (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Microorganismi Gram-negativi aerobi

Acinetobacter baumanii

Haemophilus influenzae *

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Microorganismi anaerobi

Prevotella spp.

Altri microorganismi

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae *

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae *

Specie in cui può svilupparsi resistenza

Microorganismi Gram-positivi aerobi

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Microorganismi Gram-negativi aerobi

Enterobacter cloacae *

Escherichia coli *#

Klebsiella pneumoniae *#

Klebsiella oxytoca

Proteus mirabilis *

Microorganismi anaerobi

Bacteroides fragilis*

Microorganismi resistenti

Microorganismi Gram-negativi aerobi

Pseudomonas aeruginosa

*L'efficacia è stata sufficientemente dimostrata negli studi clinici.

+Staphylococcus aureus resistente alla meticillina è molto spesso resistente anche ai fluorochinoloni. Nei ceppi di S. aureus meticillino-resistenti, il tasso di resistenza alla moxifloxacina supera il 50%.

#I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL) sono spesso resistenti anche ai fluorochinoloni.

Farmacocinetica.

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo una singola infusione endovenosa del medicinale alla dose di 400 mg per 1 ora, la concentrazione massima (Cmax) si raggiunge alla fine dell'infusione e risulta di circa 4,1 mg/l, valore superiore di circa il 26% rispetto a quello ottenuto con somministrazione orale (3,1 mg/l). L'area sotto la curva (AUC) è di circa 39 mg**·h/l dopo somministrazione endovenosa e risulta solo leggermente superiore rispetto al valore ottenuto con somministrazione orale (35 mg·**h/l); la biodisponibilità assoluta è di circa il 91%. Nella somministrazione endovenosa della moxifloxacina non è necessaria alcuna correzione della dose in base all'età o al sesso del paziente.

La farmacocinetica è lineare nell'intervallo di 50–1200 mg per singole dosi orali, fino a 600 mg per singole dosi endovenose e fino a 600 mg somministrati una volta al giorno per 10 giorni.

Distribuzione

La moxifloxacina si distribuisce rapidamente nello spazio extravascolare. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di circa 2 l/kg. Gli studi in vitro ed ex vivo indicano che il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 40–42%, indipendentemente dalla concentrazione della sostanza attiva. La moxifloxacina si lega principalmente all'albumina sierica.

Concentrazioni massime di 5,4 mg/kg e 20,7 mg/l (valori geometrici medi) sono state osservate rispettivamente nella mucosa bronchiale e nel liquido dell'epitelio bronchiolare, 2,2 ore dopo l'assunzione orale della dose. La concentrazione massima corrispondente nei macrofagi alveolari è stata di 56,7 mg/kg. Nel liquido delle vescicole cutanee, una concentrazione di 1,75 mg/l è stata osservata 10 ore dopo la somministrazione endovenosa. Il profilo «concentrazione libera – tempo» nel liquido interstiziale è simile a quello plasmatico, con una concentrazione libera massima di 1,0 mg/l (valore geometrico medio) raggiunta circa 1,8 ore dopo la somministrazione endovenosa del medicinale.

Metabolismo

La moxifloxacina subisce una biotrasformazione di fase II ed è eliminata attraverso i reni (circa il 40%) e attraverso feci/bile (circa il 60%) sia in forma invariata che come composti solfati (M1) e glucuronidi (M2). M1 e M2 sono metaboliti rilevanti solo nell'uomo; entrambi sono microbiologicamente inattivi.

Negli studi in vitro e negli studi clinici di Fase I non sono state osservate interazioni farmacocinetiche metaboliche con altri medicinali coinvolti nella biotrasformazione di fase I, inclusi gli enzimi del sistema citocromo P450. Non sono state osservate evidenze di metabolismo ossidativo.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento plasmatico della moxifloxacina è di circa 12 ore. Il clearance totale medio a regime dopo somministrazione di 400 mg varia da 179 a 246 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa di 400 mg, l'eliminazione immodificata nelle urine è di circa il 22% e nelle feci di circa il 26%. L'eliminazione totale della dose (farmaco immodificato e metaboliti) è di circa il 98% dopo somministrazione endovenosa del medicinale. Il clearance renale è di circa 24–53 ml/min e indica un parziale riassorbimento tubulare del farmaco a livello renale. La somministrazione concomitante di ranitidina e probenecid non modifica il clearance renale del principio attivo.

Insufficienza renale

Non sono state osservate variazioni significative della farmacocinetica della moxifloxacina nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (inclusi pazienti con clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²).

Con il peggioramento della funzionalità renale, la concentrazione del metabolita M2 (glucuronide) aumenta di circa 2,5 volte (con clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²).

Alterazioni della funzionalità epatica

I dati degli studi di farmacocinetica condotti su pazienti con insufficienza epatica (classi A e B secondo la scala di Child-Pugh) non consentono di stabilire definitivamente se vi siano differenze significative rispetto ai valori osservati in volontari sani. Le alterazioni della funzionalità epatica sono state associate a un'esposizione maggiore al metabolita M1 nel plasma, mentre l'esposizione al principio attivo originale è risultata simile a quella osservata nei volontari sani. Non vi è esperienza clinica sufficiente sull'uso della moxifloxacina per il trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Dati preclinici di sicurezza

Nei tradizionali studi di somministrazione ripetuta di moxifloxacina negli animali sono state osservate tossicità ematologica ed epatotossicità. È stato riscontrato un effetto tossico sul sistema nervoso centrale (SNC). Tali effetti si sono manifestati dopo somministrazione di alte dosi di moxifloxacina o dopo un uso prolungato.

Alte dosi orali negli animali (≥ 60 mg/kg), con concentrazioni plasmatiche ≥ 20 mg/l, hanno causato alterazioni degli elettroretinogrammi e, in alcuni casi, atrofia della retina.

Dopo somministrazione endovenosa, la tossicità sistemica è risultata più marcata quando la moxifloxacina è stata somministrata come iniezione in bolo (45 mg/kg) e non è stata osservata con infusioni lente (40 mg/kg) della durata di 50 minuti.

Dopo somministrazione intra-arteriosa sono state osservate reazioni infiammatorie con estensione ai tessuti molli periarteriali, indicando la necessità di evitare tale via di somministrazione per la moxifloxacina.

La moxifloxacina si è dimostrata genotossica nei test in vitro effettuati su batteri o cellule di mammiferi. Negli studi in vivo non è stata osservata genotossicità, nonostante l'uso di dosi molto elevate di moxifloxacina. La moxifloxacina non ha mostrato effetti cancerogeni negli studi di cancerogenesi negli animali.

In vitro, la moxifloxacina, a concentrazioni elevate, ha influenzato i parametri elettrofisiologici cardiaci, potenzialmente in grado di causare un allungamento dell'intervallo QT.

Dopo somministrazione endovenosa di moxifloxacina negli animali alla dose di 30 mg/kg mediante infusioni della durata di 15, 30 o 60 minuti, è stata osservata una dipendenza dell'allungamento dell'intervallo QT dalla velocità di infusione: minore era il tempo di infusione, maggiore era l'allungamento dell'intervallo QT. Nessun allungamento dell'intervallo QT è stato osservato con infusione della dose di 30 mg/kg per 60 minuti.

Negli studi sull'effetto della moxifloxacina sulla funzione riproduttiva negli animali, si è dimostrato che la moxifloxacina attraversa la placenta. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni né peggioramento della fertilità dopo somministrazione del farmaco. Negli animali sono stati osservati lievi aumenti di malformazioni della colonna vertebrale e delle costole, ma solo dopo somministrazione di una dose (20 mg/kg endovenosa) associata a un marcato effetto tossico sulla madre. È stato osservato un aumento del numero di aborti negli animali, anche a concentrazioni plasmatiche terapeutiche previste nell'uomo.

È noto che le chinoloni, inclusa la moxifloxacina, possono causare lesioni della cartilagine nelle grandi articolazioni di animali sessualmente immaturi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Pneumonia non ospedaliera.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli.

Moxifloxacino Teva deve essere utilizzato solo quando l'uso di altri agenti antibatterici, normalmente raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni, non è appropriato.

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al moxifloxacino, ad altri antibiotici della classe dei chinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Età pediatrica (minore di 18 anni).
Gravidanza o allattamento (vedere paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
Anamnesi di patologie tendinee associate all’uso di chinoloni.

Negli studi preclinici e clinici, l’uso del moxifloxacino ha determinato alterazioni dell’elettrofisiologia cardiaca, manifestate come allungamento dell’intervallo QT. Pertanto, il moxifloxacino è controindicato nei pazienti con le seguenti condizioni:

allungamento congenito o acquisito dell’intervallo QT;
squilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia non corretta;
bradicardia clinicamente significativa;
insufficienza cardiaca clinicamente significativa con riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro;
aritmia sintomatica in anamnesi.

Il moxifloxacino non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali che prolungano l’intervallo QT (vedere anche paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

A causa dell’esperienza clinica insufficiente, il medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la scala Child-Pugh) e nei pazienti con livelli di transaminasi superiori a cinque volte il valore normale.

Precauzioni particolari.

Un flaconcino di medicinale è destinato esclusivamente a un uso singolo. Eventuale soluzione non utilizzata deve essere smaltita.

I seguenti solventi sono risultati compatibili con la soluzione per infusione di moxifloxacino 400 mg: acqua per preparazioni iniettabili; soluzione di sodio cloruro 0,9 %; soluzione 1-molare di sodio cloruro; soluzione di glucosio 5 %, 10 %, 40 %; soluzione di xilitolo 20 %; soluzione di Ringer; soluzioni complesse di lattato di sodio (soluzione di Hartmann, soluzione lattato di Ringer).

La soluzione per infusione di moxifloxacino non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali.

Non somministrare il medicinale se visibili particelle solide o torbidità sono presenti nella soluzione.

Durante lo stoccaggio in luogo fresco, può formarsi un precipitato che si scioglie a temperatura ambiente. Pertanto, non è raccomandato conservare la soluzione per infusione a temperature inferiori a 15 °C.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni con altri medicinali

Non può essere escluso un effetto additivo tra il moxifloxacino e altri medicinali che possono causare allungamento dell’intervallo QTc. Tale interazione può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsade de pointes). Per tale motivo, l’uso del moxifloxacino in combinazione con uno qualsiasi dei seguenti medicinali è controindicato (vedere anche paragrafo «Controindicazioni»):

agenti antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
agenti antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
agenti antipsicotici (ad esempio fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sulpiride);
antidepressivi triciclici;
alcuni agenti antimicrobici (saquinavir, sparfloxacino, eritromicina per somministrazione endovenosa, pentamidina, farmaci antimalarici, in particolare galofantrina);
alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina);
altri medicinali (cisapride, vincamina per somministrazione endovenosa, bepridil, difemanile).

Il moxifloxacino deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono medicinali in grado di ridurre i livelli di potassio (ad esempio diuretici dell’ansa e tiazidici, clisteri e lassativi in dosi elevate), corticosteroidi, anfotericina B) o medicinali il cui effetto è associato a bradicardia clinicamente significativa.

In seguito a somministrazioni ripetute di moxifloxacino in volontari sani, è stata osservata un’aumentata Cmax della digossina di circa il 30 %, senza effetto sull’AUC o sul livello della curva indicata.

Negli studi condotti su volontari sani e pazienti diabetici, la somministrazione contemporanea di moxifloxacino per via orale e glibenclamide ha determinato una riduzione della concentrazione massima di glibenclamide di circa il 21 %. La combinazione di glibenclamide con moxifloxacino potrebbe teoricamente causare una lieve iperglicemia transitoria. Tuttavia, le variazioni farmacocinetiche osservate non hanno determinato modifiche dei parametri farmacodinamici (glicemia, livelli di insulina). Pertanto, non è stata osservata un’interazione clinicamente rilevante tra moxifloxacino e glibenclamide.

Variazione del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR)

Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’attività degli anticoagulanti orali in pazienti trattati con agenti antimicrobici, in particolare fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimossazolo e alcune cefalosporine. I fattori di rischio includono infezioni, processo infiammatorio, età avanzata e condizioni generali del paziente. Per tale motivo, è difficile stabilire se le variazioni dell’INR siano dovute all’infezione o al trattamento. Come misura precauzionale, si raccomanda un monitoraggio più frequente dell’INR. Se necessario, si deve procedere con un’adeguata correzione della dose dell’anticoagulante orale.

Negli studi clinici è stata dimostrata l’assenza di interazioni clinicamente significative tra moxifloxacino e le seguenti sostanze: ranitidina, probenecid, contraccettivi orali, integratori di calcio, morfina per somministrazione parenterale, teofillina, ciclosporina o itraconazolo.

Studi in vitro con enzimi del citocromo P450 umano hanno confermato questi risultati. Pertanto, un’interazione metabolica mediata dagli enzimi del citocromo P450 è improbabile.

Interazione con il cibo

Il moxifloxacino non mostra interazioni clinicamente significative con il cibo, compresi i prodotti lattiero-caseari.

Caratteristiche di impiego.

È necessario evitare l’uso della moxifloxacina in pazienti con anamnesi di gravi reazioni avverse dopo l’assunzione di chinoloni o fluorochinoloni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento con moxifloxacina in questi pazienti deve essere iniziato solo in assenza di terapie alternative e dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

I vantaggi derivanti dal trattamento con moxifloxacina, specialmente in caso di infezioni non gravi, devono essere attentamente valutati tenendo conto delle informazioni riportate in questa sezione.

Reazioni avverse gravi, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili

In pazienti che hanno ricevuto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e dalla presenza di fattori di rischio, sono stati osservati casi molto rari di reazioni avverse gravi, prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei (apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso, psiche, organi di senso), talvolta più di uno contemporaneamente. L’uso di moxifloxacina deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave; ai pazienti deve essere consigliato di consultare immediatamente un medico.

Prolungamento dell’intervallo QTc e condizioni cliniche in cui è possibile il prolungamento dell’intervallo QTc

È stato dimostrato che la moxifloxacina può causare, in alcuni pazienti, un prolungamento dell’intervallo QTc nell’elettrocardiogramma (ECG). Il grado di prolungamento dell’intervallo QT può aumentare con l’aumento della concentrazione plasmatica del farmaco in caso di somministrazione endovenosa rapida. Pertanto, è necessario rispettare le raccomandazioni relative alla durata dell’infusione, che deve essere di almeno 60 minuti, e non superare la dose endovenosa di 400 mg una volta al giorno. Per ulteriori informazioni, vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto alla comparsa di sintomi che potrebbero essere correlati ad aritmia cardiaca, indipendentemente dalla conferma tramite ECG.

La moxifloxacina deve essere usata con cautela in pazienti con condizioni predisponenti allo sviluppo di aritmie (ad esempio ischemia miocardica acuta), poiché in questi pazienti il rischio di aritmia ventricolare (inclusa la tachicardia ventricolare polimorfa a torsione di punta [torsade de pointes]) e arresto cardiaco è aumentato (vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario usare con cautela la moxifloxacina in pazienti che assumono medicinali in grado di ridurre i livelli di potassio (vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La moxifloxacina deve essere prescritta con cautela ai pazienti che ricevono medicinali associati a bradicardia clinicamente significativa (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

Le donne e i pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti dei farmaci che prolungano l’intervallo QTc, come la moxifloxacina; pertanto, questi pazienti richiedono particolare attenzione.

Aneurisma e dissecazione (sconnessione) dell’aorta, rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione dell’aorta, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l’uso di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio e dopo aver considerato altre possibili opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare di aneurisma o con malformazioni congenite delle valvole cardiache, o in pazienti con aneurisma e/o dissecazione dell’aorta già diagnosticati, o con malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni favorevoli:

per aneurisma e dissecazione dell’aorta e per rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio, alterazioni del tessuto connettivo come sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide) oppure in aggiunta,
per aneurisma e dissecazione dell’aorta (ad esempio, malattie vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, o aterosclerosi diagnosticata, o sindrome di Sjögren) oppure in aggiunta,
per rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio, endocardite infettiva).

Il rischio di aneurisma, dissecazione e rottura dell’aorta può essere aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di dolore improvviso all’addome, al torace o alla schiena, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di pronto soccorso.

Ai pazienti deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di dispnea acuta, nuovo episodio di palpitazioni o sviluppo di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Sensibilizzazione/Reazioni allergiche

Sono stati riportati casi di sviluppo di ipersensibilità e reazioni allergiche dopo la prima assunzione di fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina. Le reazioni anafilattiche possono manifestarsi come shock potenzialmente letale anche dopo la prima somministrazione del farmaco. In caso di manifestazioni cliniche di gravi reazioni di ipersensibilità, l’uso di moxifloxacina deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato (ad esempio, terapia dello shock).

Gravi alterazioni della funzionalità epatica

Durante l’uso di moxifloxacina sono stati riportati casi di epatite fulminante che possono portare a insufficienza epatica, anche con esito fatale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di sintomi di epatite fulminante, come astenia rapidamente progressiva associata a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si raccomanda ai pazienti di consultare un medico prima di continuare il trattamento.

In caso di segni di alterazione della funzionalità epatica, è necessario effettuare esami della funzionalità epatica.

Gravi reazioni cutanee avverse

Durante l’uso di moxifloxacina sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee avverse, come la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), la necrolisi epidermica tossica (NET o sindrome di Lyell), la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee avverse e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento.

Se compaiono segni e sintomi indicativi di gravi reazioni cutanee, l’uso di moxifloxacina deve essere immediatamente interrotto e devono essere considerate alternative terapeutiche. Se un paziente ha sviluppato una reazione grave (SSJ, NET, AGEP o DRESS) durante il trattamento con moxifloxacina, il trattamento con questo farmaco non deve essere mai ripreso.

Pazienti predisposti alle convulsioni

È noto che i chinoloni possono indurre convulsioni. Devono essere prescritti con cautela a pazienti con alterazioni del sistema nervoso centrale o altri fattori di rischio che possono favorire l’insorgenza di convulsioni o abbassare la soglia convulsiva. In caso di comparsa di convulsioni, l’uso di moxifloxacina deve essere interrotto e devono essere adottate misure appropriate.

Neuropatia periferica

In pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina, sono stati riportati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che determina parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. Ai pazienti in trattamento con moxifloxacina si raccomanda di informare il medico in caso di comparsa di sintomi neurologici come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, prima di continuare il trattamento, al fine di prevenire lo sviluppo di uno stato potenzialmente irreversibile (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni psichiatriche

Reazioni psichiatriche possono verificarsi anche dopo la prima assunzione di fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina. In rari casi, depressione o reazioni psichiatriche possono progredire fino a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, come tentativi di suicidio (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente sviluppa tali reazioni, il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto e devono essere adottate misure appropriate. È necessario usare cautela quando si prescrive moxifloxacina a pazienti con anamnesi di disturbi psichiatrici o che presentano attualmente tali disturbi.

Diarrhea associata all’uso di antibiotici, inclusa colite

Sono stati riportati casi di diarrea associata all’uso di antibiotici (AAD) e colite associata all’uso di antibiotici (AAC), inclusa colite pseudomembranosa e diarrea associata a Clostridium difficile, in seguito all’uso di antibiotici a spettro ampio, tra cui la moxifloxacina. La gravità di questi eventi può variare da diarrea lieve a colite con esito fatale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con moxifloxacina. In caso di sospetta o confermata AAD o AAC, il trattamento con agenti antimicrobici, inclusa la moxifloxacina, deve essere interrotto e deve essere immediatamente iniziata una terapia appropriata. Inoltre, devono essere adottate misure adeguate per il controllo dell’infezione al fine di ridurre il rischio di trasmissione. Ai pazienti che sviluppano diarrea grave sono controindicati farmaci che inibiscono la peristalsi.

Pazienti con grave miastenia

La moxifloxacina deve essere usata con cautela in pazienti con grave miastenia (Myasthenia gravis), poiché i sintomi possono peggiorare.

Tendinite e rottura dei tendini

Tendinite e rottura dei tendini (soprattutto del tendine d’Achille, ma non solo), talvolta bilaterali, possono verificarsi durante il trattamento con chinoloni e fluorochinoloni già entro 48 ore dall’inizio della terapia. Sono stati riportati anche casi che si sono verificati mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura dei tendini aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, nei pazienti dopo trapianto di organi parenchimali e nei pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi. Pertanto, deve essere evitato il trattamento concomitante con corticosteroidi.

Alla comparsa dei primi sintomi di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto e deve essere valutata la possibilità di un trattamento alternativo. Deve essere garantito un trattamento adeguato dell’arto(-i) interessato(-i) (ad esempio immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere usati in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità renale, la moxifloxacina deve essere prescritta con cautela se non sono in grado di mantenere un adeguato apporto idrico, poiché la disidratazione aumenta il rischio di insufficienza renale.

Alterazioni degli organi visivi

In caso di peggioramento della vista o di qualsiasi effetto sugli organi visivi, è necessario consultare immediatamente un medico oculista (vedere le sezioni «Capacità di guidare veicoli e svolgere attività che richiedono attenzione» e «Effetti indesiderati»).

Disglicemia

Come per tutti i fluorochinoloni, durante il trattamento con moxifloxacina sono stati riportati casi di alterazioni dei livelli glicemici, sia ipoglicemia che iperglicemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La disglicemia si è verificata prevalentemente in pazienti anziani con diabete in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio sulfoniluree) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Ai pazienti con diabete mellito si raccomanda un rigoroso monitoraggio della glicemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Prevenzione delle reazioni di fotosensibilizzazione

Durante l’uso di chinoloni sono state riportate reazioni di fotosensibilizzazione. Studi indicano che con l’uso di moxifloxacina il rischio di indurre reazioni di fotosensibilizzazione è basso. Tuttavia, i pazienti devono evitare l’esposizione prolungata e/o intensa alla luce solare o alle radiazioni ultraviolette durante il trattamento con moxifloxacina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi o con anamnesi familiare di questa condizione sono predisposti a reazioni emolitiche durante il trattamento con chinoloni. Pertanto, la moxifloxacina deve essere usata con cautela in questa categoria di pazienti.

Infiammazione dei tessuti nella zona periarteriosa

La moxifloxacina, soluzione per infusione, è destinata esclusivamente all’uso endovenoso. È necessario evitare l’infusione intraarteriosa, poiché negli studi preclinici questo tipo di somministrazione ha causato infiammazione dei tessuti nella zona periarteriosa.

Pazienti con infezioni cutanee e dei tessuti molli complesse specifiche

L’efficacia clinica della moxifloxacina nel trattamento di infezioni gravi associate a ustioni, fascite e piede diabetico infetto con osteomielite non è stata stabilita.

Effetto sui test biologici

La moxifloxacina può influenzare i risultati dell’analisi per la ricerca di Mycobacterium spp. inibendo la crescita dei micobatteri, il che può portare a risultati falsamente negativi in pazienti in trattamento con moxifloxacina.

Pazienti con infezioni da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA)

La moxifloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni causate da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA). In caso di sospetto o conferma di infezione da MRSA, deve essere iniziato un trattamento con un antibiotico appropriato (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

La sicurezza d’uso della moxifloxacina durante la gravidanza nell’uomo non è stata studiata. Gli studi sugli animali indicano una tossicità riproduttiva (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Il rischio potenziale per l’uomo non è stato stabilito. Considerando il rischio sperimentale di effetti dannosi dei fluorochinoloni sulla cartilagine portante in animali sessualmente immaturi e tenendo conto dello sviluppo di lesioni reversibili delle articolazioni in bambini trattati con alcuni fluorochinoloni, la moxifloxacina non deve essere somministrata alle donne in gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

Non ci sono dati sull’uso del medicinale durante l’allattamento al seno nelle donne. Gli studi preclinici indicano che una piccola quantità di moxifloxacina passa nel latte materno. A causa della mancanza di dati sull’effetto sui neonati allattati al seno e considerando il rischio sperimentale di effetti dannosi dei fluorochinoloni sulla cartilagine portante in animali sessualmente immaturi, l’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con moxifloxacina (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti sulla fertilità (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di guidare veicoli e svolgere attività che richiedono attenzione.

Non sono stati condotti studi sull’effetto della moxifloxacina sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, i fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina, possono influenzare la capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari, causando reazioni a carico del sistema nervoso centrale (ad esempio vertigini, perdita visiva acuta e transitoria) o perdita acuta e breve di coscienza (svenimento) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si raccomanda di verificare la propria reazione alla moxifloxacina prima di guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio

Il dosaggio raccomandato è di 400 mg di moxifloxacino in infusione una volta al giorno.

Il trattamento iniziale per via endovenosa può essere proseguito per via orale con compresse di moxifloxacino 400 mg in base alle indicazioni cliniche.

Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti è passata alla somministrazione orale di moxifloxacino entro 4 giorni (per la polmonite acquisita in comunità) o entro 6 giorni (per le infezioni complicate della cute e dei tessuti molli). La durata totale raccomandata del trattamento endovenoso e orale è di 7–14 giorni per la polmonite acquisita in comunità e di 7–21 giorni per le infezioni complicate della cute e dei tessuti molli.

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa come infusione continua della durata di almeno 60 minuti (vedere anche la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Se necessario, la soluzione per infusione può essere somministrata attraverso un catetere a T insieme a soluzioni per infusione compatibili (vedere la sezione «Precauzioni di sicurezza»).

Compromissione renale/epatica

I pazienti con compromissione renale da lieve a grave e quelli sottoposti a dialisi cronica, ad esempio emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua, non richiedono aggiustamenti posologici (per ulteriori informazioni vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Non sono disponibili dati sufficienti per i pazienti con compromissione epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Altre popolazioni speciali di pazienti

I pazienti anziani e quelli con ridotto peso corporeo non richiedono aggiustamenti posologici.

Pediatria.

A causa dell’effetto negativo osservato sulla cartilagine nei giovani animali (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»), l’uso di moxifloxacino nei bambini (di età inferiore a 18 anni) è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L’efficacia e la sicurezza di moxifloxacino nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Non sono raccomandate misure specifiche in caso di sovradosaggio accidentale. In caso di sovradosaggio, si deve praticare un trattamento sintomatico. Poiché è possibile un allungamento dell’intervallo QT, è necessario un monitoraggio ECG. La somministrazione contemporanea di carbone attivo con una dose orale o endovenosa di 400 mg di moxifloxacino riduce la biodisponibilità sistemica del farmaco rispettivamente di oltre l’80% o del 20%. L’assunzione di carbone attivo nelle fasi iniziali dell’assorbimento può rappresentare una profilassi efficace contro un aumento eccessivo dell’esposizione sistemica a moxifloxacino in caso di sovradosaggio per via orale.

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione con l’uso di moxifloxacino alla dose di 400 mg al giorno (solo terapia endovenosa, terapia sequenziale [endovenosa/orale] e terapia orale).

Tutti gli effetti indesiderati, eccetto nausea e diarrea, si sono verificati con una frequenza inferiore al 3%. All’interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come segue: comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni. Comune – superinfezioni correlate a batteri resistenti o funghi, ad esempio candidiasi orale e vaginale.

Sistema emolinfopoietico. Non comune – anemia, leucopenia(e), neutropenia, trombocitopenia, trombocitemia, eosinofilia, allungamento del tempo di protrombina/aumento dell’INR; molto raro – aumento del livello di protrombina/diminuzione dell’INR, agranulocitosi, pancitopenia.

Sistema immunitario. Non comune – reazioni allergiche; raro – anafilassi, compresi casi rari di shock (potenzialmente letale), edema allergico/angioedema, compreso edema della laringe (potenzialmente letale) (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sistema endocrino. Molto raro – sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune – iperlipidemia; raro – iperglicemia, iperuricemia; molto raro – ipoglicemia, coma ipoglicemico.

Disturbi psichici *. Non comune – reazioni di ansia, aumento dell’attività psicomotoria/agitazione; raro – labilità dell’umore, depressione (in casi rari con possibili comportamenti autolesivi, come ideazione suicidaria/pensieri o tentativi di suicidio), allucinazioni, delirio; molto raro – depersonalizzazione, reazioni psicotiche (con possibili comportamenti autolesivi, come ideazione suicidaria/pensieri o tentativi di suicidio) (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sistema nervoso *. Comune – cefalea, capogiri; non comune – parestesia/disestesia, alterazioni del gusto (compresa ageusia in rari casi), confusione e perdita di orientamento, disturbi del sonno (prevalentemente insonnia), tremore, vertigini, sonnolenza; raro – ipoestesia, alterazioni dell’olfatto (compresa perdita dell’olfatto), sogni patologici, disturbi della coordinazione (compresi disturbi della deambulazione dovuti a capogiri o vertigini), crisi convulsive (inclusi attacchi di tipo «grand mal») (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), difficoltà di attenzione, disturbi del linguaggio, amnesia, neuropatia periferica e polineuropatia; molto raro – iperestesia.

Organi della vista *. Non comune – disturbi della vista, inclusi diplopia e offuscamento della vista (soprattutto durante reazioni a carico del SNC); raro – fotofobia; molto raro – perdita transitoria della vista (soprattutto durante reazioni a carico del SNC) (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari»), uveite e bilaterale acuta transilluminazione dell’iride (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Organi dell’udito e dell’orecchio vestibolare *. Raro – tinnito, perdita dell’udito inclusa sordità (generalmente reversibile).

Sistema cardiaco e vascolare**. Comune – allungamento dell’intervallo QT in pazienti con ipokaliemia (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»); non comune – allungamento dell’intervallo QT, palpitazioni, tachicardia, fibrillazione atriale, angina pectoris, vasodilatazione; raro – tachiaritmie ventricolari, sincope (cioè perdita acuta e transitoria della coscienza), ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa; molto raro – aritmie non specifiche, tachicardia ventricolare torsione di punta (torsade de pointes), (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), arresto cardiaco, vasculite.

Sistema respiratorio, torace e mediastino. Non comune – dispnea (incluso stato asmatico).

Apparato gastrointestinale. Comune – nausea, vomito, dolore addominale e addome dolorante, diarrea; non comune – riduzione dell’appetito e ridotta assunzione di cibo, stipsi, dispepsia, flatulenza, gastrite, aumento dell’amilasi; raro – disfagia, stomatite, colite associata all’uso di antibiotici (inclusa colite pseudomembranosa, in rari casi associata a complicanze potenzialmente letali) (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi epatobiliari. Comune – aumento delle transaminasi; non comune – alterazioni della funzionalità epatica (incluso aumento della LDH (lattato deidrogenasi)), aumento della bilirubina, aumento della GGT (gamma-glutammiltranspeptidasi), aumento della fosfatasi alcalina nel sangue; raro – ittero, epatite (prevalentemente colostatica); molto raro – epatite fulminante, potenzialmente in grado di causare insufficienza epatica potenzialmente letale (inclusi casi con esito fatale).

Tessuto cutaneo e sottocutaneo. Non comune – prurito, eruzioni cutanee, orticaria, secchezza della pelle; molto raro – reazioni cutanee bollose, come sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica (potenzialmente letali); frequenza non nota – pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eruzione fissa da farmaco, reazioni di fotosensibilizzazione (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Apparato muscoloscheletrico *. Non comune – artralgia, mialgia; raro – tendinite (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), scosse muscolari, crampi muscolari, debolezza muscolare; molto raro – rottura del tendine, artrite, rigidità muscolare, peggioramento dei sintomi di Myasthenia gravis (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»); frequenza non nota – rabdomiolisi.

Renali e del tratto urinario. Non comune – disidratazione; raro – alterazioni della funzionalità renale (incluso aumento dell’azotemia e della creatinina plasmatica), insufficienza renale (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi generali e condizioni al sito di somministrazione *. Comune – reazioni al sito di infusione; non comune – debolezza generale (principalmente astenia o affaticamento), (trombo-)flebite al sito di infusione, dolore (incluso dolore alla schiena, al torace, al bacino e alle estremità), iperidrosi; raro – edema.

*Con l’uso di chinoloni e fluorochinoloni sono stati riportati casi molto rari di effetti indesiderati gravi, prolungati (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che talvolta interessavano più sistemi corporei e organi di senso (inclusi effetti come tendinite, rottura del tendine, artralgia, dolore alle estremità, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia e neuralgia, affaticamento, sintomi psichiatrici (inclusi disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione e pensieri suicidi), alterazioni della memoria e della concentrazione, alterazioni dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto), talvolta indipendentemente dall’età e dalla presenza di fattori di rischio (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

**In pazienti trattati con fluorochinoloni sono stati riportati casi di aneurismi e dissecazioni dell’aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La frequenza degli effetti elencati di seguito è maggiore con la somministrazione endovenosa del medicinale seguita o meno da terapia orale.

Comune: aumento del livello di gamma-glutammiltransferasi.

Non comune: tachiaritmia ventricolare, ipotensione, edema, colite associata all’uso di antibiotici (inclusa colite pseudomembranosa, in rari casi associata a complicanze potenzialmente letali, vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), crisi convulsive (inclusi attacchi di tipo «grand mal») (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»), allucinazioni, alterazioni della funzionalità renale (incluso aumento dell’azotemia e della creatinina), insufficienza renale (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In casi molto rari, dopo trattamento con altri fluorochinoloni, sono stati osservati effetti indesiderati che potrebbero verificarsi anche con moxifloxacino: aumento della pressione intracranica (inclusa ipertensione intracranica idiopatica – pseudotumor cerebri), ipernatriemia, ipercalcemia, anemia emolitica, reazioni di fotosensibilizzazione (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Non somministrare per infusione la soluzione endovenosa di moxifloxacino contemporaneamente a soluzioni incompatibili, tra cui: soluzione di cloruro di sodio al 10%; soluzione di cloruro di sodio al 20%; soluzione di bicarbonato di sodio al 4,2%; soluzione di bicarbonato di sodio all’8,4%.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Precauzioni particolari di sicurezza».

Confezione. 250 ml di soluzione in flacone, 1, 5 o 12 flaconi per confezione.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. A.T. PHARMATHEN.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Derwenakion 6, Pallini, Attica, 15351, Grecia.