Avelox®

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AVELOX® (AVELOX®)

Composizione:

Principio attivo: moxifloxacina;

1 flacone (250 ml di soluzione) contiene 436 mg di cloridrato di moxifloxacina, corrispondente a 400 mg di moxifloxacina;

Eccipienti: cloruro di sodio, acido cloridrico diluito, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida di colore giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Agenti antibatterici del gruppo dei chinoloni. Codice ATC J01M A14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

La moxifloxacina inibisce le topoisomerasi batteriche di tipo II (DNA girasi e topoisomerasi IV), necessarie per la replicazione, la trascrizione e la riparazione del DNA batterico.

Farmacocinetica/farmacodinamica

L'abilità dei fluorochinoloni di distruggere i batteri dipende direttamente dalla loro concentrazione. Studi farmacodinamici sui fluorochinoloni effettuati su modelli animali di malattie infiammatorie-infettive e nell'uomo dimostrano che il fattore determinante principale dell'efficacia è il rapporto tra l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC24) e la concentrazione inibitoria minima (MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza ai fluorochinoloni può svilupparsi a seguito di mutazioni della DNA girasi e della topoisomerasi IV. Altri meccanismi includono la sovraespressione delle pompe di efflusso, l'impermeabilità e la protezione mediata da proteine della DNA girasi. È prevedibile una resistenza crociata tra la moxifloxacina e gli altri fluorochinoloni.

I meccanismi di resistenza tipici degli agenti antibatterici appartenenti ad altre classi non influiscono sull'efficacia antibatterica della moxifloxacina.

Valori di soglia

Valori clinici di MIC e valori di soglia del test di diffusione con disco per la moxifloxacina secondo EUCAST (Comitato europeo per i test di sensibilità antimicrobica) (01.01.2012):

Tabella 1

Microorganismo	Sensibile	Resistente
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 mg/l ≥ 24 mm	> 1 mg/l < 21 mm
S. pneumoniae	≤ 0,5 mg/l ≥ 22 mm	> 0,5 mg/l < 22 mm
Streptococcus gruppo A, B, C, G	≤ 0,5 mg/l ≥ 18 mm	> 1 mg/l < 15 mm
H. influenzae	≤ 0,5 mg/l ≥ 25 mm	> 0,5 mg/l < 25 mm
M. catarrhalis	≤ 0,5 mg/l ≥ 23 mm	> 0,5 mg/l < 23 mm
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l ≥ 20 mm	> 1 mg/l < 17 mm
Valori limite non specifici per specie batterica*	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l

*I valori soglia non legati alle specie sono stati definiti principalmente in base alla relazione tra dati farmacocinetici e farmacodinamici e non dipendono dalla CMI per singole specie. Questi dati vengono utilizzati per le specie che non hanno valori soglia definiti individualmente e non si applicano alle specie per cui i criteri interpretativi devono essere ancora stabiliti.

Sensibilità microbiologica

La diffusione della resistenza acquisita tra specie isolate può variare in base alla località e al tempo; pertanto, è necessaria un'informazione locale sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare specialisti qualora la diffusione locale della resistenza abbia raggiunto un livello tale da rendere dubbio il beneficio dell'utilizzo del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni.

Tipi di microrganismi solitamente sensibili

Microrganismi gram-positivi aerobi Staphylococcus aureus *+ Streptococcus agalactiae (gruppo B) Gruppo Streptococcus milleri* (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius) Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes * (gruppo A) Gruppo Streptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Microrganismi gram-negativi aerobi Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae * Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Microrganismi anaerobi Prevotella spp.

Altri microrganismi Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae * Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae *

Microrganismi nei quali può svilupparsi resistenza

Microrganismi gram-positivi aerobi Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium*

Microrganismi gram-negativi aerobi Enterobacter cloacae * Escherichia coli *# Klebsiella pneumoniae *# Klebsiella oxytoca Proteus mirabilis *

Microrganismi anaerobi Bacteroides fragilis*

Microrganismi resistenti

Microrganismi gram-negativi aerobi Pseudomonas aeruginosa

*Efficacia sufficientemente dimostrata negli studi clinici. +S. aureus resistente alla meticillina è molto spesso contemporaneamente resistente ai fluorochinoloni. Nei ceppi di S. aureus resistenti alla meticillina, il livello di resistenza alla moxifloxacina supera il 50%. #I ceppi che producono beta-lattamasi ad ampio spettro (ESBL) sono anche resistenti ai fluorochinoloni.

Farmacocinetica.

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo un’infusione singola del farmaco alla dose di 400 mg per 1 ora, la concentrazione massima del farmaco viene raggiunta alla fine dell’infusione ed è di circa 4,1 mg/l, valore superiore di circa il 26% rispetto a quello ottenuto con somministrazione orale (3,1 mg/l). L’area sotto la curva (AUC) è di circa 39 mg*h/l dopo somministrazione endovenosa, valore leggermente superiore a quello ottenuto con somministrazione orale (35 mg*h/l); la biodisponibilità assoluta è di circa il 91%. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di moxifloxacina per via endovenosa in base all’età o al sesso dei pazienti. La farmacocinetica è lineare nell’intervallo da 50 a 200 mg per dose orale singola, fino a 600 mg per dose endovenosa singola e fino a 600 mg somministrati una volta al giorno per 10 giorni.

Distribuzione

La moxifloxacina si distribuisce rapidamente nello spazio extravascolare. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di circa 2 l/kg. Gli studi in vitro ed ex vivo indicano che il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 40-42%, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. La moxifloxacina si lega principalmente all’albumina plasmatica.

Concentrazioni massime di 5,4 mg/kg e 20,7 mg/l (valori geometrici medi) sono state osservate rispettivamente nella mucosa bronchiale e nel liquido dell’epitelio delle vie aeree circa 2,2 ore dopo la somministrazione orale della dose. La concentrazione massima corrispondente nei macrofagi alveolari è stata di 56,7 mg/kg. Nel liquido delle vescicole cutanee, una concentrazione di 1,75 mg/l è stata rilevata 10 ore dopo la somministrazione endovenosa. Il profilo «concentrazione libera-tempo» nel liquido interstiziale è analogo a quello del plasma, con una concentrazione libera massima di 1,0 mg/l (valore geometrico medio) raggiunta circa 1,8 ore dopo la somministrazione endovenosa del farmaco.

Metabolismo

La moxifloxacina subisce biotrasformazione di fase II ed è eliminata dai reni (circa il 40%) e attraverso le feci/la bile (circa il 60%) sia in forma invariata che come composti solfati (M1) e glucuronidi (M2). M1 e M2 sono metaboliti rilevanti solo nell’uomo e sono entrambi microbiologicamente inattivi.

Negli studi in vitro e negli studi clinici di Fase I non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica metabolica con altri farmaci coinvolti nella biotrasformazione di fase I, inclusi gli enzimi del sistema citocromo P450. Non sono state osservate evidenze di metabolismo ossidativo.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento di eliminazione della moxifloxacina dal plasma è di circa 12 ore. La clearance totale media a regime dopo somministrazione di 400 mg varia da 179 a 246 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa di 400 mg, l’eliminazione del farmaco immodificato nelle urine è di circa il 22% e nelle feci del 26%. L’eliminazione totale della dose (farmaco immodificato e metaboliti) è stata di circa il 98% dopo somministrazione endovenosa. La clearance renale è di circa 24-53 ml/min e indica un parziale riassorbimento tubulare del farmaco da parte dei reni. La somministrazione concomitante di ranitidina e probenecid non modifica la clearance renale del farmaco originale.

Insufficienza renale

Non sono state osservate alterazioni significative della farmacocinetica della moxifloxacina nei pazienti con compromissione renale (inclusi pazienti con clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²). Con il peggioramento della funzionalità renale, la concentrazione del metabolita M2 (glucuronide) aumenta di circa 2,5 volte (con clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²).

Compromissione epatica

I dati degli studi di farmacocinetica condotti su pazienti con insufficienza epatica (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non consentono di stabilire definitivamente se vi siano differenze significative rispetto ai volontari sani. La compromissione epatica è stata associata a un’esposizione maggiore al metabolita M1 nel plasma, mentre l’esposizione al principio attivo originale è risultata simile a quella osservata nei volontari sani. L’esperienza clinica sull’uso della moxifloxacina nei pazienti con compromissione epatica non è sufficiente.

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi tradizionali di somministrazione ripetuta, la moxifloxacina ha mostrato tossicità ematologica ed epatotossicità negli animali. È stato osservato un effetto tossico sul sistema nervoso centrale (SNC). Tali effetti si sono manifestati dopo somministrazione di alte dosi di moxifloxacina o dopo un uso prolungato.

Alte dosi orali negli animali (≥ 60 mg/kg), in corrispondenza delle quali la concentrazione nel plasma era ≥ 20 mg/l, hanno causato alterazioni degli elettroretinogrammi e, in alcuni casi, atrofia della retina.

Dopo somministrazione endovenosa, la tossicità sistemica è stata più evidente con iniezioni bolus di moxifloxacina (45 mg/kg) e non è stata osservata con infusione lenta di moxifloxacina (40 mg/kg) per 50 minuti.

Dopo somministrazione intraarteriosa sono state osservate reazioni infiammatorie con estensione ai tessuti molli periarteriali, indicando che la somministrazione intraarteriosa di moxifloxacina deve essere evitata.

La moxifloxacina si è dimostrata genotossica nei test in vitro con batteri o cellule di mammiferi. Negli studi in vivo, nonostante l’uso di dosi molto elevate, la genotossicità non è stata osservata. La moxifloxacina non ha mostrato effetti cancerogeni negli studi di cancerogenesi negli animali.

In condizioni in vitro, la moxifloxacina, a concentrazioni elevate, ha influenzato i parametri elettrofisiologici cardiaci, potenzialmente causando un allungamento dell’intervallo QT.

Dopo somministrazione endovenosa di moxifloxacina negli animali alla dose di 30 mg/kg mediante infusione della durata di 15, 30 o 60 minuti, è stata osservata una dipendenza dell’allungamento dell’intervallo QT dalla velocità di infusione: minore era il tempo di infusione, maggiore era l’allungamento dell’intervallo QT. Nessun allungamento dell’intervallo QT è stato osservato con infusione della dose di 30 mg/kg per 60 minuti.

Negli studi sull’effetto della moxifloxacina sulla funzione riproduttiva negli animali, si è dimostrato che la moxifloxacina attraversa la placenta. Gli esperimenti sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni della moxifloxacina né peggioramento della fertilità dopo il suo utilizzo. Negli animali sono stati osservati lievi aumenti della frequenza di malformazioni della colonna vertebrale e delle costole, ma solo con l’uso di una dose (20 mg/kg endovenosa) associata a un forte effetto tossico sull’organismo materno. È stato osservato un aumento del numero di aborti negli animali a concentrazioni plasmatiche terapeutiche previste nell’uomo.

È noto che le chinoloni, inclusa la moxifloxacina, causano lesioni della cartilagine nelle grandi articolazioni sinoviali negli animali sessualmente immaturi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Polmonite non ospedaliera.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli sottocutanei.

Il moxifloxacino deve essere utilizzato solo quando l'impiego di altri agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni non è appropriato.

Si raccomanda di prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al moxifloxacino, ad altri antibiotici della classe dei chinolonici o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• gravidanza o allattamento (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»);
• età pediatrica (fino a 18 anni);
• anamnesi di patologie o lesioni tendinee associate all’uso di chinolonici.

Negli studi preclinici e clinici, dopo la somministrazione di moxifloxacino sono state osservate alterazioni dei parametri elettrofisiologici cardiaci, manifestatesi come allungamento dell’intervallo QT. Per tale motivo il moxifloxacino è controindicato nei pazienti con:

• allungamento congenito o acquisito dell’intervallo QT;
• squilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia non corretta;
• bradicardia clinicamente significativa;
• insufficienza cardiaca clinicamente significativa con riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro;
• aritmie sintomatiche in anamnesi.

Il moxifloxacino non deve essere somministrato contemporaneamente a farmaci che prolungano l’intervallo QT (vedere anche sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

A causa dell’esperienza clinica insufficiente, il moxifloxacino è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) e nei pazienti con livelli di transaminasi aumentati di cinque volte o più.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni con medicinali

Non può essere escluso un effetto additivo tra il moxifloxacino e altri medicinali in grado di causare prolungamento dell’intervallo QTc. Tale effetto può portare allo sviluppo di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta. Per tale motivo, l’uso del moxifloxacino in combinazione con uno qualsiasi dei seguenti medicinali è controindicato (vedere anche sezione «Controindicazioni»):

• farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• farmaci antipsicotici (ad esempio fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sulpiride);
• antidepressivi triciclici;
• alcuni agenti antimicrobici (sacchinavir, sparfloxacina, eritromicina IV, pentamidina, farmaci antimalarici, in particolare galofantina);
• alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina);
• altri medicinali (cisapride, vincamina IV, bepridile, difemanile).

Il moxifloxacino deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono farmaci in grado di ridurre i livelli di potassio (ad esempio diuretici dell’ansa e tiazidici, lassativi e clisteri (in dosi elevate), corticosteroidi, anfotericina B) o farmaci associati a bradicardia clinicamente significativa.

Dopo somministrazioni ripetute di moxifloxacino in volontari sani, è stato osservato un aumento della Cmax della digossina di circa il 30%, senza effetto sull’AUC o sul livello della curva indicata.

Negli studi condotti su volontari e pazienti diabetici, la somministrazione contemporanea orale di moxifloxacino e glibenclamide ha determinato una riduzione della concentrazione plasmatica massima della glibenclamide di circa il 21%. La combinazione di glibenclamide con moxifloxacino potrebbe teoricamente indurre una lieve iperglicemia di breve durata. Tuttavia, le variazioni osservate nella farmacocinetica della glibenclamide non hanno determinato modifiche nei parametri farmacodinamici (livello di glucosio nel sangue, livello di insulina). Pertanto, non vi è interazione clinicamente significativa tra moxifloxacino e glibenclamide.

Modificazione del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’attività di anticoagulanti orali in pazienti trattati con agenti antimicrobici, in particolare fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimossazolo e alcune cefalosporine. I fattori di rischio includono infezioni, infiammazione, età avanzata e condizioni generali del paziente. Per tale motivo, è difficile stabilire se le variazioni dell’INR siano dovute all’infezione o al trattamento. Come misura precauzionale, si raccomanda un monitoraggio più frequente dell’INR. Se necessario, si dovrà effettuare un’appropriata correzione della dose dell’anticoagulante orale.

Negli studi clinici non è stata dimostrata alcuna interazione clinicamente significativa tra moxifloxacino e le seguenti sostanze: ranitidina, probenecid, contraccettivi orali, integratori di calcio, morfina per somministrazione parenterale, teofillina, ciclosporina o itraconazolo.

Studi in vitro con enzimi del citocromo P450 umano hanno confermato questi risultati. Pertanto, un’interazione metabolica mediata dagli enzimi del citocromo P450 è improbabile.

Interazione con il cibo

Il moxifloxacino non presenta interazioni clinicamente significative con il cibo, inclusi i prodotti lattiero-caseari.

Misure precauzionali di sicurezza.

Un flacone del medicinale è destinato esclusivamente all’uso monouso. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

I seguenti solventi sono risultati compatibili con la soluzione per infusione di moxifloxacino 400 mg: acqua per preparazioni iniettabili; soluzione di sodio cloruro 0,9 %; soluzione di sodio cloruro 1 molare; soluzione di glucosio 5 %, 10 %, 40 %; soluzione di xilitolo 20 %; soluzione di Ringer; soluzioni complesse di lattato di sodio (soluzione di Hartmann, soluzione di Ringer lattato).

La soluzione per infusione di moxifloxacino non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali.

Non utilizzare il medicinale se visibili particelle solide o torbidità sono presenti nel liquido.

Durante lo stoccaggio in luogo fresco, può verificarsi la formazione di un precipitato, che si scioglie a temperatura ambiente. Pertanto, non è raccomandato conservare la soluzione per infusione a temperature inferiori a 15 °C.

Caratteristiche di impiego.

Si deve evitare l'uso di moxifloxacina nei pazienti con anamnesi di gravi reazioni avverse a seguito di somministrazione di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Il trattamento di tali pazienti con moxifloxacina deve essere iniziato solo in assenza di terapie alternative e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere anche il paragrafo «Controindicazioni»).

I benefici del trattamento con moxifloxacina, specialmente in caso di infezioni non gravi, devono essere valutati tenendo in considerazione le informazioni riportate in questo paragrafo.

Allungamento dell'intervallo QTc e condizioni cliniche in cui può verificarsi allungamento dell'intervallo QTc

È stato dimostrato che il moxifloxacino in alcuni pazienti provoca un prolungamento dell'intervallo QTc nell'elettrocardiogramma. Il grado di prolungamento dell'intervallo QT può aumentare con l'aumentare della concentrazione plasmatica del farmaco in caso di infusione endovenosa rapida. Pertanto, è necessario seguire le raccomandazioni riguardo alla durata dell'infusione, che deve essere di almeno 60 minuti, e non superare la dose endovenosa di 400 mg una volta al giorno. Per ulteriori informazioni, vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

La terapia con moxifloxacina deve essere interrotta in caso di comparsa di sintomi che possono essere correlati ad aritmia cardiaca, indipendentemente dal fatto che ciò sia confermato dagli esiti dell’ECG.

La moxifloxacina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con condizioni predisponenti allo sviluppo di aritmia (ad esempio ischemia miocardica acuta), poiché tali pazienti presentano un rischio aumentato di aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta) e arresto cardiaco (vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario usare cautela nella somministrazione di moxifloxacina ai pazienti che assumono medicinali in grado di ridurre i livelli di potassio (vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La moxifloxacina deve essere prescritta con cautela ai pazienti che assumono medicinali associati a bradicardia clinicamente significativa (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

Le donne e i pazienti anziani possono mostrare una maggiore sensibilità agli effetti dei farmaci che prolungano l’intervallo QTc, come la moxifloxacina; pertanto, tali pazienti richiedono particolare attenzione.

Sensibilità aumentata/reazioni allergiche

Sono stati riportati casi di ipersensibilità e reazioni allergiche dopo la prima somministrazione di fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina. Reazioni anafilattiche possono manifestarsi sotto forma di shock potenzialmente letale anche dopo la prima somministrazione del farmaco. In caso di manifestazioni cliniche di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto e deve essere iniziata un’appropriata terapia (ad esempio terapia dello shock).

Gravi alterazioni della funzionalità epatica

Durante l’uso di moxifloxacina sono stati riportati casi di epatite fulminante che possono portare allo sviluppo di insufficienza epatica (inclusi casi fatali) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di sintomi di epatite fulminante, come astenia rapida in associazione a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si raccomanda ai pazienti di consultare il medico prima di proseguire il trattamento.

In caso di segni di alterazione della funzionalità epatica, è necessario effettuare esami per valutare la funzionalità epatica.

Gravi reazioni cutanee

Durante il trattamento con moxifloxacina (vedere la sezione «Effetti indesiderati») sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee, inclusa necrolisi epidermica tossica (TEN), nota anche come sindrome di Lyell, sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali. Durante la prescrizione del farmaco, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. Alla comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, la moxifloxacina deve essere immediatamente interrotta e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa. Se durante il trattamento con moxifloxacina si sviluppano gravi reazioni cutanee come SSJ, TEN, AGEP o DRESS, il trattamento con moxifloxacina non deve in alcun caso essere ripreso in quel paziente.

Pazienti predisposti alle convulsioni

È noto che i chinoloni possono causare convulsioni. Devono essere prescritti con cautela ai pazienti con alterazioni del sistema nervoso centrale o altri fattori di rischio che possono indurre convulsioni o ridurre la soglia convulsiva. In caso di comparsa di convulsioni, il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure.

Effetti indesiderati seri, prolungati, invalidanti e potenzialmente irreversibili

Sono stati riportati rari casi di effetti indesiderati seri, prolungati (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei, talvolta più di uno (sistema muscolo-scheletrico, nervoso, psichico e organi di senso), in pazienti che hanno assunto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età del paziente e dai fattori di rischio esistenti. Il trattamento con moxifloxacina deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi sintomi di qualsiasi effetto indesiderato grave e ai pazienti deve essere consigliato di consultare il medico.

Neuropatia periferica

In pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni sono stati osservati casi di polineuropatia sensoriale o sensorio-motoria, che possono causare parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. Ai pazienti che assumono moxifloxacina si raccomanda di informare il medico della comparsa di sintomi neuropatici come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, prima di proseguire il trattamento, per prevenire lo sviluppo di condizioni potenzialmente irreversibili (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni psichiche

Reazioni psichiche possono verificarsi anche dopo la prima somministrazione di fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina. In rari casi, depressione o reazioni psichiche possono progredire fino allo sviluppo di pensieri suicidi e comportamenti autolesivi come tentativi di suicidio (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente sviluppa tali reazioni, il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure. È necessario usare cautela quando si prescrive moxifloxacina a pazienti con anamnesi di disturbi psichici o che presentano attualmente tali disturbi.

Diarrhea associata all’uso di antibiotici, inclusa colite

Casi di diarrea associata all’uso di antibiotici (AAD) e colite associata all’uso di antibiotici (AAC), inclusa colite pseudomembranosa e diarrea associata a Clostridium difficile, sono stati osservati in seguito all’uso di antibiotici a spettro ampio, inclusa la moxifloxacina. La gravità di tali manifestazioni può variare dalla diarrea di lieve entità alla colite con esito fatale. È quindi importante considerare la possibilità di tale diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con moxifloxacina. In caso di sospetta o confermata AAD o AAC, il trattamento con agenti antimicrobici, inclusa la moxifloxacina, deve essere interrotto e deve essere immediatamente iniziata un’appropriata terapia. Inoltre, devono essere adottate misure adeguate per il controllo dell’infezione al fine di ridurre il rischio di trasmissione. Ai pazienti che sviluppano diarrea grave sono controindicati farmaci che inibiscono la peristalsi.

Pazienti con grave miastenia

La moxifloxacina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con miastenia grave (myasthenia gravis), poiché i sintomi possono peggiorare.

Infiammazione tendinea e rottura del tendine

Durante la terapia con chinoloni e fluorochinoloni possono verificarsi infiammazione e rottura dei tendini (in particolare, ma non esclusivamente, del tendine d’Achille), talvolta bilaterali, che si sviluppano anche entro 48 ore dall’inizio del trattamento e possono persistere per diversi mesi dopo l’interruzione della terapia (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). Il rischio di tendinite e rottura tendinea aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti con trapianto di organi solidi e nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante con corticosteroidi. Pertanto, deve essere evitata la somministrazione concomitante con corticosteroidi.

Alla comparsa dei primi sintomi di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso o infiammazione), il trattamento con moxifloxacina deve essere interrotto e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa. Alla sede(i) interessata(e) deve essere iniziata un’appropriata terapia (ad esempio immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di sintomi di tendinopatia.

Aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, specialmente nei pazienti anziani, e lo sviluppo di rigurgito sulle valvole aortica e mitrale dopo l’uso di fluorochinoloni. Sono stati riportati rari casi di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), nonché rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e la considerazione di altre opzioni terapeutiche per i pazienti con anamnesi di aneurisma o malformazione congenita della valvola cardiaca, per pazienti con aneurisma aortico diagnosticato e/o dissecazione della parete aortica o malattia delle valvole cardiache, nonché in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti allo sviluppo sia di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, sia di rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio alterazioni del tessuto connettivo come sindrome di Marfan o sindrome vascolare di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, artrite reumatoide) o anche aneurisma aortico e dissecazione (ad esempio malattie vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, o aterosclerosi nota, o sindrome di Sjögren), o anche rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio endocardite infettiva).

Il rischio di sviluppare aneurisma e dissecazione della parete aortica, nonché la loro rottura, può essere aumentato nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa di dolore addominale improvviso, dolore al torace o alla schiena, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico per cure urgenti.

Ai pazienti deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di dispnea acuta, palpitazioni o sviluppo di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Pazienti con alterazione della funzionalità renale

La moxifloxacina deve essere prescritta con cautela ai pazienti anziani con disfunzione renale se non sono in grado di mantenere un adeguato apporto idrico, poiché la disidratazione aumenta il rischio di insufficienza renale.

Alterazioni degli organi della vista

In caso di peggioramento della vista o di qualsiasi alterazione degli organi della vista, è necessario consultare immediatamente un medico oculista (vedere le sezioni «Capacità di guidare veicoli e svolgere altre attività che richiedono attenzione», «Effetti indesiderati»).

Disglicemia

Come per tutti i fluorochinoloni, durante il trattamento con moxifloxacina sono stati riportati casi di alterazioni dei livelli glicemici, sia come ipoglicemia che come iperglicemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La disglicemia si è verificata prevalentemente in pazienti anziani, diabetici, che assumevano contemporaneamente al trattamento con moxifloxacina ipoglicemizzanti orali (ad esempio sulfoniluree) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Ai pazienti con diabete mellito si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli glicemici.

Prevenzione delle reazioni di fotosensibilizzazione

Durante l’uso di chinoloni sono state osservate reazioni di fotosensibilizzazione nei pazienti. Tuttavia, secondo i dati degli studi, il rischio di induzione di reazioni di fotosensibilizzazione con moxifloxacina è basso. In ogni caso, i pazienti devono evitare l’esposizione prolungata e/o intensa alla luce solare o alle radiazioni ultraviolette durante il trattamento con moxifloxacina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con carenza di attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, nonché i pazienti con anamnesi familiare di tale patologia, sono predisposti allo sviluppo di reazioni emolitiche durante il trattamento con chinoloni. Pertanto, la moxifloxacina deve essere somministrata con cautela a questa categoria di pazienti.

Infiammazione dei tessuti nella zona periarteriosa

La moxifloxacina, soluzione per infusione, è destinata esclusivamente all’uso endovenoso. Deve essere evitata la somministrazione intraarteriosa, poiché negli studi preclinici con questo metodo di somministrazione è stata osservata infiammazione dei tessuti nella zona periarteriosa.

Pazienti con specifiche infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate

L’efficacia clinica dell’uso di moxifloxacina nel trattamento di infezioni gravi associate a ustioni, fascite e piede diabetico infetto con osteomielite non è stata stabilita.

Influenza sui test biologici

La moxifloxacina può influenzare i risultati dell’analisi per la ricerca di Mycobacterium spp. mediante inibizione della crescita micobatterica, il che può portare a risultati falsamente negativi nei pazienti che assumono moxifloxacina.

Pazienti con infezioni da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA)

La moxifloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni causate da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA). In caso di sospetto o conferma di infezione da MRSA, deve essere iniziato un trattamento con un appropriato agente antibatterico (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Informazioni sulle sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene 787 mg (circa 34 µmol) di sodio in un flacone da 250 ml di soluzione per infusione, equivalente al 39,35% della dose giornaliera massima di sodio (2 g) raccomandata dall’OMS per l’adulto.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

La sicurezza d’uso della moxifloxacina durante la gravidanza nell’uomo non è stata studiata. I risultati degli studi sugli animali indicano una tossicità riproduttiva (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Il rischio potenziale per l’uomo non è stato stabilito. Considerando il rischio sperimentale di effetti dannosi dei fluorochinoloni sulla cartilagine portante in animali sessualmente immaturi e considerando lo sviluppo di lesioni reversibili delle articolazioni in bambini trattati con alcuni fluorochinoloni, la moxifloxacina non deve essere somministrata alle donne in gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

Non vi sono dati sull’uso del farmaco durante l’allattamento al seno nelle donne. I risultati degli studi preclinici indicano che una piccola quantità di moxifloxacina passa nel latte materno. A causa dell’assenza di dati sull’impatto sui neonati allattati al seno e considerando il rischio sperimentale di effetti dannosi del fluorochinolone sulla cartilagine portante in animali sessualmente immaturi, l’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con moxifloxacina (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti sulla fertilità (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di guidare veicoli e svolgere altre attività che richiedono attenzione.

Non sono stati condotti studi sull’impatto della moxifloxacina sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari. Tuttavia, i fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina, possono influenzare la capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari, causando reazioni a carico del sistema nervoso centrale (ad esempio vertigini, perdita acuta e temporanea della vista) o perdita acuta e transitoria di coscienza (sincope) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si raccomanda di verificare la propria reazione alla moxifloxacina prima di guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e posologia

Posologia

La posologia raccomandata è di 400 mg di moxifloxacina in forma di infusione una volta al giorno.

La terapia iniziale per via endovenosa può essere proseguita con somministrazione orale di compresse di moxifloxacina 400 mg, qualora le condizioni cliniche lo permettano.

Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti è passata alla terapia orale entro 4 giorni (in caso di polmonite acquisita in comunità) oppure entro 6 giorni (in caso di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli sottocutanei). La durata totale raccomandata del trattamento endovenoso e orale è di 7-14 giorni per la polmonite acquisita in comunità e di 7-21 giorni per le infezioni complicate della cute e dei tessuti molli sottocutanei.

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa sotto forma di infusione continua della durata di almeno 60 minuti (vedere anche la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Se necessario, la soluzione per infusione può essere somministrata attraverso un catetere a T insieme a soluzioni per infusione compatibili (vedere la sezione «Precauzioni di sicurezza»).

Compromissione renale/epatica

I pazienti con compromissione renale da lieve a grave e i pazienti sottoposti a dialisi cronica, ad esempio emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua, non richiedono aggiustamenti posologici (per ulteriori informazioni vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Non vi sono dati sufficienti riguardo all’uso della moxifloxacina nei pazienti con compromissione epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Altre popolazioni particolari di pazienti

I pazienti anziani e quelli con ridotto peso corporeo non richiedono aggiustamenti posologici.

Pediatria

A causa degli effetti negativi osservati sulla cartilagine nei giovani animali (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»), l’uso della moxifloxacina è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L’efficacia e la sicurezza della moxifloxacina nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Non sono raccomandate misure specifiche in caso di sovradosaggio accidentale. In caso di sovradosaggio, si deve effettuare un trattamento sintomatico. Poiché è possibile un allungamento dell’intervallo QT, è necessario un monitoraggio ECG. L’assunzione contemporanea di carbone attivo con una dose orale o endovenosa di 400 mg di moxifloxacina riduce la biodisponibilità sistemica del farmaco rispettivamente di oltre l’80% o del 20%. L’assunzione di carbone attivo nelle fasi iniziali dell’assorbimento può rappresentare una misura efficace per prevenire un eccessivo aumento dell’esposizione sistemica alla moxifloxacina in caso di sovradosaggio dopo somministrazione orale del farmaco.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono state osservate durante studi clinici e nel periodo post-marketing con l'uso di moxifloxacina alla dose di 400 mg al giorno (solo terapia endovenosa, terapia a scalare [endovenosa/orale] e terapia orale). Le reazioni avverse sono state classificate in base alla loro frequenza.

Tutte le reazioni avverse, ad eccezione di nausea e diarrea, si sono verificate con una frequenza inferiore al 3%.

All'interno di ogni gruppo, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come segue: comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Classi di sistemi e organi	Comuni	Non comuni	Occasionali	Rari	Sconosciuti
Infezioni e infestazioni	superinfezioni correlate a batteri resistenti o funghi, ad esempio candidosi orale e vaginale
Ematologico e sistema linfatico		anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, trombocitosi, eosinofilia, allungamento del tempo di protrombina/aumento dell'INR		aumento dei livelli di protrombina/diminuzione dell'INR, agranulocitosi, pancitopenia
Reazioni del sistema immunitario		reazioni allergiche (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)	anafilassi, inclusi rari casi di shock potenzialmente letale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), edema allergico/ edema angioneurotico (incluso edema della laringe potenzialmente letale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Disturbi endocrini				sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		iperlipidemia	iperglicemia, iperuricemia	ipoglicemia, coma ipoglicemico
Disturbi psichici*		reazioni di ansia, aumento dell'attività psicomotoria/agitazione	labilità dell'umore, depressione (in rari casi con possibile autolesionismo, manifestata come ideazione suicidaria/pensieri o tentativi di suicidio) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), allucinazioni, delirio	depersonalizzazione, reazioni psicotiche (con possibile autolesionismo, manifestata come ideazione suicidaria/pensieri o tentativi di suicidio) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Sistema nervoso*	cefalea, capogiri	parestesie/disestesie, alterazioni del gusto (inclusa ageusia in rari casi), confusione mentale e perdita di orientamento, disturbi del sonno (prevalentemente insonnia), tremore, vertigini, sonnolenza	ipotesia, alterazioni dell'olfatto (inclusa perdita dell'olfatto), sogni patologici, disturbi della coordinazione (incluso disturbo della deambulazione dovuto a capogiri o vertigini), crisi convulsive (inclusi attacchi grand mal) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), difficoltà di attenzione, disturbi del linguaggio, amnesia, neuropatia periferica e polineuropatia	iperestesia
Organi della vista*		disturbi della vista, inclusa diplopia e visione offuscata (soprattutto durante reazioni a carico del SNC) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)	fotofobia	perdita transitoria della vista (soprattutto durante reazioni a carico del SNC) (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari»), uveite e illuminazione transilluminata acuta bilaterale dell'iride (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Organi dell'udito e sistema vestibolare*			acufene, alterazioni dell'udito compresa sordità (generalmente reversibile)
Cardiaco**	prolungamento dell'intervallo QT in pazienti con ipokaliemia (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)	prolungamento dell'intervallo QT (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), palpitazioni, tachicardia, fibrillazione atriale, angina	aritmie ventricolari, perdita di coscienza (ad esempio perdita acuta e transitoria della coscienza)	aritmie non specifiche, tachicardia ventricolare tipo torsade de pointes (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), arresto cardiaco (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Vascolare**		vasodilatazione	ipertensione arteriosa, ipotensione	vasculite
Apparato respiratorio, torace e mediastino		dispnea (incluso stato asmatico)
Apparato gastrointestinale	nausea, vomito, dolore gastrointestinale e addominale, diarrea	diminuzione dell'appetito e riduzione dell'assunzione di cibo, stitichezza, dispepsia, flatulenza, gastrite, aumento dei livelli di amilasi	disfagia, stomatite, colite associata all'uso di antibiotici (inclusa colite pseudomembranosa, raramente associata a complicanze potenzialmente letali) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Disturbi epato-biliari	aumento dei livelli di transaminasi	alterazioni della funzionalità epatica (incluso aumento dei livelli di LDH (lattato deidrogenasi)), aumento dei livelli di bilirubina, GGT (gamma-glutamil transferasi), fosfatasi alcalina	itterizia, epatite (prevalentemente colostatica)	epatite fulminante che può portare a insufficienza epatica potenzialmente letale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Pelle e tessuto sottocutaneo		prurito, eruzioni cutanee, orticaria, secchezza della pelle		reazioni cutanee bollose, come sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica (potenzialmente letali) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)	esantema pustoloso acuto generalizzato (AGEP), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), reazione fissa da farmaco, reazioni di fotosensibilizzazione (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo*		artralgia, mialgia	tendinite (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), aumento del tono muscolare, crampi muscolari, debolezza muscolare	rottura dei tendini (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), artriti, aumento della rigidità muscolare come sintomo di myasthenia gravis (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)	rabdomiolisi
Renale e apparato urinario		disidratazione	alterazioni della funzionalità renale (incluso aumento dei livelli di azoto ureico e creatinina), insufficienza renale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione*	reazioni nel sito di iniezione e di infusione	malessere generale (prevalentemente astenia o affaticamento), dolore (incluso dolore alla schiena, al torace, al bacino e agli arti), aumento della sudorazione, flebite (tromboflebite) nel sito di infusione	edema

* Sono stati riportati rari casi di reazioni avverse gravi, invalidanti e potenzialmente irreversibili, persistenti per mesi o anni, che interessavano diversi sistemi corporei e organi di senso, talvolta anche più di uno (inclusi casi come tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatia associata a parestesia e nevralgia, affaticamento, sintomi psichici (inclusi disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione e pensieri suicidi), disturbi della memoria e della concentrazione, nonché alterazioni dell’udito, della vista, del gusto e dell’olfatto), in pazienti che assumevano chinoloni e fluorochinoloni indipendentemente dall’età e dai fattori di rischio esistenti (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

** Sono stati riportati rari casi di aneurisma dell’aorta e dissecazione della parete aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi esiti letali), nonché rigurgito/insufficienza di una qualsiasi delle valvole cardiache in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

La frequenza degli effetti elencati di seguito è maggiore con la somministrazione endovenosa del medicinale, seguita o meno da terapia orale.

Frequente: aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi.

Non frequente: tachiaritmia ventricolare, ipotensione, edema, colite associata all’uso di antibiotici (inclusa colite pseudomembranosa, in rari casi associata a complicanze potenzialmente letali, vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), crisi convulsive (inclusi attacchi di tipo grand mal) (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), allucinazioni, alterazioni della funzionalità renale (incluso aumento dei livelli ematici di azotemia e creatinina), insufficienza renale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

In rari casi, dopo il trattamento con altri fluorochinoloni, sono state riportate reazioni avverse che potrebbero verificarsi anche durante il trattamento con moxifloxacina: aumento della pressione intracranica (inclusa ipertensione intracranica idiopatica), ipernatriemia, ipercalcemia, anemia emolitica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Incompatibilità.

La soluzione per infusione di moxifloxacina non deve essere somministrata contemporaneamente ad altre soluzioni con cui risulta incompatibile, tra cui: soluzione di sodio cloruro al 10%; soluzione di sodio cloruro al 20%; soluzione di sodio idrocarbonato al 4,2%; soluzione di sodio idrocarbonato all’8,4%.

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri farmaci, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Precauzioni particolari di impiego».

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in luogo asciutto, al riparo dalla luce, a temperatura non inferiore a 15 °C.

Non congelare.

Il medicinale deve essere conservato nella confezione originale.

Confezionamento.

250 ml di soluzione in flacone. 1 flacone con foglietto illustrativo in confezione cartonata.

Categoria farmaceutica.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Bayer AG, Germania / Bayer AG, Germany

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Germania / Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Germany.