Ripronat

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RIPRONAT (RIPRONAT)

Composición:

Principio activo: meldonio;

1 ml de solución contiene 100 mg de meldonio dihidrato;

Excipiente: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente e incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema cardiovascular. Otros medicamentos cardiológicos. Meldonio. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

El mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-bu-tirobetaina (GBB), en la cual un átomo de carbono ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno.

Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina

El mildronato, mediante la inhibición reversible de la gamma-butirobetainahidroxilasa, reduce la biosíntesis de carnitina y, por lo tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando la acumulación intracelular de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, el mildronato previene el daño de las membranas celulares.

Cuando se reduce la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la beta-oxidación de los ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno celular, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de ATP [adenosín trifosfato] desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, además de optimizarse el consumo de estas sustancias.

A su vez, cuando aumenta la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB [gamma-butirobetaina], se activa la óxido nítrico sintetasa, mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y disminuyendo la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la base de la eficacia del mildronato es el aumento de la tolerancia celular a la carga (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

Función de mediador en el sistema hipotético GBB-érgico

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales —el sistema GBB-érgico— que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB es transportada activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Cuando disminuye la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que aumenta la concentración de éter de GBB.

El mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar la función de «mediador». Sin embargo, la GBB-hidroxilasa no reconoce al mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, el mildronato, al sustituir al «mediador» y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la correspondiente reacción del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular

En estudios en animales se ha demostrado que el mildronato tiene un efecto positivo sobre la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (especialmente frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir arritmias y reducir el área de infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo)

El análisis de datos clínicos sobre el uso por cursos del mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. Tiene un efecto antiarrítmico marcado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del mildronato para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de terapia antianginosa en la EC.

El mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el plasma sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica

En varios estudios clínicos se ha analizado el papel del mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica secundaria a EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico y el volumen de trabajo realizado por el paciente.

En un estudio específico realizado en institutos cardiológicos de Letonia y la RF, se evaluó la eficacia del mildronato en casos de insuficiencia cardíaca de grado medio de gravedad, clases funcionales I-III de la NYHA [Asociación Cardiológica de Nueva York]. Bajo el efecto del tratamiento con mildronato, entre el 59 % y el 78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II, pasaron a la clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves.

En casos de insuficiencia cardíaca grave, el mildronato debe administrarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antianóxica del mildronato y su efecto sobre la circulación cerebral. Optimiza la redistribución del volumen de flujo sanguíneo cerebral a favor de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El mildronato posee una acción estimulante sobre el SNC: incremento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como efecto antiestrés: estimulación del sistema simpaticoadrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a los cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas

Se ha demostrado que el mildronato es un agente eficaz en el tratamiento combinado de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (accidente cerebrovascular isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). Normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restablece su reactividad.

Se ha estudiado el efecto del mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con alteraciones neurológicas (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados sobre la actividad terapéutica del mildronato indican un efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y totales tras la administración de mildronato, se ha observado un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que el mildronato mejora la calidad de vida en la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo) y además elimina los trastornos psicológicos.

El mildronato influye positivamente sobre la función del sistema nervioso, reduciendo las alteraciones en pacientes con déficit neurológico durante la convalecencia.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (disminución del daño nervioso cerebral y de la patología refleja, regresión de las parésis, mejoría en la coordinación de movimientos y funciones vegetativas).

Farmacocinética

La farmacocinética del mildronato se ha estudiado en voluntarios sanos tras administración intravenosa y oral.

Absorción

Tras la administración intravenosa, la biodisponibilidad del mildronato es del 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza inmediatamente después de la administración. Tras la administración intravenosa de dosis múltiples, la Cmáx alcanza 25,5 ± 3,63 mcg/ml.

Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) tras dosis única y repetida difiere, lo que indica una posible acumulación del mildronato en el plasma sanguíneo.

Distribución

El mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia tejidos con alta afinidad cardiaca. El mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios en animales se ha demostrado que el mildronato penetra en la leche de las hembras. No se sabe si el mildronato penetra en la leche materna humana.

Biotransformación

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales, se ha demostrado que el mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal tiene un papel importante en la eliminación del mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de mildronato de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el periodo de semieliminación del mildronato es de 5,56 a 6,55 horas, y el periodo final de eliminación es de 15,34 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, debe reducirse la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal. En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, debe reducirse la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal del mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, el 3-hidroxymildronato) y la carnitina, lo que incrementa el aclaramiento renal de la carnitina. No existe un efecto directo del mildronato, la GBB ni la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, debe reducirse la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de dosis elevadas de 400-800 mg. No puede descartarse la posible infiltración grasa en las células hepáticas.

Niños. No existen datos sobre la seguridad y eficacia del mildronato en niños (menores de 18 años), por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas

Indicaciones. Aplicar en terapia combinada en las siguientes enfermedades y estados:

• Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional I–IIІ NYHA), cardiomiopatía, trastornos funcionales de la actividad del corazón y del sistema vascular;
• Trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• Disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
• Periodo de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al mildronato o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.
• Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales).
• Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).
• Embarazo y/o lactancia.
• Edad pediátrica (no existen datos sobre la seguridad de su uso).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El mildronato puede administrarse conjuntamente con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos para el tratamiento de la angina de pecho estable, con glucósidos cardíacos y diuréticos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

El mildronato puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.

El mildronato puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros agentes hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Al administrarse simultáneamente mildronato con lisinopril, se ha observado un efecto positivo de la terapia combinada (vasodilatación de las arterias principales, mejoría de la circulación periférica y de la calidad de vida, reducción del estrés físico y psicológico).

Como resultado de la administración conjunta de preparaciones de hierro y mildronato en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar mildronato en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

El mildronato ayuda a eliminar los cambios patológicos en el corazón provocados por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las respuestas al estrés oxidativo inducidas por la AZT, que conducen a disfunción mitocondrial. La administración de mildronato en combinación con AZT u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio inducida por etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. En convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un efecto anticonvulsivo marcado del mildronato. A su vez, al administrar previamente al tratamiento con mildronato el alfa2-adrenobloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivo del mildronato.

La sobredosis de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por ifosfamida.

El mildronato tiene un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por efavirenz.

No debe administrarse este medicamento junto con otros productos que contengan mildronato, ya que aumenta el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso

La experiencia acumulada durante muchos años en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades de cardiología demuestra que la meldonio no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de alteraciones leves o moderadas de la función hepática y/o renal. Durante el tratamiento, se debe controlar la función hepática y/o renal en estos pacientes.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. No hay suficientes estudios en animales para evaluar el efecto de la meldonio sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posparto. El riesgo potencial en humanos es desconocido. El medicamento está contraindicado durante el embarazo.

Periodo de lactancia. Los datos disponibles de estudios en animales indican que la meldonio penetra en la leche de las hembras. No se sabe si la meldonio pasa a la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el medicamento está contraindicado en mujeres durante la lactancia.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas

No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar otras máquinas.

Vía de administración y dosis

El medicamento está indicado para administración intravenosa. No se requiere preparación especial de la solución antes de la administración.

Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento durante la primera mitad del día.

Adultos. El medicamento debe administrarse en una dosis de 500–1000 mg (5–10 ml) por vía intravenosa en una o dos tomas.

La duración del tratamiento suele ser de 10–14 días, tras lo cual se debe continuar el tratamiento con una forma farmacéutica oral.

La duración del curso de tratamiento es de 4–6 semanas. El curso puede repetirse 2–3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada. A los pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesario reducir la dosis del medicamento.

Pacientes con alteraciones de la función renal. Dado que la meldonina se elimina por vía renal, en pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado se debe administrar una dosis menor del medicamento.

Pacientes con alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve a moderado se debe administrar una dosis menor del medicamento.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de meldonina en niños (menores de 18 años). Por lo tanto, el medicamento está contraindicado en estos pacientes.

Sobredosis

Síntomas. No se han notificado casos de sobredosis. La meldonina es poco tóxica y no provoca reacciones adversas graves. En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad generalizada.

Tratamiento. Terapia sintomática. En caso de sobredosis grave, se debe controlar la función hepática y renal. La hemodiálisis no es de gran utilidad en la sobredosis de meldonina debido al marcado enlazamiento con las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas se han clasificado por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición de acuerdo con MedDRA [Diccionario Médico para Actividades Regulatorias]: frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), raras (de ≥1/10000 a <1/1000).

Del sistema inmunitario:

frecuentes — reacciones alérgicas*; raras — hipersensibilidad, incluyendo dermatitis alérgica, urticaria, angioedema, reacciones anafilácticas hasta shock.

Del sistema psíquico:

raras — excitación, sensación de miedo, ideas obsesivas, trastornos del sueño.

Del sistema nervioso:

frecuentes — cefalea*; raras — parestesias, temblor, hipestesia, acúfenos, vértigo, mareo, alteración de la marcha, estado pre-síncope, síncope.

Del corazón:

raras — alteración del ritmo cardíaco, palpitaciones, taquicardia / taquicardia sinusal, fibrilación auricular, arritmia, sensación de malestar en el pecho / dolor en el pecho.

De los vasos sanguíneos:

raras — aumento/disminución de la presión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, palidez de la piel.

De los órganos respiratorios, del tórax y del mediastino:

frecuentes — infecciones de las vías respiratorias; raras — inflamación de la garganta, tos, disnea, apnea.

Del tracto gastrointestinal:

frecuentes — dispepsia*; raras — disgeusia (sabor metálico en la boca), pérdida de apetito, náuseas, vómitos, meteorismo, diarrea, dolor abdominal, sequedad bucal o hipersialorrea.

De la piel y tejidos subcutáneos:

raras — erupciones cutáneas, erupciones generalizadas/maculopapulares, prurito.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo:

raras — dolor de espalda, debilidad muscular, espasmos musculares.

De los riñones y las vías urinarias:

raras — polaquiuria.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración:

raras — debilidad generalizada, escalofríos, astenia, edema, edema facial, edema de las piernas, sensación de calor, sensación de frío, sudor frío, reacciones en el lugar de administración, incluyendo dolor en el lugar de administración.

Estudios:

frecuentes — dislipidemia, aumento del nivel de proteína C-reactiva; raras — alteraciones en el electrocardiograma (ECG), taquicardia, eosinofilia*.

* Reacciones adversas observadas en estudios clínicos previos no controlados.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a temperatura no superior a 25 ºC, en el envase original y en un lugar fuera del alcance de los niños. No congelar.

Envase. 5 ml en ampolla de vidrio; 5 ampollas en envase blíster; 2 envases blíster en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

UORLDMEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.