Ripronat

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO RIPRONAT (RIPRONAT)

Composizione:

principio attivo: mildronato;

1 ml di soluzione contiene 100 mg di mildronato diidrato;

sostanza ausiliaria: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema cardiovascolare. Altri farmaci cardiologici. Mildronato. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il meldonio è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-butirobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto.

Effetto sulla biosintesi della carnitina

Il meldonio, inibendo reversibilmente la gamma-butirobetaina idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, prevenendo l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente rappresentato dalle forme attivate degli acidi grassi non ossidati. In tal modo, il meldonio previene il danno alle membrane cellulari.

Nelle condizioni di ischemia, la riduzione della concentrazione di carnitina ritarda la beta-ossidazione degli acidi grassi e ottimizza il consumo di ossigeno a livello cellulare, stimolando l'ossidazione del glucosio e ripristinando il trasporto dell'ATP [adenosintrifosfato] dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citoplasma). In sostanza, le cellule vengono fornite di nutrienti e ossigeno e viene ottimizzato il consumo di queste sostanze.

D'altro canto, l'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBB [gamma-butirobetaina], attiva la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza vascolare periferica.

Quando la concentrazione di meldonio diminuisce, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e all'interno delle cellule aumenta gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che il fondamento dell'efficacia del meldonio sia l'aumento della tolleranza allo stress cellulare (in relazione al cambiamento della quantità di acidi grassi).

Funzione di mediatore nel sistema ipotetico GBB-ergico

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali — il sistema GBB-ergico — che assicura il passaggio dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina — l'etere GBB. In seguito all'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico, e si trasforma in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nei testicoli, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta a uno stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

La riduzione della concentrazione di carnitina stimola la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

Come precedentemente indicato, il meldonio è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi "non riconosce" il meldonio, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. In tal modo, il meldonio, sostituendo il "mediatore" e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Effetto sul sistema cardiovascolare

Negli studi sugli animali è stato stabilito che il meldonio ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (in particolare contro catecolammine ed etanolo), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo)

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico del meldonio nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi e la quantità di nitroglicerina utilizzata. Esibisce un'efficace azione antiaritmica nei pazienti con malattia coronarica (MCS) ed extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del meldonio di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

Il meldonio esercita un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel plasma sanguigno e l'indice di aterogenicità.

Insufficienza cardiaca cronica

In numerosi studi clinici è stata analizzata la funzione del meldonio nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica conseguente a MCS, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro compiuto dal paziente.

In uno studio specifico condotto presso istituti cardiologici della Lettonia e della RF, è stata verificata l'efficacia del meldonio nell'insufficienza cardiaca di classe funzionale I–III NYHA [Associazione Cardiologica di New York] di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con meldonio, il 59–78% dei pazienti, inizialmente diagnosticati con insufficienza cardiaca di classe funzionale II, sono stati spostati alla classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso del meldonio migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliorando la qualità della vita dei pazienti senza causare effetti collaterali gravi.

Nell'insufficienza cardiaca grave, il meldonio deve essere utilizzato in combinazione con altri farmaci tradizionali per il trattamento dell'insufficienza cardiaca.

Effetto sul SNC

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica del meldonio e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Esso ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Il meldonio possiede un'azione stimolante sul SNC — aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali — nonché un'azione anti-stress: stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche

È stato dimostrato che il meldonio è efficace nel trattamento combinato delle alterazioni acute e croniche della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto del meldonio sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie dei vasi cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della verifica dell'attività terapeutica del meldonio indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di singole e complessive funzioni intellettive dopo l'uso del meldonio ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive nel periodo di convalescenza.

È stato stabilito che il meldonio migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) ed elimina i disturbi psicologici.

Il meldonio esercita un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i disturbi nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di convalescenza.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica

La farmacocinetica del meldonio è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento

Dopo somministrazione endovenosa, la biodisponibilità del meldonio è del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa di dosi ripetute, la Cmax raggiunge 25,5±3,63 mcg/ml.

Nella somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta di meldonio differisce, indicando un possibile accumulo del meldonio nel plasma sanguigno.

Distribuzione

Il meldonio si distribuisce rapidamente nei tessuti dal circolo ematico, con particolare affinità cardiaca. Il meldonio e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che il meldonio penetra nel latte delle femmine. Non è noto se il meldonio penetri nel latte materno umano.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo sugli animali sperimentali è stato stabilito che il meldonio viene principalmente metabolizzato nel fegato.

Eliminazione

L'escrezione renale ha un ruolo significativo nell'eliminazione del meldonio e dei suoi metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa singola di meldonio a dosi di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, il tempo di emieliminazione del meldonio è di 5,56–6,55 ore, mentre il tempo finale di eliminazione è di 15,34 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonio.

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonio. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale del meldonio o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimeldonio) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto del meldonio, della GBB e della combinazione meldonio/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonio. Negli studi di tossicità sui ratti con somministrazione di meldonio a dosi superiori a 100 mg/kg è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di meldonio (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini. Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini (età inferiore a 18 anni); pertanto, l'uso di questo medicinale in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni. Da utilizzare nella terapia complessa nelle seguenti malattie e condizioni:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale I–IIІ NYHA), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell’attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici cerebrali acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• periodo di recupero dopo eventi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al meldonio o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
• Aumento della pressione intracranica (in caso di alterato deflusso venoso, tumori intracranici).
• Insufficienza epatica e/o renale grave (mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza d’uso).
• Gravidanza e/o allattamento.
• Età pediatrica (mancanza di dati sulla sicurezza d’uso).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a lunga durata d’azione e altri farmaci antianginosi per il trattamento dell’angina stabile da sforzo, con glicosidi cardiaci e diuretici per il trattamento dell’insufficienza cardiaca.

Il meldonio può essere combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l’effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L’associazione di meldonio con lisinopril ha mostrato un effetto positivo della terapia combinata (vasodilatazione delle arterie principali, miglioramento della circolazione periferica e della qualità della vita, riduzione dello stress psichico e fisico).

L’uso contemporaneo di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato la composizione degli acidi grassi nei globuli rossi.

L’uso del meldonio in combinazione con acido orotico per contrastare i danni da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a contrastare le alterazioni cardiache indotte dall’azidotimidina (AZT) e agisce indirettamente sui fenomeni di stress ossidativo indotti dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L’uso del meldonio in combinazione con AZT o altri farmaci per il trattamento dell’AIDS ha un effetto positivo nel trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test di perdita del riflesso di equilibrio indotta dall’etanolo, il meldonio riduce la durata del sonno. Nel caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, si osserva un marcato effetto anticonvulsivante del meldonio. Al contrario, l’uso preliminare di yohimbina (alfa2-bloccante) alla dose di 2 mg/kg e di N-(G)-nitro-L-arginina (inibitore della sintasi dell’ossido nitrico, NO-sintasi) alla dose di 10 mg/kg, blocca completamente l’effetto anticonvulsivante del meldonio.

Un sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall’uso di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall’ifosfamide.

Il meldonio esercita un’azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall’indinavir e della neurotossicità indotta dall’efavirenz.

Il medicinale non deve essere utilizzato in associazione con altri farmaci contenenti meldonio, poiché aumenta il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso

L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e della sindrome coronarica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nel trattamento della sindrome coronarica acuta.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale di grado lieve o moderato anamnestico. Durante il trattamento, nei suddetti pazienti, è necessario monitorare la funzionalità epatica e/o renale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto. Il medicinale è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento. I dati disponibili sugli studi sugli animali indicano che il meldonio passa nel latte delle femmine. Non è noto se il meldonio passi nel latte materno umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il medicinale è controindicato nelle donne durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di altri macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto sulla capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Il medicinale è destinato all'uso per via endovenosa. Non è richiesta una preparazione specifica della soluzione prima dell'infusione.

A causa del possibile effetto stimolante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti. Il medicinale deve essere somministrato alla dose di 500–1000 mg (5–10 ml) per via endovenosa in una o due somministrazioni.

La durata del trattamento è generalmente di 10–14 giorni, dopo di che il trattamento deve proseguire con una formulazione orale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo può essere ripetuto 2–3 volte all'anno.

Pazienti anziani. Ai pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Poiché il meldonio viene escreto dai reni, nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato si deve somministrare una dose ridotta del medicinale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato si deve somministrare una dose ridotta del medicinale.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini (sotto i 18 anni). Pertanto, il medicinale è controindicato in questa popolazione.

Sovradosaggio

Manifestazioni. Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Il meldonio è poco tossico e non provoca reazioni avverse pericolose. In caso di pressione arteriosa ridotta, possono verificarsi cefalea, capogiri, tachicardia e debolezza generale.

Trattamento. Terapia sintomatica. In caso di sovradosaggio grave, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale. L'emodialisi non ha un'importanza significativa nel sovradosaggio da meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa secondo MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]: frequenti (da ≥1/100 a <1/10), rari (da ≥1/10000 a <1/1000).

Dal punto di vista del sistema immunitario:

frequente — reazioni allergiche*; raro — ipersensibilità, in particolare dermatite allergica, orticaria, angioedema, reazioni anafilattiche fino allo shock.

Dal punto di vista psichico:

raro — eccitazione, sensazione di paura, pensieri ossessivi, disturbi del sonno.

Dal punto di vista del sistema nervoso:

frequente — cefalea*; raro — parestesie, tremore, ipoestesia, acufene, vertigine, capogiri, alterazione della deambulazione, stato pre-sincopale, sincope.

Dal punto di vista cardiaco:

raro — alterazione del ritmo cardiaco, palpitazioni, tachicardia / tachicardia sinusale, fibrillazione atriale, aritmia, sensazione di disagio al torace / dolore al torace.

Dal punto di vista vascolare:

raro — aumento/diminuzione della pressione arteriosa, crisi ipertensiva, emorragia, pallore cutaneo.

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino:

frequente — infezioni delle vie respiratorie; raro — infiammazione della gola, tosse, dispnea, apnea.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale:

frequente — dispepsia*; raro — disgeusia (gusto metallico in bocca), perdita di appetito, impulso al vomito, nausea, vomito, meteorismo, diarrea, dolore addominale, secchezza della bocca o ipersalivazione.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei:

raro — eruzioni cutanee, eruzioni generalizzate/maculose/papulari, prurito.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

raro — dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie:

raro — poliuria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

raro — debolezza generale, brividi, astenia, edema, edema del volto, edema delle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudore freddo, reazioni nel sito di somministrazione, in particolare dolore nel sito di somministrazione.

Esami di laboratorio:

frequente — dislipidemia, aumento dei livelli di proteina C-reattiva; raro — alterazioni nell’elettrocardiogramma (ECG), accelerazione del battito cardiaco, eosinofilia*.

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, nell’imballaggio originale e in un luogo non accessibile ai bambini. Non congelare.

Confezionamento. 5 ml in fiala di vetro; 5 fiale in confezione blister; 2 confezioni blister in scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore.

UORLD MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey /
OPZC, quartiere G.O.Pasha, 6ª strada, n. 30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turchia