Mildronate-Novopharm
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MILDRAKOR-NOVOFARM (MILDRAKOR-NOVOFARM)
Composición:
Principio activo: meldonio;
1 ml contiene 100 mg de meldonio;
Sustancia auxiliar: agua para inyección.
Forma farmacéutica. Solución inyectable.
Características fisicoquímicas principales: líquido transparente e incoloro.
Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema cardiovascular. Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01EB22.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinamia.
Mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.
- Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina.
Mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetainahidroxilasa, disminuye la biosíntesis de carnitina y, por lo tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.
Al reducirse la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la beta-oxidación de los ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, estimulándose la oxidación de la glucosa y restableciéndose el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, además de optimizarse el consumo de estas sustancias.
A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa (NO-sintetasa), mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y reduciéndose la resistencia periférica vascular.
Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.
Se considera que la base de la eficacia de mildronato es el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).
- Función de mediador en el sistema hipotético GBB-érgico.
Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico y transformándose en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB se transporta activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando la propagación de la señal.
Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que provoca un aumento en la concentración del éter de GBB.
Como se indicó anteriormente, mildronato es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar funciones de mediador. A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa no reconoce al mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, mildronato, al sustituir al mediador y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la respuesta correspondiente del organismo. Como resultado, la actividad metabólica general también aumenta en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).
Efecto sobre el sistema cardiovascular.
En estudios en animales se ha demostrado que mildronato influye positivamente en la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área del infarto de miocardio.
Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo).
El análisis de datos clínicos sobre el uso cíclico de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que el medicamento reduce la frecuencia e intensidad de los episodios anginosos, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El medicamento ejerce un efecto antiarrítmico pronunciado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menos marcado en pacientes con extrasístoles supraventriculares.
Es especialmente importante la capacidad del medicamento para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.
Mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.
Insuficiencia cardíaca crónica.
En muchos estudios clínicos se ha analizado el papel de mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica secundaria a EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia a la carga física, así como el volumen de trabajo realizado por pacientes con insuficiencia cardíaca.
Se ha evaluado la eficacia de mildronato en el tratamiento de insuficiencia cardíaca de clase funcional NYHA I−III de gravedad moderada. Bajo la terapia con mildronato, entre el 59 y el 78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II pasaron a la clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves.
En caso de insuficiencia cardíaca grave, mildronato debe administrarse en combinación con otros medicamentos tradicionales para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
Efecto sobre el SNC.
En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípica de mildronato y su efecto sobre la circulación cerebral. El medicamento optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral a favor de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.
El medicamento posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como acción antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.
Eficacia en enfermedades neurológicas.
Se ha demostrado que mildronato es un medicamento eficaz en la terapia combinada de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (accidente cerebrovascular isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). Mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales, restableciendo su reactividad.
Se ha estudiado el efecto de mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).
Los resultados sobre la actividad terapéutica de mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante el período de recuperación.
Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y sumatorias tras la administración del medicamento, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.
Se ha demostrado que mildronato mejora la calidad de vida en la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo) y además elimina los trastornos psicológicos.
Mildronato tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso, manifestado en la reducción de alteraciones en pacientes con déficit neurológico durante el período de recuperación.
Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño a los nervios cerebrales y patología de reflejos, regresión de parálisis, mejoría en la coordinación de movimientos y funciones vegetativas).
Farmacocinética.
La farmacocinética se estudió en voluntarios sanos tras la administración intravenosa y oral de mildronato.
Absorción
La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmáx) se alcanza inmediatamente tras la administración. Tras la administración intravenosa de dosis múltiples, la Cmáx alcanza 25,5 ± 3,63 mcg/ml.
El área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) tras la administración intravenosa única y repetida de dosis de mildronato difiere, lo que indica una posible acumulación de mildronato en el plasma sanguíneo.
Distribución
Mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea a tejidos con alta afinidad cardíaca. Mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios en animales se ha demostrado que mildronato penetra en la leche materna.
Biotransformación
En estudios con animales experimentales se ha demostrado que mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.
Eliminación
La excreción renal desempeña un papel importante en la eliminación de mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de mildronato de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el período de semivida temprano de eliminación de mildronato es de 5,56−6,55 horas, mientras que el período de semivida final de eliminación es de 15,34 horas.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato.
Alteraciones de la función renal
En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal de mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que provoca un aumento en el aclaramiento renal de carnitina. No se observa un efecto directo de mildronato, GBB o la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Alteraciones de la función hepática
En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con administración de mildronato en dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas de 400−800 mg. No puede descartarse la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.
Niños
No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños (menores de 18 años), por lo que su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.
Características clínicas.
Indicaciones.
En terapia compleja de las siguientes enfermedades:
- Enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I−III), cardiomiopatía, trastornos funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
- Trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
- Disminución de la capacidad de trabajo, sobrecarga física y psicoemocional;
- Durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al meldonio;
- Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales);
- Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
El meldonio puede administrarse junto con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina de pecho estable), glucósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca). Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoren la microcirculación.
El meldonio puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros fármacos hipotensores y vasodilatadores periféricos.
Como resultado de la administración simultánea de preparaciones de hierro y meldonio en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.
Al administrar meldonio en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.
El meldonio ayuda a eliminar las alteraciones patológicas del corazón provocadas por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las reacciones de estrés oxidativo inducidas por la AZT, que conducen a disfunción mitocondrial. La administración de meldonio en combinación con zidovudina u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por el etanol, el meldonio redujo la duración del sueño. Durante las convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se observó un efecto anticonvulsivante marcado del meldonio. A su vez, cuando se administra previamente al tratamiento con meldonio el alfa2-bloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivante del meldonio.
La sobredosis de meldonio puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.
La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de meldonio puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ifosfamida.
El meldonio ejerce un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por la indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por el efavirenz.
No debe administrarse conjuntamente con otros medicamentos que contengan meldonio, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.
Características de uso.
Se debe tener precaución en pacientes con alteraciones hepáticas y/o renales de grado leve o moderado en la historia clínica al utilizar el medicamento (se debe realizar control de la función hepática y/o renal). La experiencia prolongada en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en departamentos de cardiología demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo.
No hay suficientes estudios en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posparto. El riesgo potencial en humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.
Lactancia.
Los datos disponibles en animales indican que el mildronato penetra en la leche materna. No se sabe si el mildronato penetra en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.
No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad de conducir vehículos o de operar otros mecanismos.
Vía de administración y dosis.
Administrar por vía intravenosa. No se requiere una preparación especial del medicamento antes de la administración. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento durante la primera mitad del día.
Adultos
Enfermedades del corazón y del sistema vascular; trastornos de la circulación cerebral
La dosis es de 500–1000 mg (5−10 ml) por día, que puede administrarse en una sola dosis o dividirse en dos administraciones. La dosis diaria máxima es de 1000 mg.
Disminución de la capacidad de trabajo, sobrecarga física y psicoemocional, y período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis
La dosis es de 500 mg (5 ml) por día. La dosis diaria máxima es de 500 mg.
La duración del tratamiento es de 4−6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2−3 veces al año.
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal, puede reducirse la dosis de mildronato.
Pacientes con alteraciones de la función renal
Dado que el medicamento se elimina del organismo por los riñones, en pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado debe administrarse una dosis menor de mildronato.
Pacientes con alteraciones de la función hepática
En pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve a moderado, debe administrarse una dosis menor de mildronato.
Niños
No existen datos sobre la seguridad y eficacia del mildronato en niños (menores de 18 años). Por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.
Sobredosis.
No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.
En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad general. El tratamiento es sintomático.
En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.
La hemodiálisis no es significativa en caso de sobredosis de mildronato debido al marcado enlazamiento con las proteínas sanguíneas.
Reacciones adversas.
Los efectos adversos se han clasificado según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición según MedDRA: frecuentes (≥1/100 a <1/10), raros (≥1/10000 a <1/1000).
Efectos adversos observados en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:
Del sistema inmunitario
Frecuentes: reacciones alérgicas.
Raras: hipersensibilidad, incluyendo dermatitis alérgica, urticaria, angioedema, reacciones anafilácticas hasta el choque.
Del sistema psíquico
Raras: excitación, sensación de miedo, pensamientos obsesivos, trastornos del sueño.
Del sistema nervioso
Frecuentes: cefalea.
Raras: parestesia, temblor, hipestesia, acúfeno, vértigo, mareo, alteración de la marcha, estado pre-síncope, síncope.
Del corazón
Raras: alteración del ritmo cardíaco, palpitaciones, taquicardia/taquicardia sinusal, fibrilación auricular, arritmia, sensación de malestar en el pecho/dolor en el pecho.
Del sistema sanguíneo y linfático
Raras: aumento/disminución de la presión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, palidez.
De los órganos respiratorios, del tórax y del mediastino
Frecuentes: infecciones de las vías respiratorias.
Raras: inflamación de la garganta, tos, disnea, apnea.
Del tracto gastrointestinal
Frecuentes: dispepsia.
Raras: disgeusia (sabor metálico en la boca), pérdida de apetito, náuseas, vómitos, meteorismo, diarrea, dolor abdominal, sequedad bucal o hipersialorrea.
De la piel y del tejido subcutáneo
Raras: erupciones cutáneas, erupciones generalizadas/maculares/papulosas, prurito.
Del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo
Raras: dolor de espalda, debilidad muscular, espasmos musculares.
De los riñones y del sistema urinario
Raras: polaquiuria.
Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración
Raras: debilidad general, escalofríos, astenia, edema, edema facial, edema en las piernas, sensación de calor, sensación de frío, sudor frío, reacciones en el sitio de administración, incluyendo dolor en el sitio de administración.
Analíticas
Frecuentes: dislipidemia, aumento del nivel de proteína C reactiva.
Raras: alteraciones en el electrocardiograma (ECG), aceleración del ritmo cardíaco, eosinofilia.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de almacenamiento. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.
Incompatibilidades.
Desconocidas. No se debe mezclar el medicamento en la misma jeringa con otros medicamentos.
Envase.
5 ml en un frasco; 5 frascos en un embalaje blíster; 1 o 2 embalajes blíster en una caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Sociedad con responsabilidad limitada «Novofarm-Biosintez».
Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.
Ucrania, 11700, región de Zhytomyr, distrito de Zvyahel, ciudad de Zvyahel, calle Zhytomyrska, 38.