Moxifloxacino

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MOXIFLOXACINO

Composizione:

principio attivo: moxifloxacino (moxifloxacin);

1 contenitore (250 ml di soluzione) contiene cloridrato di moxifloxacino equivalente a 400 mg di moxifloxacino;

eccipienti: cloruro di sodio, acido cloridrico diluito, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido limpido di colore giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Agenti antibatterici del gruppo delle chinoloni. Codice ATC J01M A14.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il moxifloxacino inibisce le topoisomerasi batteriche di tipo II (DNA girasi e topoisomerasi IV), necessarie per la replicazione, la trascrizione e la riparazione del DNA batterico.

Farmacocinetica/farmacodinamica

La capacità dei fluorochinoloni di uccidere i batteri dipende direttamente dalla loro concentrazione. Studi farmacodinamici sui fluorochinoloni effettuati su modelli animali di malattie infettive-infiammatorie e nell'uomo indicano che il fattore determinante principale dell'efficacia è il rapporto tra l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC24) e la concentrazione inibitoria minima (MIC).

Meccanismo di resistenza

La resistenza ai fluorochinoloni può svilupparsi in seguito a mutazioni della DNA girasi e della topoisomerasi IV. Altri meccanismi comprendono la sovraespressione delle pompe di efflusso, l'impermeabilità e la protezione mediata da proteine della DNA girasi. È possibile prevedere una resistenza crociata tra il moxifloxacino e altri fluorochinoloni.

I meccanismi di resistenza tipici degli agenti antibatterici appartenenti ad altre classi non influenzano l'efficacia antibatterica del moxifloxacino.

Valori di soglia

MIC cliniche e valori di soglia del test di diffusione con disco per il moxifloxacino, stabiliti da EUCAST (Comitato europeo per la prova di suscettibilità agli antimicrobici) (01.01.2012):

Microorganismo	Sensibile	Resistente
Staphylococcus spp.	≤ 0,5 mg/l ≥ 24 mm	> 1 mg/l < 21 mm
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5 mg/l ≥ 22 mm	> 0,5 mg/l < 22 mm
Streptococcus gruppo A, B, C, G	≤ 0,5 mg/l ≥ 18 mm	> 1 mg/l < 15 mm
Haemophilus influenzae	≤ 0,5 mg/l ≥ 25 mm	> 0,5 mg/l < 25 mm
Moraxella catarrhalis	≤ 0,5 mg/l ≥ 23 mm	> 0,5 mg/l < 23 mm
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l ≥ 20 mm	> 1 mg/l < 17 mm
Valori limite non specifici per specie*	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
*I valori limite non specifici per specie sono stati determinati principalmente in base alla relazione tra dati farmacocinetici e farmacodinamici e non dipendono dalla MIC per singole specie. Questi dati vengono utilizzati per specie che non hanno valori limite specificamente definiti e non si applicano a specie per le quali i criteri interpretativi devono essere stabiliti.

Sensibilità microbiologica

La prevalenza della resistenza acquisita dei ceppi isolati può variare in base alla località e al tempo; pertanto, è necessario disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. In caso di necessità, si dovrebbe consultare uno specialista quando la prevalenza locale della resistenza ha raggiunto un livello tale per cui il beneficio dell'utilizzo del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni, è dubbio.

Specie microbiche generalmente sensibili

Microorganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus *+ Streptococcus agalactiae (gruppo B) Gruppo Streptococcus milleri* (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius) Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes * (gruppo A) Streptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Microorganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae * Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Microorganismi anaerobi Prevotella spp.

Altri microorganismi Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae * Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae *

Specie in cui può svilupparsi resistenza

Microorganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium*

Microorganismi aerobi Gram-negativi Enterobacter cloacae * Escherichia coli *# Klebsiella pneumoniae *# Klebsiella oxytoca Proteus mirabilis *

Microorganismi anaerobi Bacteroides fragilis*

Microorganismi resistenti

Microorganismi aerobi Gram-negativi Pseudomonas aeruginosa

* Efficacia sufficientemente dimostrata negli studi clinici. + Staphylococcus aureus resistente alla meticillina è molto spesso contemporaneamente resistente anche ai fluorochinoloni. Nei Staphylococcus aureus resistenti alla meticillina, il livello di resistenza al Moxifloxacino supera il 50%. # I ceppi produttori di β-lattamasi ad ampio spettro (ESBL) sono anche resistenti ai fluorochinoloni.

Farmacocinetica

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo un’infusione endovenosa singola di moxifloxacino alla dose di 400 mg per 1 ora, la concentrazione massima del farmaco viene raggiunta alla fine dell’infusione e risulta di circa 4,1 mg/l, valore approssimativamente superiore del 26% rispetto a quello ottenuto con somministrazione orale (3,1 mg/l). L’indice AUC è di circa 39 mg⁎h/l dopo somministrazione endovenosa, leggermente superiore rispetto al parametro ottenuto con somministrazione orale (35 mg⁎h/l); la biodisponibilità assoluta è di circa il 91%. Non è necessaria alcuna correzione della dose di moxifloxacino in base all’età o al sesso del paziente in caso di somministrazione endovenosa. La farmacocinetica è lineare nell’intervallo 50–200 mg per dose orale singola, fino a 600 mg per dose endovenosa singola e fino a 600 mg per somministrazione una volta al giorno per 10 giorni.

Distribuzione

Il moxifloxacino si distribuisce rapidamente nello spazio extravascolare. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di circa 2 l/kg. Gli studi in vitro e ex vivo indicano un legame alle proteine plasmatiche di circa il 40–42%, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il moxifloxacino si lega principalmente all’albumina plasmatica.

Concentrazioni massime di 5,4 mg/kg e 20,7 mg/l (valori geometrici medi) sono state osservate rispettivamente nella mucosa bronchiale e nel liquido dell’epitelio alveolare, circa 2,2 ore dopo la somministrazione orale della dose. La corrispondente concentrazione massima nei macrofagi alveolari è stata di 56,7 mg/kg. Nel liquido delle vesciche cutanee, una concentrazione di 1,75 mg/l è stata rilevata 10 ore dopo la somministrazione endovenosa. Il profilo «concentrazione libera-tempo» per il liquido interstiziale è analogo a quello del plasma, con una concentrazione libera massima di 1,0 mg/l (valore geometrico medio) raggiunta circa 1,8 ore dopo la somministrazione endovenosa.

Metabolismo

Il moxifloxacino subisce biotrasformazione di fase II ed è eliminato dai reni (circa il 40%) e attraverso feci/bile (circa il 60%) sia in forma invariata che come composti solfati (M1) e glucuronidi (M2). M1 e M2 sono metaboliti rilevanti solo nell’uomo, entrambi microbiologicamente inattivi.

Durante studi in vitro e studi clinici di Fase I, non è stata osservata interazione farmacocinetica metabolica con altri farmaci coinvolti nella biotrasformazione di fase I, inclusi enzimi del sistema citocromo P450. Non sono state osservate evidenze di metabolismo ossidativo.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento di eliminazione del moxifloxacino dal plasma è di circa 12 ore. La clearance totale media allo stato stazionario dopo somministrazione di 400 mg varia da 179 a 246 ml/min. Dopo somministrazione endovenosa di 400 mg, l’eliminazione del farmaco immodificato nelle urine è di circa il 22%, nelle feci del 26%. L’eliminazione totale della dose (farmaco immodificato e metaboliti) è di circa il 98% dopo somministrazione endovenosa. La clearance renale è di circa 24–53 ml/min e indica un parziale riassorbimento tubulare del farmaco a livello renale. La somministrazione concomitante di ranitidina e probenecid non modifica la clearance renale del farmaco.

Insufficienza renale

Non sono state osservate variazioni significative nella farmacocinetica del moxifloxacino nei pazienti con compromissione renale (inclusi pazienti con clearance della creatinina >20 ml/min/1,73 m²). Con il peggioramento della funzionalità renale, la concentrazione del metabolita M2 (glucuronide) aumenta di circa 2,5 volte (con clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²).

Compromissione epatica

I dati degli studi di farmacocinetica condotti su pazienti con insufficienza epatica (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non consentono di stabilire definitivamente differenze significative rispetto ai volontari sani. La compromissione epatica è stata associata a un’esposizione maggiore al metabolita M1 nel plasma, mentre l’esposizione al principio attivo originale è risultata simile a quella osservata nei volontari sani. Non esiste esperienza clinica sufficiente sull’uso del moxifloxacino nei pazienti con compromissione epatica.

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi tradizionali di somministrazione ripetuta di moxifloxacino negli animali sono state osservate tossicità ematologica ed epatotossicità. È stato rilevato un effetto tossico sul sistema nervoso centrale (SNC). Tali effetti si sono manifestati dopo somministrazione di alte dosi di moxifloxacino o dopo un uso prolungato del farmaco.

Alte dosi orali negli animali (≥60 mg/kg), in corrispondenza delle quali la concentrazione nel plasma era ≥20 mg/l, hanno causato alterazioni degli elettroretinogrammi e, in singoli casi, atrofia della retina.

Dopo somministrazione endovenosa, la tossicità sistemica è risultata maggiormente pronunciata quando il moxifloxacino è stato somministrato come iniezione bolus (45 mg/kg), mentre non è stata osservata con infusione lenta (40 mg/kg per 50 minuti).

Dopo somministrazione intraarteriosa sono state osservate reazioni infiammatorie con estensione ai tessuti molli periarteriosi, indicando che la somministrazione intraarteriosa di moxifloxacino deve essere evitata.

Il moxifloxacino si è dimostrato genotossico nei test in vitro con batteri o cellule di mammiferi. Negli studi in vivo, nonostante l’uso di dosi molto elevate di moxifloxacino, non è stata osservata genotossicità. Il moxifloxacino non ha mostrato effetti cancerogeni negli studi di cancerogenesi negli animali.

In vitro, il moxifloxacino, a concentrazioni elevate, ha influenzato i parametri elettrofisiologici della funzione cardiaca, potenzialmente causando allungamento dell’intervallo QT.

Dopo somministrazione endovenosa di moxifloxacino negli animali alla dose di 30 mg/kg mediante infusione della durata di 15, 30 o 60 minuti, è stata osservata una dipendenza del grado di allungamento dell’intervallo QT dalla velocità di infusione: minore era la durata dell’infusione, maggiore era l’allungamento dell’intervallo QT. Nessun allungamento dell’intervallo QT è stato osservato con infusione della durata di 60 minuti.

Negli studi sull’effetto del moxifloxacino sulla funzione riproduttiva negli animali, si è dimostrato che il moxifloxacino attraversa la placenta. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni del moxifloxacino né peggioramento della fertilità dopo il trattamento. Negli animali sono stati osservati lievi aumenti di malformazioni della colonna vertebrale e delle costole, ma solo dopo somministrazione di una dose (20 mg/kg endovenosa) associata a un marcato effetto tossico sulla madre. È stato osservato un aumento del numero di aborti spontanei negli animali, anche in presenza di concentrazioni plasmatiche terapeutiche previste nell’uomo.

È noto che le chinoloni, incluso il moxifloxacino, causano lesioni della cartilagine nelle grandi articolazioni dianimali sessualmente immaturi.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Pneumonia acquisita in ambito extralospedaliero.

Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli.

Il moxifloxacino deve essere utilizzato solo quando l'uso di altri agenti antibatterici comunemente raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni non è appropriato.

Si raccomanda di seguire le indicazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al moxifloxacino, ad altri antibiotici della classe dei chinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• gravidanza o allattamento (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»);
• età pediatrica (minore di 18 anni);
• anamnesi di patologie tendinee associate all’uso di chinoloni.

Negli studi preclinici e clinici, dopo la somministrazione di moxifloxacino sono state osservate alterazioni dei parametri elettrofisiologici cardiaci, manifestatesi come allungamento dell'intervallo QT. Per questo motivo, il moxifloxacino è controindicato nei pazienti con:

• allungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT;
• squilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia non corretta;
• bradicardia clinicamente significativa;
• insufficienza cardiaca clinicamente significativa con riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro;
• aritmie sintomatiche in anamnesi.

Il moxifloxacino non deve essere somministrato contemporaneamente a medicinali che prolungano l'intervallo QT (vedere anche sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

A causa dell’esperienza clinica insufficiente, il moxifloxacino è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) e nei pazienti con aumento delle transaminasi di cinque volte o più.

Precauzioni particolari di sicurezza

Il contenitore del medicinale è destinato all'uso monouso. Eventuale soluzione non utilizzata deve essere smaltita.

I seguenti solventi sono risultati compatibili con la soluzione per infusione di moxifloxacino 400 mg: acqua per preparazioni iniettabili; soluzione fisiologica (cloruro di sodio 0,9 %); soluzione 1-molare di cloruro di sodio; soluzione di glucosio 5 %, 10 %, 40 %; soluzione di xilitolo 20 %; soluzione di Ringer; soluzioni composte di lattato di sodio (soluzione di Hartmann, soluzione lattata di Ringer).

La soluzione per infusione di moxifloxacino non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicinali. Il prodotto non deve essere utilizzato se sono presenti impurità solide visibili o se la soluzione è torbida.

Non utilizzare se il sigillo è compromesso o se il contenuto del contenitore è opaco.

La soluzione può formare un precipitato se conservata in luogo fresco, che si scioglie a temperatura ambiente. Pertanto, non è consigliabile conservare la soluzione per infusione a temperature inferiori a 15 °C.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni con medicinali

Non può essere escluso un effetto additivo tra il moxifloxacino e altri medicinali in grado di causare allungamento dell'intervallo QTc. Tale effetto può portare allo sviluppo di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta. Per questo motivo, l’uso concomitante di moxifloxacino con uno qualsiasi dei seguenti medicinali è controindicato (vedere anche sezione «Controindicazioni»):

• farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• farmaci antipsicotici (ad esempio fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sulpiride);
• antidepressivi triciclici;
• alcuni agenti antimicrobici (saquinavir, sparfloxacino, eritromicina IV, pentamidina, farmaci antimalarici, in particolare galofantina);
• alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina);
• altri medicinali: cisapride, vincamina IV, bepridile, difemanile.

Il moxifloxacino deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono medicinali in grado di ridurre i livelli di potassio (ad esempio diuretici dell’ansa e tiazidici, lassativi e clisteri (in dosi elevate), corticosteroidi, anfotericina B) o medicinali associati a bradicardia clinicamente significativa.

In volontari sani, dopo somministrazioni ripetute di moxifloxacino, è stato osservato un aumento della concentrazione massima (Cmax) di digossina di circa il 30 %, senza effetto sull’AUC o sull’andamento della curva.

Negli studi condotti su volontari e pazienti diabetici, la somministrazione concomitante orale di moxifloxacino e glibenclamide ha determinato una riduzione della concentrazione plasmatica massima di glibenclamide di circa il 21 %. La combinazione di glibenclamide con moxifloxacino potrebbe teoricamente indurre una lieve iperglicemia transitoria. Tuttavia, le variazioni osservate nella farmacocinetica della glibenclamide non hanno comportato modifiche nei parametri farmacodinamici (livello di glucosio nel sangue, livello di insulina). Pertanto, non vi è interazione clinicamente significativa tra moxifloxacino e glibenclamide.

Variazione del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR). Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell'attività degli anticoagulanti orali in pazienti trattati con agenti antimicrobici, in particolare fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimossazolo e alcune cefalosporine. I fattori di rischio includono infezioni, processo infiammatorio, età avanzata e condizioni cliniche gravi. Per questo motivo, è difficile stabilire se le variazioni dell'INR siano dovute all'infezione o al trattamento. Come misura precauzionale, si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'INR. Se necessario, si deve procedere a un'adeguata correzione della dose dell'anticoagulante orale.

Negli studi clinici non è stata dimostrata alcuna interazione clinicamente significativa tra moxifloxacino e le seguenti sostanze: ranitidina, probenecid, contraccettivi orali, integratori di calcio, morfina per via parenterale, teofillina, ciclosporina o itraconazolo.

Studi in vitro con enzimi del citocromo P450 umano hanno confermato questi risultati. Pertanto, un'interazione metabolica mediata dagli enzimi del citocromo P450 è improbabile.

Interazione con il cibo

Il moxifloxacino non presenta interazioni clinicamente significative con il cibo, inclusi i prodotti lattiero-caseari.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Si deve evitare l'uso di moxifloxacino in pazienti con anamnesi di gravi reazioni avverse dopo somministrazione di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento di tali pazienti con moxifloxacino deve essere avviato solo in assenza di terapie alternative e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere anche sezione «Controindicazioni»).

I benefici del trattamento con moxifloxacino, specialmente in caso di infezioni non gravi, devono essere attentamente valutati tenendo conto delle informazioni riportate in questo capitolo.

Allungamento dell'intervallo QTc e condizioni cliniche in cui può verificarsi allungamento dell'intervallo QTc

È stato accertato che il moxifloxacino in singoli pazienti può causare un prolungamento dell'intervallo QTc nell'elettrocardiogramma. Il grado di prolungamento dell'intervallo QT può aumentare con l'aumento della concentrazione plasmatica del farmaco in caso di infusione endovenosa rapida. Pertanto, è necessario seguire le raccomandazioni riguardo alla durata dell'infusione, che non deve essere inferiore a 60 minuti, e non superare la dose endovenosa di 400 mg una volta al giorno. Per ulteriori dettagli, vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

La terapia con moxifloxacino deve essere interrotta in caso di comparsa di sintomi che potrebbero essere correlati ad aritmia cardiaca, indipendentemente dal fatto che ciò sia confermato dagli esiti dell'ECG.

Il moxifloxacino deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con condizioni predisponenti allo sviluppo di aritmie (ad esempio ischemia miocardica acuta), poiché tali pazienti presentano un rischio aumentato di aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta) e arresto cardiaco (vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il moxifloxacino deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che assumono medicinali in grado di ridurre i livelli di potassio (vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il moxifloxacino deve essere prescritto con cautela ai pazienti che assumono medicinali associati a bradicardia clinicamente significativa (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

Le donne e i pazienti di età avanzata possono mostrare una maggiore sensibilità agli effetti di farmaci che prolungano l'intervallo QTc, come il moxifloxacino; pertanto, tali pazienti richiedono particolare attenzione.

Sensibilità aumentata/reazioni allergiche

Sono stati riportati casi di ipersensibilità e reazioni allergiche dopo la prima somministrazione di fluorochinoloni, inclusi il moxifloxacino. Le reazioni anafilattiche possono manifestarsi come shock potenzialmente letale anche dopo la prima somministrazione del farmaco. In caso di manifestazioni cliniche di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con moxifloxacino deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia adeguata (ad esempio, trattamento dello shock).

Gravi alterazioni della funzionalità epatica

Durante l'uso di moxifloxacino sono stati riportati casi di epatite fulminante, che può portare a insufficienza epatica, inclusi casi fatali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di sintomi di epatite fulminante, come astenia rapida in associazione con ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si raccomanda ai pazienti di consultare un medico prima di proseguire il trattamento.

In caso di segni di alterazione della funzionalità epatica, è necessario effettuare esami della funzionalità epatica.

Gravi reazioni cutanee

Durante l'uso di moxifloxacino sono state riportate gravi reazioni cutanee indesiderate, inclusa necrolisi epidermica tossica (NET, nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o causare esiti fatali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e il loro stato deve essere attentamente monitorato durante il trattamento. In caso di comparsa di segni e sintomi che indicano tali reazioni, l'uso di moxifloxacino deve essere immediatamente interrotto e deve essere considerata una terapia alternativa. Se durante il trattamento con moxifloxacino si verifica una reazione grave come NET, SSJ, PEAG o sindrome DRESS, il trattamento con moxifloxacino non deve mai essere ripreso in tale paziente.

Pazienti predisposti alle convulsioni

È noto che i chinoloni possono indurre convulsioni. Devono essere prescritti con cautela ai pazienti con alterazioni del sistema nervoso centrale o altri fattori di rischio che possono favorire l'insorgenza di convulsioni o ridurre la soglia convulsiva. In caso di comparsa di convulsioni, il trattamento con moxifloxacino deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure.

Effetti indesiderati seri, prolungati, invalidanti e potenzialmente irreversibili

Sono stati riportati rari casi di effetti indesiderati seri, prolungati (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano uno o più sistemi corporei (apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso, psiche, organi di senso), in pazienti che hanno assunto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età del paziente e dalla presenza di fattori di rischio. In caso di comparsa dei primi sintomi di un effetto indesiderato grave, l'uso di moxifloxacino deve essere immediatamente interrotto; ai pazienti deve essere consigliato di consultare un medico.

Neuropatia periferica

Nei pazienti che hanno ricevuto chinoloni, inclusi il moxifloxacino, sono stati osservati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che possono causare parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. Ai pazienti che ricevono moxifloxacino si raccomanda di informare il medico in caso di comparsa di sintomi neurologici come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, prima di proseguire il trattamento, al fine di prevenire lo sviluppo di condizioni potenzialmente irreversibili (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni psichiatriche

Reazioni psichiatriche possono verificarsi anche dopo la prima somministrazione di fluorochinoloni, inclusi il moxifloxacino. In rari casi, depressione o reazioni psichiatriche possono progredire fino a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, come tentativi di suicidio (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente sviluppa tali reazioni, il trattamento con moxifloxacino deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure. È necessario prestare cautela quando si prescrive moxifloxacino a pazienti con anamnesi di disturbi psichiatrici o con disturbi psichiatrici attuali.

Diaria associata all'uso di antibiotici, inclusa colite

Sono stati osservati casi di diarrea associata all'uso di antibiotici (AAD) e colite associata all'uso di antibiotici (AAC), inclusa colite pseudomembranosa e diarrea causata da Clostridium difficile, in seguito all'uso di antibiotici a spettro ampio, tra cui il moxifloxacino. La gravità di tali manifestazioni può variare da diarrea lieve a colite con esito fatale. È quindi importante considerare la possibilità di tale diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con moxifloxacino. In caso di sospetta o confermata AAD o AAC, il trattamento con agenti antimicrobici, inclusi il moxifloxacino, deve essere interrotto e deve essere immediatamente iniziata una terapia adeguata. Inoltre, devono essere adottate misure appropriate per il controllo dell'infezione, al fine di ridurre il rischio di trasmissione. Ai pazienti che sviluppano diarrea grave sono controindicati farmaci che inibiscono la peristalsi.

Pazienti con grave miastenia

Il moxifloxacino deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con grave miastenia (myasthenia gravis), poiché i sintomi possono peggiorare.

Infiammazione tendinea, rottura tendinea

Durante il trattamento con chinoloni e fluorochinoloni, possono verificarsi infiammazione e rottura tendinea (in particolare del tendine d'Achille), talvolta bilaterali, che possono svilupparsi anche entro 48 ore dall'inizio del trattamento e persistere per diversi mesi dopo l'interruzione della terapia (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). Il rischio di tendinite e rottura tendinea aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti con trapianto di organi solidi e nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante con corticosteroidi. Pertanto, deve essere evitata la somministrazione contemporanea del medicinale con corticosteroidi.

In caso di comparsa dei primi sintomi di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso o infiammazione), il trattamento con moxifloxacino deve essere interrotto e deve essere considerata una terapia alternativa. Alla/e estremità interessata/e deve essere avviato un trattamento adeguato (ad esempio immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di sintomi di tendinopatia.

Aneurisma aortico e dissecazione aortica, rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione aortica, specialmente nei pazienti anziani, nonché rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'uso di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), nonché casi di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti che hanno ricevuto fluorochinoloni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare di aneurisma o malformazione congenita delle valvole cardiache, nonché nei pazienti con diagnosi attuale di aneurisma e/o dissecazione aortica o con malattia delle valvole cardiache, o con altri fattori di rischio, in particolare:

• fattori di rischio per lo sviluppo sia di aneurisma e dissecazione aortica che di rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache: malattie del tessuto connettivo, come sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, artrite reumatoide;
• fattori di rischio per lo sviluppo di aneurisma e dissecazione aortica: disturbi vascolari, come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, aterosclerosi, sindrome di Sjögren;
• fattori di rischio per lo sviluppo di rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache: endocardite infettiva.

Il rischio di sviluppare aneurisma e dissecazione aortica e la sua rottura aumenta se i pazienti assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza.

Ai pazienti deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di dispnea acuta, nuovo episodio di palpitazioni, sviluppo di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti anziani con alterazioni renali deve essere prescritto con cautela il moxifloxacino se non sono in grado di mantenere un adeguato apporto idrico, poiché la disidratazione aumenta il rischio di insufficienza renale.

Alterazioni degli organi della vista

In caso di peggioramento della vista o di qualsiasi effetto sugli organi della vista, è necessario consultare immediatamente un medico oculista (vedere anche le sezioni «Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari» e «Effetti indesiderati»).

Disglicemia

Come per tutti i fluorochinoloni, durante il trattamento con moxifloxacino sono stati riportati casi di alterazioni dei livelli glicemici, sia ipoglicemia che iperglicemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La disglicemia si è verificata prevalentemente in pazienti anziani, pazienti diabetici che assumevano contemporaneamente al trattamento con moxifloxacino farmaci ipoglicemizzanti orali (ad esempio sulfoniluree) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Ai pazienti con diabete mellito si raccomanda un rigoroso monitoraggio della glicemia.

Prevenzione delle reazioni di fotosensibilizzazione

Durante l'uso di chinoloni sono state riportate reazioni di fotosensibilizzazione. Tuttavia, secondo i dati degli studi, il rischio di induzione di reazioni di fotosensibilizzazione con moxifloxacino è basso. I pazienti devono evitare l'esposizione prolungata e/o intensa alla luce solare o alle radiazioni ultraviolette durante il trattamento con moxifloxacino (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con carenza di attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, nonché quelli con anamnesi familiare di tale patologia, sono predisposti a sviluppare reazioni emolitiche durante il trattamento con chinoloni. Pertanto, il moxifloxacino deve essere utilizzato con cautela in questa categoria di pazienti.

Infiammazione dei tessuti nella zona periarteriosa

Il moxifloxacino, soluzione per infusione, è destinato esclusivamente all'uso endovenoso. Deve essere evitata la somministrazione intraarteriosa, poiché negli studi preclinici con questo metodo di somministrazione si è osservata infiammazione dei tessuti nella zona periarteriosa.

Pazienti con specifiche infezioni cutanee e dei tessuti molli complesse

L'efficacia clinica del moxifloxacino nel trattamento di infezioni gravi associate a ustioni, fascite e piede diabetico infetto con osteomielite non è stata stabilita.

Contenuto di sodio

Il medicinale contiene 787 mg (circa 34 µmol) di sodio per dose. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sale devono tenerne conto.

Effetto sui test biologici

Il moxifloxacino può influenzare i risultati dell'analisi per la ricerca di Mycobacterium spp. inibendo la crescita micobatterica, il che può portare a risultati falsamente negativi nei pazienti che assumono moxifloxacino.

Infezioni causate da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina

Il moxifloxacino non è raccomandato per il trattamento di infezioni causate da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA). In caso di sospetto o conferma di infezione da MRSA, deve essere avviato un trattamento con un antibiotico appropriato (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

La sicurezza dell'uso di moxifloxacino durante la gravidanza nell'uomo non è stata studiata. I risultati degli studi sugli animali indicano tossicità riproduttiva (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Il rischio potenziale nell'uomo non è stato stabilito. Considerando il rischio sperimentalmente dimostrato di effetti dannosi dei fluorochinoloni sulle cartilagini portanti negli animali sessualmente immaturi, nonché i casi di lesioni articolari reversibili in bambini trattati con alcuni fluorochinoloni, il moxifloxacino non deve essere somministrato alle donne in gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

Non ci sono dati sull'uso del medicinale durante l'allattamento nelle donne. I risultati degli studi preclinici indicano che una piccola quantità di moxifloxacino passa nel latte materno. A causa della mancanza di dati sull'effetto sui neonati allattati al seno e considerando il rischio sperimentalmente dimostrato di effetti dannosi dei fluorochinoloni sulle cartilagini portanti negli animali sessualmente immaturi, l'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con moxifloxacino (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti sulla fertilità (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del moxifloxacino sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i fluorochinoloni, inclusi il moxifloxacino, possono influenzare la capacità di reazione durante la guida o l'uso di macchinari, causando reazioni a carico del sistema nervoso centrale (ad esempio vertigini, perdita visiva acuta e temporanea) o perdita acuta e transitoria di coscienza (sincope) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda ai pazienti di verificare la propria reazione al moxifloxacino prima di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Dosaggio

Il dosaggio raccomandato è di 400 mg di moxifloxacino in infusione una volta al giorno.

La terapia iniziale per via endovenosa può essere proseguita con somministrazione orale di compresse di moxifloxacino da 400 mg, qualora le indicazioni cliniche lo consentano.

Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti è passata alla terapia orale di moxifloxacino entro 4 giorni (per la polmonite acquisita in comunità) o entro 6 giorni (per infezioni complicate della cute e dei tessuti molli sottocutanei). La durata totale raccomandata del trattamento endovenoso e orale è di 7–14 giorni per la polmonite acquisita in comunità e di 7–21 giorni per le infezioni complicate della cute e dei tessuti molli sottocutanei.

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa come infusione continua della durata di almeno 60 minuti (vedere anche la sezione «Precauzioni per l’uso»).

Se clinicamente indicato, la soluzione per infusione può essere somministrata attraverso un catetere a T insieme a soluzioni per infusione compatibili (vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza»).

Alterazioni della funzionalità renale/epatica

I pazienti con compromissione renale da lieve a grave e quelli sottoposti a dialisi cronica, ad esempio emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD), non richiedono aggiustamenti posologici (per informazioni più dettagliate, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Non vi sono dati sufficienti riguardo ai pazienti con compromissione epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Altre popolazioni speciali di pazienti

I pazienti anziani e quelli con ridotto peso corporeo non richiedono aggiustamenti posologici.

Bambini

Efficacia e sicurezza del moxifloxacino nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

A causa dell’effetto negativo del moxifloxacino sulle cartilagini nei giovani animali (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»), l’uso del medicinale è controindicato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio

Non sono raccomandati interventi specifici in caso di sovradosaggio accidentale. In caso di sovradosaggio, si deve procedere con un trattamento sintomatico. Poiché è possibile un allungamento dell’intervallo QT, è necessario un monitoraggio ECG. L’assunzione contemporanea di carbone attivo con una dose orale o endovenosa di moxifloxacino da 400 mg riduce la biodisponibilità sistemica del farmaco rispettivamente di oltre l’80% o del 20%. L’assunzione di carbone attivo nelle fasi iniziali dell’assorbimento può rappresentare una misura preventiva efficace contro un aumento eccessivo dell’esposizione sistemica al moxifloxacino in caso di sovradosaggio dopo somministrazione orale del medicinale.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione con l'uso di moxifloxacino alla dose di 400 mg una volta al giorno (solo terapia endovenosa, terapia combinata [endovenosa/orale] e terapia orale) e la loro frequenza.

Tutti gli effetti indesiderati, ad eccezione di nausea e diarrea, si sono verificati con una frequenza inferiore al 3%. In ciascun gruppo, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come segue: comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Sistemi degli organi	Comuni	Non comuni	Isolati		Rari	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni	superinfezioni associate a batteri o funghi resistenti, ad esempio candidosi orale e vaginale
Patologie del sistema emolinfopoietico		anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, trombocitemia, eosinofilia, allungamento del tempo protrombinico/aumento dell'INR		aumento dei livelli di protrombina/diminuzione dell'INR, agranulocitosi, pancitopenia
Patologie del sistema immunitario		reazioni allergiche (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»)	anafilassi, compresa in rari casi shock potenzialmente letale (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), edema allergico / angioedema, compreso edema della laringe potenzialmente letale (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»)
Disturbi endocrini				sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		iperlipidemia	iperglicemia, iperuricemia	ipoglicemia, coma ipoglicemico (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»)
Disturbi psichiatrici*		reazioni di ansia, aumento dell'attività psicomotoria/agitazione	labilità dell'umore, depressione (in rari casi con possibile autolesionismo, manifestata come ideazione/penso suicidaria o tentativi di suicidio) (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), allucinazioni, delirio	depersonalizzazione, reazioni psicotiche (con possibile autolesionismo, manifestata come ideazione/penso suicidaria o tentativi di suicidio) (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»)
Patologie del sistema nervoso*	cefalea, capogiri	parestesie/disestesie, alterazioni del gusto (inclusa ageusia in rari casi), confusione mentale e perdita di orientamento, disturbi del sonno (prevalentemente insonnia), tremore, vertigini, sonnolenza	ipotesi, alterazioni dell'olfatto (inclusa perdita dell'olfatto), sogni patologici, alterazioni della coordinazione (incluso disturbo della deambulazione dovuto a capogiri o vertigini), crisi convulsive (incluso attacchi grand mal) (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), alterazioni dell'attenzione, disturbi del linguaggio, amnesia, neuropatia periferica e polineuropatia	iperalgesia
Patologie dell'occhio*		disturbi della vista, inclusa diplopia e visione offuscata (soprattutto durante reazioni a carico del SNC) (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»)	fotofobia	perdita transitoria della vista (soprattutto durante reazioni a carico del SNC) (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche», «Capacità di guidare veicoli e usare macchinari»), uveite e illuminazione transilluminante bilaterale dell'iride (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»)
Patologie dell'orecchio e del labirinto*			acufene, perdita dell'udito inclusa sordità (generalmente reversibile)
Patologie cardiache**	prolungamento dell'intervallo QT in pazienti con ipokaliemia (vedere sezioni «Controindicazioni», «Proprietà farmacologiche»)	prolungamento dell'intervallo QT (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), palpitazioni, tachicardia, fibrillazione atriale, angina	aritmie ventricolari, sincope (ad esempio, perdita acuta e breve della coscienza)	aritmie non specifiche, tachicardia ventricolare torsione di punta (torsade de pointes) (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), arresto cardiaco (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»)
Patologie vascolari**		vasodilatazione	ipertensione arteriosa, ipotensione	vasculite
Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico		dispnea (incluso stato asmatico)
Patologie gastrointestinali	nausea, vomito, dolore gastrointestinale e addominale, diarrea	riduzione dell'appetito e dell'assunzione di cibo, costipazione, dispepsia, flatulenza, gastrite, aumento dei livelli di amilasi	disfagia, stomatite, colite associata all'uso di antibiotici (inclusa colite pseudomembranosa, in rari casi con complicanze potenzialmente letali) (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»)
Patologie epatobiliari	aumento dei livelli di transaminasi	alterazioni della funzionalità epatica, inclusi aumento dei livelli di LDH (lattato deidrogenasi), bilirubina, GGT (gamma-glutamil transpeptidasi), fosfatasi alcalina	itterizia, epatite (prevalentemente colostatica)	epatite fulminante, che può portare a insufficienza epatica potenzialmente letale (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		prurito, eruzioni cutanee, orticaria, secchezza della pelle		reazioni cutanee bollose, come sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, potenzialmente letali (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»)		esantema pustoloso generalizzato acuto, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), eruzione fissa da farmaco, reazioni di fotosensibilizzazione (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*		artrolgia, mialgia	tendinite (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), aumento del tono muscolare, crampi muscolari, debolezza muscolare	rottura dei tendini (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»), artriti, aumento della rigidità muscolare come sintomo di myasthenia gravis (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»)		rabdomiolisi
Patologie renali e delle vie urinarie		disidratazione	alterazioni della funzionalità renale (incluso aumento dei livelli di azotemia e creatinina), insufficienza renale (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»)
Patologie generali e condizioni in relazione al sito di somministrazione*	reazioni nel sito di iniezione e di infusione	malessere generale (prevalentemente astenia o affaticamento), dolore (incluso dolore alla schiena, al torace, al bacino e agli arti), aumento della sudorazione, (trombo-) flebite nel sito di infusione	edema

* Nei pazienti che hanno assunto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio, sono stati osservati rari casi di reazioni avverse gravi, invalidanti e potenzialmente irreversibili, di durata prolungata (per mesi o anni), che interessavano talvolta più sistemi corporei, compresi gli organi di senso. Tra queste reazioni vi sono infiammazione tendinea, rottura tendinea, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatia associata a parestesia e neuralgia, affaticamento, sintomi psichici (inclusi disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione e pensieri suicidi), disturbi della memoria e della concentrazione, alterazioni dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

** Nei pazienti che hanno assunto fluorochinoloni sono stati osservati casi di aneurismi e dissecazioni dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

La frequenza di insorgenza degli effetti elencati di seguito è maggiore con la somministrazione endovenosa del medicinale, con o senza successiva terapia orale.

Frequente: aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi.

Non frequente: tachiaritmia ventricolare, ipotensione arteriosa, edema, colite associata all'uso di antibiotici (inclusa colite pseudomembranosa, in rari casi con complicanze potenzialmente letali, vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»), crisi convulsive (inclusi attacchi grand mal) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»), allucinazioni, alterazioni della funzionalità renale (incluso aumento dei livelli ematici di azotemia e creatinina), insufficienza renale (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

In rari casi, dopo trattamento con altri fluorochinoloni, sono stati segnalati effetti indesiderati che potrebbero verificarsi anche durante il trattamento con moxifloxacino: aumento della pressione intracranica (inclusa ipertensione intracranica idiopatica), ipernatriemia, ipercalcemia, anemia emolitica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell'imballaggio originale. Non refrigerare.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità

La soluzione per infusione di moxifloxacino non deve essere somministrata contemporaneamente ad altre soluzioni con cui è incompatibile, tra cui soluzione di sodio cloruro al 10 %, soluzione di sodio clorio al 20 %, soluzione di sodio bicarbonato al 4,2 %, soluzione di sodio bicarbonato all'8,4 %.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Precauzioni particolari per la sicurezza».

Confezione. 250 ml in un contenitore di polipropilene, 1 contenitore in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Azienda figlia «Farmatreyd».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Oblast' di Leopoli, città di Drohobič, via Sambirska, 85, Ucraina.