Mildronate-Novofarm

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ ce stosowania leku MILDRAKOR-NOVOFARM (MILDRAKOR-NOVOFARM)

SkÅ ad:

substancja czynna: meldonium;

1 ml zawiera 100 mg meldonium;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne cechy fizykochemiczne: przejrzysta, bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki dziaÅ‚ajÄ ce na ukÅ‚ad sercowo-naczyniowy. Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w której jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny.

Meldonium, odwracalnie hamując γ-butyrobetainohydroksylazę, obniża biosyntezę karnityny, co uniemożliwia transportowanie długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając tym samym gromadzeniu się w komórkach silnego detergentu – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniom błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy obniżeniu stężenia karnityny, hamowana jest beta-oksydacja kwasów tłuszczowych, optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy oraz przywraca transport ATP z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). Komórki są zatem zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntaza tlenku azotu (NO), co poprawia właściwości reologiczne krwi i zmniejsza opór obwodowy naczyń.

Gdy stężenie meldonium maleje, biosynteza karnityny ponownie się nasila, a w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje system przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekazywanie impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-esterazy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształcając się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenienie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się biosyntezę GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję mediatora. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób meldonium, zastępując mediator i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie ogólna aktywność metaboliczna wzrasta również w innych układach, np. w układzie nerwowym środkowym (CNS).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardiochronne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca oraz zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba wieńcowa serca (stabilna dławica wysiłkowa).

Analiza danych klinicznych dotyczących cyklicznego stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy oraz ilość stosowanego nitrogliceryny. Lek wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i ekstrasystolami komorowymi, słabsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważną cechą leku jest jego zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii przeciwko duszności w CNS.

Meldonium sprzyja korzystnie na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w osoczu krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca.

W wielu badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca spowodowanej CNS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

Sprawdzono skuteczność meldonium w leczeniu niewydolności serca klasy funkcjonalnej NYHA I−III o średnim stopniu ciężkości. Pod wpływem terapii meldonium 59−78 % pacjentów, u których na początku stwierdzono niewydolność serca klasy funkcjonalnej II, zakwalifikowano do grupy klasy funkcjonalnej I. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na CNS.

W eksperymentach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz wpływ na przepływ krwi mózgowej. Lek optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Lek wykazuje działanie stymulujące na CNS: zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulację reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulację układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochronę narządów wewnętrznych przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych.

Udowodniono, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi mózgowej (udar niedokrwenny, przewlekła niewydolność przepływu krwi mózgowej). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arteriołów mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium świadczą o jego zależnym od dawki pozytywnym wpływie na wytrzymałość fizyczną i odzyskiwanie funkcjonalnej niezależności w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian pojedynczych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces odzyskiwania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium wykazuje pozytywny wpływ na funkcję układu nerwowego, objawiający się zmniejszeniem zaburzeń u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja paraliżów, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę badano u zdrowych ochotników po dożylnej i doustnej aplikacji meldonium.

Wchłanianie

Biologiczna dostępność wynosi 100 %. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po wielokrotnej dożylnej aplikacji dawek Cmax osiąga 25,5±3,63 μg/ml.

Pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) po jednorazowym i powtarzanym dożylnej podaniu dawek meldonium różni się, co wskazuje na możliwą akumulację meldonium w osoczu krwi.

Rozkład

Meldonium szybko z krwi rozkłada się w tkankach o wysokiej powinowactwie do serca. Meldonium i jego metabolity częściowo przenikają przez barierę łożyskową. Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium przenika do mleka matki.

Biotransformacja

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

Wydalanie meldonium i jego metabolitów z organizmu odbywa się głównie drogą nerkową. Po jednorazowym dożylnej podaniu dawek meldonium 250 mg, 500 mg i 1000 mg, okres półtrwania wczesnego wydalania meldonium wynosi 5,56−6,55 godziny, a końcowy okres wydalania wynosi 15,34 godziny.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których zwiększa się dostępność biologiczna, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, u których zwiększa się dostępność biologiczna, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową reabsorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku czego zwiększa się klirens nerkowy karnityny. Brak bezpośredni wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ reninę-angiotensynę-aldosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, u których zwiększa się dostępność biologiczna, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg stwierdzono żółte zabarwienie wątroby i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. U ludzi nie obserwowano zmian wskaźników funkcji wątroby po podaniu dużych dawek 400−800 mg. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci (do 18 roku życia), dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

W terapii skojarzonej następujących chorób:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica piersiowa wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I−IIІ), kardiomiopatia, zaburzenia czynności serca i układu naczyniowego;
• ostre i przewlekłe niedokrwienie mózgu;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
• okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i zapaleniu mózgu.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na meldonium;
• podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, guzach śródczaszkowych);
• ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwko dławicy piersiowej (stabilna dławica piersiowa wysiłkowa), glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi (niewydolność serca). Można je również łączyć z lekami przeciwkrzepliwymi, lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwarytmicznymi i innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, beta-blokery, inne leki obniżające ciśnienie krwi oraz leki rozszerzające naczynia obwodowe.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza poprawiał się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/odkrwieniem obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ na leczenie nabytego zespołu niewydolności odpornościowej (AIDS).

W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem meldonium skracał czas snu. Podczas drgawek wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei przy zastosowaniu przed terapią meldonium alfa2-adrenoblokera johimbinu w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg całkowicie blokowana jest działanie przeciwdrgawkowe meldonium.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoksyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje przy stosowaniu meldonium, może nasilić kardiotoksyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoksyczności spowodowanej indynawirem oraz neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ może to zwiększyć ryzyko reakcji niepożądanych.

Szczególne środki ostrożności.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek w wywiadzie o łagodnym lub średnim nasileniu należy zachować ostrożność podczas stosowania leku (należy kontrolować funkcje wątroby i/lub nerek). Wieloletnie doświadczenie w leczeniu ostrych zawałów mięśnia sercowego i niestabilnej choroby wieńcowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie przeprowadzono wystarczających badań u zwierząt w celu oceny wpływu meldonium na ciążę, rozwój embrionu/ciąży, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla ludzi jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Karmienie piersią.

Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/maluchów, dlatego w okresie karmienia piersią meldonium jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Stosować dożylnie. Stosowanie leku nie wymaga specjalnego przygotowania przed wstrzyknięciem. Ze względu na możliwy efekt pobudzający, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli

Choroby serca i układu naczyniowego; zaburzenia krążenia mózgowego

Dawka wynosi 500–1000 mg (5–10 ml) na dobę; dawkę można podać jednorazowo lub podzielić na 2 podania. Maksymalna dawka dobową − 1000 mg.

Obniżona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne oraz okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowego krążenia krwi, urazach głowy i encefalicie

Dawka wynosi 500 mg (5 ml) na dobę. Maksymalna dawka dobową − 500 mg.

Czas trwania leczenia − 4–6 tygodni. Leczenie można powtarzać 2–3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek można zmniejszyć dawkę meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ponieważ lek jest wydalany z organizmu przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do średniego stopnia należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby od lekkiego do średniego stopnia należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldoniu u dzieci (do 18 roku życia), dlatego stosowanie meldoniu u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldoniu. Lek jest małotoksyczny i nie powoduje poważnych działań niepożądanych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia przy przedawkowaniu meldoniu ze względu na silne wiązanie z białkami krwi.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne sklasyfikowano zgodnie z układami narządów i częstością występowania według MedDRA: często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/10000 do <1/1000).

Efekty uboczne obserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie pogwarancyjnym:

Ze strony układu odpornościowego

Często: reakcje alergiczne.

Rzadko: podwyższona wrażliwość, w tym zapalenie skóry alergicznego, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne aż do szoku.

Ze strony psychiki

Rzadko: pobudzenie, uczucie strachu, myśli natrętne, zaburzenia snu.

Ze strony układu nerwowego

Często: bóle głowy.

Rzadko: parestezje, drżenie, hipestezja, szum w uszach, zawroty głowy, zawroty, zaburzenia chodu, stan przedomdleniowy, omdlenie.

Ze strony serca

Rzadko: zmiana rytmu serca, kołatanie serca, tachykardia/tachykardia zatokowa, migotanie przedsionków, arytmia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej/bóle w klatce piersiowej.

Ze strony układu krążenia

Rzadko: podwyższenie/spadek ciśnienia tętniczego, kryz hipertensyjny, zaczerwienienie, bladość.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej

Często: infekcje dróg oddechowych.

Rzadko: zapalenie gardła, kaszel, duszność, apnea.

Ze strony przewodu pokarmowego

Często: dyspepsja.

Rzadko: dysgezja (metaliczny smak w ustach), utrata apetytu, nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka, bóle brzucha, suchość w ustach lub nadmierna produkcja śliny.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: wysypka, ogólna/wysypka makularna/papularna wysypka, świąd.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i układu towarzyszącego

Rzadko: bóle pleców, osłabienie mięśni, skurcze mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego

Rzadko: polakiuria.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania

Rzadko: ogólne osłabienie, dreszcze, astenia, obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, uczucie gorąca, uczucie zimna, zimny pot, reakcje w miejscu podania, w tym ból w miejscu podania.

Badania

Często: dyslipidemia, podwyższenie poziomu białka C-reaktywnego.

Rzadko: odchylenia w elektrokardiogramie (EKG), przyśpieszenie pracy serca, eozynofilia.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Nieznana. Nie należy mieszać leku w jednym strzykawce z innymi lekami.

Opakowanie.

Po 5 ml w fiolce; po 5 fiolach w blisterze; po 1 lub 2 blisterach w pudełku z tektury.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością firma «Novofarm-Biosynteza».

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 11700, obwód żytomierski, rejon zwiahelski, miasto Zwiahel, ul. Żytomierska 38.