Mildronate-Novopharm

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO MILDRAKOR-NOVOFARM

Composizione:

principio attivo: mildronato;

1 ml contiene 100 mg di mildronato;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sul sistema cardiocircolatorio. Altri farmaci cardiologici. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La mildronato è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della gamma-betabuina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Influenza sulla biosintesi della carnitina.

La mildronato, inibendo reversibilmente la gamma-betabuina-idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente, ovvero le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce in condizioni di ischemia, viene rallentata la beta-ossidazione degli acidi grassi e si ottimizza il consumo di ossigeno cellulare, viene stimolata l'ossidazione del glucosio e ripristinato il trasporto dell'ATP dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In pratica, le cellule ricevono nutrienti e ossigeno in modo più efficiente e l'utilizzo di queste sostanze viene ottimizzato.

D'altra parte, quando aumenta la biosintesi del precursore della carnitina, cioè la GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza vascolare periferica.

Quando la concentrazione di mildronato diminuisce, la biosintesi della carnitina riprende e all'interno delle cellule aumenta progressivamente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che il fondamento dell'efficacia della mildronato sia l'aumento della tolleranza cellulare al carico (in seguito alla variazione della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore nel sistema ipotetico GBB-ergico.

È stata avanzata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura il passaggio dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. In seguito all'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico e trasformandosi in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta a uno stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina diminuisce, viene stimolata la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

Come precedentemente indicato, la mildronato è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di mediatore. Al contrario, la GBB-idrossilasi non riconosce la mildronato, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. In questo modo, la mildronato, sostituendo il mediatore e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, l'attività metabolica generale aumenta anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul sistema cardiovascolare.

Negli studi sugli animali è stato stabilito che la mildronato ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa protezione contro catecolammine ed etanolo), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo).

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico della mildronato nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha dimostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi, nonché la quantità di nitroglicerina utilizzata. Il farmaco esercita un marcato effetto antiaritmico nei pazienti con malattia coronarica (MCS) ed extrasistoli ventricolari, mentre un effetto meno pronunciato si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella MCS.

La mildronato ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico.

Numerosi studi clinici hanno analizzato il ruolo della mildronato nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico causato dalla MCS, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con scompenso cardiaco.

È stata valutata l'efficacia della mildronato nel trattamento dello scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA I−III di grado di gravità medio. Sotto l'effetto del trattamento con mildronato, il 59−78% dei pazienti, inizialmente diagnosticati con scompenso cardiaco di classe funzionale II, è stato spostato nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso della mildronato migliora la funzione inotropa del miocardio, aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliora la qualità della vita dei pazienti e non provoca effetti collaterali gravi.

Nello scompenso cardiaco grave, la mildronato deve essere utilizzata in combinazione con altri trattamenti convenzionali per lo scompenso cardiaco.

Influenza sul SNC.

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica della mildronato e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Il farmaco ha un'azione stimolante sul SNC: aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali, nonché un'azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche.

È stato dimostrato che la mildronato è un farmaco efficace nella terapia complessa dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). La mildronato normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto della mildronato sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie dei vasi sanguigni cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica della mildronato indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale durante il periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di singole e complessive funzioni intellettive dopo l'uso del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul recupero delle funzioni intellettive durante la convalescenza.

È stato stabilito che la mildronato migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al ripristino della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

La mildronato esercita un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, manifestandosi con una riduzione dei disturbi nei pazienti con deficit neurologico durante il recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale di mildronato.

Assorbimento

La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa ripetuta di dosi multiple, la Cmax raggiunge 25,5±3,63 μg/ml.

L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione endovenosa singola e ripetuta di dosi di mildronato differisce, indicando un possibile accumulo della mildronato nel plasma.

Distribuzione

La mildronato si distribuisce rapidamente nei tessuti con elevata affinità cardiaca. La mildronato e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che la mildronato penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sugli animali sperimentali è stato stabilito che la mildronato viene principalmente metabolizzata nel fegato.

Eliminazione

L'escrezione renale svolge un ruolo significativo nell'eliminazione della mildronato e dei suoi metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di mildronato di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, la semivita di eliminazione iniziale della mildronato è di 5,56−6,55 ore, mentre la semivita di eliminazione finale è di 15,34 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale della mildronato o dei suoi metaboliti (ad esempio il 3-idrossimildronato) e la carnitina, che determina un aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto della mildronato, della GBB o della combinazione mildronato/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, nei quali aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di mildronato. Negli studi di tossicità sui ratti, dopo somministrazione di mildronato in dosi superiori a 100 mg/kg, è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali, dopo somministrazione di alte dosi di mildronato (400 mg/kg e 1600 mg/kg), è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400−800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso della mildronato nei bambini (di età inferiore a 18 anni); pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa delle seguenti malattie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I−III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell'attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici cerebrali acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di convalescenza dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al meldonio;
• pressione intracranica elevata (in caso di alterazione del deflusso venoso, tumori intracranici);
• grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sull'efficacia e sicurezza dell'uso).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a rilascio prolungato e altri farmaci antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca). Può essere combinato anche con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l'effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti, altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L'assunzione contemporanea di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato il profilo degli acidi grassi nei globuli rossi.

L'uso del meldonio in combinazione con acido orotico per contrastare i danni causati da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a rimuovere le alterazioni patologiche del cuore indotte dall'azidotimidina (AZT) e agisce indirettamente sulle reazioni da stress ossidativo indotte dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L'uso del meldonio in combinazione con azidotimidina o altri farmaci per il trattamento dell'AIDS ha un effetto positivo nel trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test sulla perdita del riflesso di equilibrio indotta dall'etanolo, il meldonio ha ridotto la durata del sonno. Durante le convulsioni indotte da pentilentetrazolo è stata osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. A sua volta, l'uso preliminare di iohimbina, un alfa2-bloccante, alla dose di 2 mg/kg e di N-(G)-nitro-L-arginina, inibitore della sintasi dell'ossido nitrico (NOS), alla dose di 10 mg/kg, blocca completamente l'effetto anticonvulsivante del meldonio.

Un sovradosaggio di meldonio può aggravare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall'uso di meldonio può aggravare la cardiotoxicità indotta dall'ifosfamide.

Il meldonio esercita un effetto protettivo nei confronti della cardiotoxicità indotta da indinavir e della neurotossicità indotta da efavirenz.

Non deve essere usato in associazione con altri medicinali contenenti meldonio, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale di grado lieve o moderato anamnestico, si raccomanda cautela durante l'utilizzo del medicinale (è necessario effettuare un controllo della funzionalità epatica e/o renale). L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e dell'angina instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un medicinale di prima linea nel trattamento del sindrome coronarica acuta.

Utilizzo durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto; pertanto, il meldonio è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento.

I dati disponibili sugli animali indicano che il meldonio passa nel latte materno. Non è noto se il meldonio passi nel latte umano. Non può essere escluso il rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il meldonio è controindicato durante l’allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi per valutare l'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Somministrare per via endovenosa. La somministrazione del medicinale non richiede una preparazione speciale prima dell'infusione. A causa dell'eventuale effetto stimolante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti

Malattie cardiache e del sistema vascolare; disturbi della circolazione cerebrale

La dose è di 500–1000 mg (5−10 ml) al giorno, da somministrare in una singola somministrazione o suddivisa in due infusioni. Dose massima giornaliera − 1000 mg.

Affaticamento, sovraccarico fisico e psico-emotivo, periodo di recupero dopo disturbi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite

La dose è di 500 mg (5 ml) al giorno. Dose massima giornaliera − 500 mg.

La durata del trattamento è di 4−6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2−3 volte all'anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale, è possibile ridurre la dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale

Poiché il medicinale viene eliminato attraverso i reni, nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata si deve somministrare una dose inferiore di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata si deve somministrare una dose inferiore di meldonio.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini (di età inferiore ai 18 anni); pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti collaterali pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di sovradosaggio grave, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa in caso di sovradosaggio di meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base ai sistemi d'organo e alla frequenza di insorgenza secondo MedDRA: comune (≥1/100 a <1/10), raro (≥1/10000 a <1/1000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

Dal sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche.

Raro: ipersensibilità, inclusi dermatite allergica, orticaria, edema angioneurotico, reazioni anafilattiche fino allo shock.

Dal sistema psichico

Raro: eccitazione, sensazione di paura, pensieri ossessivi, disturbi del sonno.

Dal sistema nervoso

Comune: cefalea.

Raro: parestesia, tremore, ipoestesia, acufene, vertigine, capogiri, alterazione della deambulazione, stato pre-sincopale, sincope.

Dal sistema cardiaco

Raro: alterazione del ritmo cardiaco, palpitazioni, tachicardia/tachicardia sinusale, fibrillazione atriale, aritmia, sensazione di disagio al torace/dolore al torace.

Dal sistema ematopoietico

Raro: aumento/diminuzione della pressione arteriosa, crisi ipertensiva, iperemia, pallore.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino

Comune: infezioni delle vie respiratorie.

Raro: infiammazione della gola, tosse, dispnea, apnea.

Dal tratto gastrointestinale

Comune: dispepsia.

Raro: disgeusia (sapore metallico in bocca), perdita di appetito, nausea, vomito, meteorismo, diarrea, dolore addominale, secchezza della bocca o ipersalivazione.

Da cute e tessuto sottocutaneo

Raro: eruzioni cutanee, eruzioni generali/maculose/papulose, prurito.

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo

Raro: dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Da reni e sistema urinario

Raro: polachiuria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Raro: debolezza generale, brividi, astenia, edema, edema del viso, edema delle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudore freddo, reazioni nel sito di somministrazione, compreso dolore nel sito di somministrazione.

Esami diagnostici

Comune: dislipidemia, aumento del livello di proteina C-reattiva.

Raro: alterazioni nell'elettrocardiogramma (ECG), accelerazione della frequenza cardiaca, eosinofilia.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Incompatibilità.

Sconosciuta. Il medicinale non deve essere mescolato nello stesso siringa con altri medicinali.

Confezione.

5 ml in flacone; 5 flaconi in una confezione blister; 1 o 2 confezioni blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Società con responsabilità limitata «Novopharm-Biosintez».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 11700, Oblast di Zhytomyr, distretto di Zvyahel, città di Zvyahel, via Zhytomyrska, 38.