Ripronat

INSTRUKCJA dot. stosowania leku RIPRONAT (RIPRONAT)

Skład:

substancja czynna: mildronat;

1 ml roztworu zawiera 100 mg mildronatu dihydretu;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ sercowo-naczyniowy. Inne leki kardiologiczne. Mildronat. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w której jeden atom węgla został zastąpiony atomem azotu.

Wpływ na biosyntezę karnityny

Meldonium, odwracalnie hamując γ-butyrobetainohydroksylazę, obniża biosyntezę karnityny, co uniemożliwia transportowanie długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając gromadzeniu się w komórkach silnego detergentu — aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób meldonium zapobiega uszkodzeniom błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, hamowana jest beta-utlenianie kwasów tłuszczowych, optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymulowane jest utlenianie glukozy oraz przywracane jest transportowanie ATP [adenozynotrifosforan] z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). Komórki są zatem zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB [γ-butyrobetainy], aktywuje się NO-syntetaza, co poprawia właściwości reologiczne krwi i zmniejsza opór obwodowy naczyń.

Gdy stężenie meldonium maleje, biosynteza karnityny ponownie się nasila, a w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych — układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekazywanie impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny — eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny, i przekształca się w GBB. Hidrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jajników, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodźce ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenianie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcje „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób meldonium, zastępując „mediator” i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, wywołuje rozwój odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w układzie nerwowym środkowym (CNS).

Wpływ na układ krążenia

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardioochronne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca oraz zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba wieńcowa serca (stabilna dławica wysiłkowa)

Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej wykazała, że zmniejsza ona częstość i nasilenie napadów dławicy oraz ilość stosowanego nitrogliceryny. Meldonium wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych na chorobę wieńcową serca (CHS) z ekstrasystolami komorowymi, natomiast słabsze działanie u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie istotną cechą meldonium jest zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii antydziewiczej w CHS.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu we krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca

W licznych badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca spowodowanej CHS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjenta.

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym w instytutach kardiologicznych Łotwy i RF sprawdzono skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca klasy funkcyjnej I–III wg NYHA [New York Heart Association] o średnim stopniu nasilenia. Pod wpływem terapii meldonium 59–78 % pacjentów, u których na początku stwierdzono niewydolność serca klasy II, zakwalifikowano do klasy I. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego, zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów i nie powoduje ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na CNS

W badaniach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz wpływ na przepływ krwi w mózgu. Optymalizuje on ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi w mózgu na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Meldonium wykazuje stymulujące działanie na CNS — zwiększa aktywność ruchową i wytrzymałość fizyczną, stymuluje reakcje behawioralne, a także wykazuje działanie antystresowe — stymuluje układ sympatoadrenalowy, powoduje gromadzenie się katecholamin w mózgu i nadnerczach, chroni narządy wewnętrzne przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych

Udowodniono, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi w mózgu (udar niedokrwienny, przewlekła niewydolność przepływu krwi w mózgu). Normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arterioł mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium wskazują na jego zależne od dawki pozytywne działanie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian poszczególnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po stosowaniu meldonium wykazała pozytywny wpływ na proces regeneracji funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznych organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium pozytywnie wpływa na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja porażenia, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę meldonium badano u zdrowych ochotników po podaniu meldonium dożylnie i doustnie.

Absorpcja

Po podaniu dożylnym biodostępność meldonium wynosi 100 %. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po wielokrotnym dożylnej podaniu dawek Cmax osiąga 25,5±3,63 μg/ml.

Po podaniu dożylnym pole pod krzywą „stężenie — czas” (AUC) po pojedynczym i powtarzanym podaniu dawek meldonium różni się, co wskazuje na możliwe kumulowanie się meldonium w osoczu krwi.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się z krwiobiegu w tkankach o wysokiej powinności sercowej. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową. Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium przenika do mleka samic. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do mleka kobiet.

Biotransformacja

Badania metabolizmu na zwierzętach wykazały, że meldonium metabolizowany jest głównie w wątrobie.

Wydalanie

Istotną rolę w wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu odgrywa wydalanie nerkowe. Po pojedynczym dożylnej podaniu dawek meldonium 250 mg, 500 mg i 1000 mg okres półtrwania meldonium wynosi 5,56–6,55 godziny, końcowy okres wydalania wynosi 15,34 godziny.

Grupy pacjentów specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta biodostęp游戏副本

Charakterystyka kliniczna

Wskazania. Stosować w terapii skojarzonej w przypadku następujących chorób i stanów:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (I–IIІ klasa funkcjonalna NYHA), kardiomiopatia, czynnościowe zaburzenia czynności serca i układu naczyniowego;
• ostry i przewlekły niedokrwienie mózgu;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach krążenia mózgowego, urazach głowy i encefalicie.

Przeciwwskazania

• Podwyższona wrażliwość na meldonium lub inne składniki leku.
• Podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (przy zaburzeniu odpływu żylnego, guzach wewnątrzczaszkowych).
• Ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).
• Ciąża i/lub okres karmienia piersią.
• Wiek dziecięcy (brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu oraz innymi lekami przeciwdławicowymi w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej, glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi w leczeniu niewydolności serca.

Meldonium można łączyć z lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwpłytkowymi, lekami przeciwnadżerzycowymi oraz innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, beta-blokery oraz inne leki obniżające ciśnienie tętnicze i wazodylatory obwodowe.

Podczas jednoczesnego stosowania meldonium z lizynoprylem zaobserwowano pozytywne działanie terapii skojarzonej (wazodylatacja tętnic głównych, poprawa krążenia obwodowego i jakości życia, zmniejszenie stresu psychicznego i fizycznego).

W wyniku jednoczesnego stosowania preparatów żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza obserwowano poprawę składu kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/repersyfuzją obserwowano dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymydyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z AZT lub innymi lekami w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ na leczenie nabytego zespołu niewydolności odpornościowej (AIDS).

W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem meldonium skracał czas snu. W przypadku drgawek wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrżeniowe meldonium. Z kolei podczas stosowania przed terapią meldonium alfa2-blokerem yohimbinem w dawce 2 mg/kg oraz inhibitorem syntazy tlenku azotu (NO) N-(G)-nitro-L-argininą w dawce 10 mg/kg całkowicie blokowano działanie przeciwdrżeniowe meldonium.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje podczas stosowania meldonium, może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem oraz neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować leku razem z innymi preparatami zawierającymi meldonium, ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Właściwości stosowania

Wieloletnie doświadczenie leczenia ostrych zawałów mięśnia sercowego i niestabilnej choroby wieńcowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek lekkiego i średniego stopnia nasilenia w wywiadzie. Podczas leczenia u tych pacjentów należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie są wystarczające, aby ocenić wpływ meldonium na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią. Dane dostępne z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie meldonium do mleka samic. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do mleka kobiet. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci w wieku niemowlęcym, dlatego lek jest przeciwwskazany kobietom w okresie karmienia piersią.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Lek jest przeznaczony do dożylnej aplikacji. Nie wymaga specjalnego przygotowania roztworu przed podaniem.

Z uwagi na możliwy efekt stymulujący, lek zaleca się stosować w pierwszej połowie dnia.

Dorośli. Lek stosuje się w dawce 500–1000 mg (5–10 ml) dożylnie, w 1 lub 2 dawkach.

Czas trwania leczenia zwykle wynosi 10–14 dni, po czym leczenie należy kontynuować w formie doustnej.

Całkowity czas trwania cyklu leczenia wynosi 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtórzyć 2–3 razy w roku.

Pacjenci w wieku podeszłym. Pacjentom w wieku podeszłym z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może być wymagane zmniejszenie dawki leku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Ponieważ meldonium jest wydalane z moczem, pacjentom z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek należy podawać mniejszą dawkę leku.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Pacjentom z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby należy stosować mniejszą dawkę leku.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci (do 18. roku życia), dlatego lek jest przeciwwskazany u tych pacjentów.

Przedawkowanie

Objawy. Nie zgłaszano przypadków przedawkowania. Meldonium charakteryzuje się niską toksycznością i nie powoduje groźnych działań niepożądanych. Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są ból głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne.

Leczenie. Terapia objawowa. W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek. Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w leczeniu przedawkowania meldonium ze względu na silne wiązanie się z białkami osocza.

Niepożądane działania

Niepożądane działania sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania zgodnie z MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]: często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/10000 do <1/1000).

Ze strony układu odpornościowego:

często — reakcje alergiczne*; rzadko — podwyższona wrażliwość, w tym zapalenie skóry alergicznego, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne aż do szoku.

Ze strony psychiki:

rzadko — pobudzenie, uczucie strachu, myśli natrętne, zaburzenia snu.

Ze strony układu nerwowego:

często — ból głowy*; rzadko — parestezje, drżenie, hipestezja, szum w uszach, zawroty głowy, zawroty, zaburzenia chodu, stan przedomdleniowy, omdlenie.

Ze strony serca:

rzadko — zaburzenia rytmu serca, uczucie przyspieszonego bicia serca, tachykardia/sinusowa tachykardia, migotanie przedsionków, arytmia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej/ból w klatce piersiowej.

Ze strony układu naczyniowego:

rzadko — podwyższenie/spadek ciśnienia tętniczego, kryz hipertensyjny, hiperemia, bladość skóry.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia:

często — infekcje dróg oddechowych; rzadko — zapalenie gardła, kaszel, duszność, apnea.

Ze strony przewodu pokarmowego:

często — dyspepsja*; rzadko — dysgezja (metaliczny smak w ustach), utrata apetytu, odruch wymiotny, nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka, bóle brzucha, suchość w ustach lub nadmierna ślinotliwość.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

rzadko — wysypka, ogólna/wysypka makularna/papularna, świąd.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

rzadko — ból pleców, osłabienie mięśni, skurcze mięśni.

Ze strony nerek i dróg moczowych:

rzadko — polakiuria.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania:

rzadko — osłabienie ogólne, dreszcze, astenia, obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, uczucie gorąca, uczucie zimna, zimny pot, reakcje w miejscu podania, w tym ból w miejscu podania.

Badania:

często — dyslipidemia, podwyższenie poziomu białka C-reaktywnego; rzadko — odchylenia w elektrokardiogramie (EKG), przyspieszone bicie serca, eozynofilia*.

* Działania niepożądane obserwowane w poprzednich, niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamarzać.

Opakowanie. Po 5 ml w ampułce szklanej; po 5 ampułek w opakowaniu blisterowym; po 2 opakowania blisterowe w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

UORL D MEDICIN ILAC SAN. VE TİC. A.Ş. /

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca wykonywania działalności.

COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey.