Linezolid Hetero

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE LINEZOLID-HETERO (LINEZOLID-HETERO)

Composizione:

principio attivo: linezolid;

1 compressa rivestita con film contiene 600 mg di linezolid;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, idrossipropilcellulosa, sodio carbossimetilamido, magnesio stearato, Opadry White 03B58895.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali, bianche o quasi bianche, biconvesse con bordi smussati, rivestite con film, con una linea di divisione su un lato e le scritte «H» da un lato e «L» e «8» separate dalla linea di divisione sul lato opposto della compressa.

La compressa può essere divisa in due parti uguali.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico.
Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Caratteristiche generali.

Linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di antimicrobici – gli ossazolidinoni. È attivo in vitro nei confronti di batteri aerobi Gram-positivi e di microorganismi anaerobi. Linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica batterica attraverso un meccanismo d'azione unico. Si lega direttamente ai ribosomi batterici (23S della subunità 50S) e impedisce la formazione del complesso iniziale funzionale 70S (componente essenziale del processo di traduzione).

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto è consigliabile fare riferimento a informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello di diffusione della resistenza microbica a livello locale è tale da far dubitare del beneficio del farmaco, almeno per alcune tipologie di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microorganismi sensibili

Microorganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, streptococchi di gruppo C, streptococchi di gruppo G.

Microorganismi anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, specie di Peptostreptococcus.

Microorganismi resistenti: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, specie di Neisseria, Enterobacteriaceae, specie di Pseudomonas.

*L'efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi sensibili in accordo con le indicazioni approvate.

Sebbene linezolid mostri una certa attività in vitro nei confronti di Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, i dati disponibili non sono sufficienti a confermare l'efficacia clinica in questi casi.

Resistenza crociata

Il meccanismo d'azione di linezolid è diverso da quello degli altri classi di antibiotici. Studi in vitro su ceppi clinici (stafilococchi meticillino-resistenti, enterococchi vancomicina-resistenti, streptococchi penicillina- ed eritromicina-resistenti) mostrano che linezolid è generalmente attivo nei confronti di microorganismi resistenti a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza a linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Farmacocinetica.

Il medicinale Linezolid Hetero contiene linezolid, sostanza biologicamente attiva, che viene metabolizzato in derivati inattivi.

Assorbimento

Linezolid viene ampiamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1-2 ore dopo l'assunzione e la biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. Pertanto linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento della dose.

Linezolid può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima aumenta da 1,5 a 2,2 ore e la Cmax diminuisce di circa il 17% quando linezolid viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l'esposizione totale, valutata come AUC0-∞, è simile in entrambi i casi.

Distribuzione

Gli studi di farmacocinetica hanno mostrato che linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% di linezolid si lega alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione a stato stazionario nei volontari sani adulti è mediamente compreso tra 40 e 50 litri.

Dopo somministrazioni ripetute, la concentrazione di linezolid è stata misurata in diversi fluidi in un numero limitato di partecipanti in studi di Fase 1. Il rapporto tra la concentrazione di linezolid nella saliva e quella nel plasma era di 1,2:1, mentre il rapporto tra la concentrazione di linezolid nel sudore e quella nel plasma era di 0,55:1.

Metabolismo

Linezolid è principalmente metabolizzato attraverso l'ossidazione dell'anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi ad anello aperto dell'acido carbossilico: il metabolita dell'acido amminoetossiacetico (A) e il metabolita dell'idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un percorso enzimatico, mentre la formazione del metabolita B avviene attraverso un meccanismo non enzimatico che include l'ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che linezolid viene metabolizzato in misura minima, con possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di linezolid non sono completamente noti.

Eliminazione

La clearance non renale rappresenta circa il 65% della clearance totale di linezolid. A stato stazionario, circa il 30% della dose viene ritrovato nelle urine come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. La clearance renale media di linezolid è di 40 ml/min, indicando un riassorbimento tubulare. Linezolid è praticamente assente nelle feci, mentre circa il 6% della dose viene ritrovato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A.

È stata osservata una lieve non linearità della clearance con l'aumento della dose di linezolid, probabilmente dovuta a una ridotta clearance renale e non renale del farmaco a concentrazioni più elevate. Tuttavia, questa differenza nella clearance è stata minima e non ha influenzato il periodo di emivita apparente.

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica di linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i due principali metaboliti di linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell'accumulo nei pazienti con grado più elevato di disfunzione renale. La farmacocinetica di linezolid e dei suoi due metaboliti è stata inoltre studiata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) sottoposti a emodialisi. In uno studio su pazienti ESRD, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di linezolid ogni 12 ore per 14,5 giorni. Poiché concentrazioni plasmatiche di linezolid simili sono state raggiunte indipendentemente dalla funzionalità renale, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l'assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell'accumulo dei metaboliti principali, si deve valutare attentamente l'opportunità di utilizzare linezolid in pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all'accumulo di tali metaboliti. Sia linezolid che i due metaboliti sono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili informazioni sull'effetto del dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di linezolid.

Pazienti con insufficienza epatica. La farmacocinetica di linezolid non è risultata alterata in 7 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate da ceppi sensibili di determinati microrganismi, nelle seguenti condizioni:

• polmonite nosocomiale;
• polmonite comunitaria;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, inclusi infezioni in pazienti con piede diabetico senza osteomielite concomitante, causate da Staphylococcus aureus (ceppi sensibili e resistenti alla meticillina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae; Linezolid Hetero non è stato studiato nel trattamento delle ulcere da pressione;
• infezioni non complicate della cute e dei tessuti molli, causate da Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili alla meticillina) o Streptococcus pyogenes;
• infezioni resistenti alla vancomicina, causate da ceppi di Enterococcus faecium, inclusi casi con batteriemia.

Linezolid Hetero non è indicato per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o rilevamento di un agente Gram-negativo, deve essere immediatamente iniziata una terapia specifica per microrganismi Gram-negativi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al linezolid o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Linezolid Hetero non deve essere somministrato ai pazienti che assumono medicinali inibitori delle monoamminoossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide), né nei due settimane successive all’interruzione di tali farmaci.

Salvo nei casi in cui sia possibile un’osservazione e un monitoraggio accurati della pressione arteriosa, Linezolid Hetero non deve essere somministrato a pazienti con le seguenti condizioni cliniche concomitanti o in associazione con i seguenti medicinali:

• ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di vertigini;
• inibitori selettivi del reuptake della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori serotoninergici 5-HT1 (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopressori (adrenalina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori della monoaminoossidasi

Linezolid Hetero è un inibitore reversibile non selettivo della monoaminoossidasi (MAO). Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza del linezolid, sono disponibili dati molto limitati sull’uso del linezolid in pazienti che ricevono terapie concomitanti che comportano rischi specifici a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, l’uso di Linezolid Hetero in tali situazioni non è raccomandato, a meno che non sia possibile un’osservazione e un monitoraggio rigorosi del paziente (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Potenziali interazioni che portano ad aumento della pressione arteriosa

In volontari sani con pressione arteriosa normale, il linezolid potenzia l’aumento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e fenilpropanolamina cloridrato. La somministrazione contemporanea di linezolid e pseudoefedrina o fenilpropanolamina cloridrato determina un aumento della pressione arteriosa sistolica mediamente di 30-40 mmHg, rispetto ad aumenti di 11-15 mmHg con linezolid da solo, di 14-18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina, e di 8-11 mmHg con placebo. Studi simili non sono stati condotti in pazienti ipertesi. Si raccomanda di titolare con attenzione le dosi dei farmaci con effetto vasopressorio, inclusi i farmaci dopaminergici, per ottenere l’effetto desiderato quando somministrati in associazione con Linezolid Hetero.

Potenziali interazioni serotoninergiche

Le potenziali interazioni tra linezolid e destrometorfano sono state studiate in uno studio con volontari sani. I partecipanti hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a 4 ore di distanza) in combinazione con linezolid o senza. In volontari sani che assumevano linezolid e destrometorfano non sono stati osservati segni di sindrome serotoninergica (confusione mentale, allucinazioni, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

Esperienza post-commercializzazione: è stato riportato un singolo caso di manifestazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva linezolid e destrometorfano; tali manifestazioni sono scomparse dopo l’interruzione di entrambi i farmaci.

Durante l’uso clinico di linezolid in combinazione con farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), oppioidi, sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica. Pertanto, sebbene la somministrazione concomitante di questi farmaci sia controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali sia il linezolid che i farmaci serotoninergici sono terapeuticamente essenziali è descritto nella sezione «Precauzioni per l’uso».

Uso con alimenti ricchi di tiramina

In pazienti che hanno ricevuto linezolid e tiramina in quantità inferiore a 100 mg non è stato osservato alcun effetto vasopressorio significativo. Ciò indica che è necessario evitare soltanto un consumo eccessivo di alimenti e bevande ricche di tiramina (in particolare formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450

Linezolid Hetero non subisce trasformazioni metaboliche catalizzate dal sistema enzimatico del citocromo P450 e non inibisce la funzione di alcuna delle isoforme clinicamente rilevanti del citocromo P450 umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Analogamente, linezolid non induce gli isofermenti del citocromo P450 nei ratti. Pertanto, non è previsto alcun effetto del linezolid sulla farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati dal CYP450.

Rifampicina. L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica del linezolid è stato studiato in 16 volontari sani di sesso maschile, ai quali è stato somministrato linezolid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto i valori di Cmax e AUC del linezolid in media del 21% (IC 90% 15, 27) e del 32% (IC 90% 27, 37), rispettivamente. Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Warfarin. Aggiungendo warfarin al trattamento con linezolid a regime stazionario, si è osservata una riduzione media del 10% del valore massimo dell’INR (rapporto normalizzato internazionale), con una contemporanea riduzione del 5% dell’AUC dell’INR durante la somministrazione concomitante. I dati sui pazienti che ricevono contemporaneamente warfarin e linezolid sono insufficienti per valutare un eventuale significato clinico.

Antibiotici

Aztreonam. La farmacocinetica di linezolid o aztreonam non cambia con la somministrazione concomitante.

Gentamicina. La farmacocinetica di linezolid o gentamicina non cambia con la somministrazione concomitante.

Studi in vitro hanno dimostrato additività o indifferenza tra linezolid e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicillina, streptomicina.

Antiossidanti

Non è raccomandata alcuna modifica della dose di Linezolid Hetero quando somministrato contemporaneamente a vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche d'uso.

Mielosoppressione

Sono stati segnalati casi di mielosoppressione (in particolare anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in pazienti trattati con linezolid. In tali casi, dopo l’interruzione del linezolid, i parametri ematologici alterati sono tornati ai livelli osservati prima dell’inizio del trattamento. È probabile che il rischio di sviluppare tali effetti sia correlato alla durata della terapia. Nei pazienti anziani, l’uso del linezolid può essere associato a un rischio maggiore di alterazioni ematiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a procedure di dialisi) è possibile un aumento della frequenza di trombocitopenia. Pertanto, un attento monitoraggio dell’emocromo è necessario in queste categorie di pazienti: pazienti con anemia preesistente, granulocitopenia o trombocitopenia; pazienti che ricevono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sull’attività funzionale delle piastrine; pazienti con grave insufficienza renale; pazienti il cui trattamento supera i 10-14 giorni. L’uso del linezolid per il trattamento di tali pazienti è consigliabile solo in combinazione con un rigoroso controllo dei livelli di emoglobina, dell’emocromo completo e, se possibile, del numero di piastrine.

Se durante il trattamento con linezolid si sviluppa una mielosoppressione significativa, il trattamento deve essere interrotto. L’eccezione è rappresentata dai casi in cui la prosecuzione della terapia sia considerata assolutamente necessaria. In tali situazioni è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dei parametri ematici e adottare le opportune strategie terapeutiche.

Inoltre, si raccomanda di effettuare settimanalmente il monitoraggio dell’emocromo completo (inclusi emoglobina, conta piastrinica, conta leucocitaria totale e formula leucocitaria) nei pazienti in trattamento con linezolid, indipendentemente dai valori ematici iniziali.

Durante gli studi clinici, nei pazienti trattati con linezolid per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), è stata osservata un’incidenza maggiore di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati segnalati casi di anemia che richiedevano trasfusione anche nel periodo post-marketing. Tale anemia si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con linezolid per oltre 28 giorni.

Inoltre, nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di anemia sideroblastica in pazienti, la maggior parte dei quali aveva ricevuto linezolid per oltre 28 giorni. Dopo l’interruzione del linezolid, la maggior parte dei pazienti si è completamente o parzialmente ripresa con o senza trattamento specifico per l’anemia.

Squilibrio nei tassi di mortalità nello studio clinico su pazienti con infezioni del flusso sanguigno correlate all’uso di cateteri e causate da microrganismi Gram-positivi

Durante uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari correlate all’uso di cateteri, è stato osservato un aumento della mortalità nel gruppo trattato con linezolid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina (78 su 363 (21,5 %) contro 58 su 363 (16,0 %)). Il principale fattore che ha influenzato il tasso di mortalità è stata la presenza di infezione Gram-positiva all’inizio dello studio.

I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi erano simili, ma nel gruppo trattato con linezolid la frequenza di decessi è risultata significativamente più alta nei pazienti con un ulteriore agente patogeno o in assenza di agenti patogeni all’inizio dello studio. Lo squilibrio maggiore si è verificato durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all’interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linezolid ha sviluppato infezioni Gram-negative durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni causate da microrganismi Gram-negativi o da infezioni polimicrobiche. Pertanto, in caso di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli in pazienti con infezione concomitante nota o sospetta causata da microrganismi Gram-negativi, il linezolid deve essere utilizzato solo in assenza di altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze è necessario iniziare un trattamento concomitante per l’infezione Gram-negativa.

Diaria e colite associate all’uso di antibiotici

Con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi il linezolid, sono stati segnalati casi di diarrea e colite associate all’uso di antibiotici, compresa la colite pseudomembranosa e la diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea moderata a colite con esito fatale. È quindi importante considerare questa possibilità diagnostica nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con linezolid. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associate all’uso di antibiotici, è necessario interrompere il trattamento antibiotico in corso (incluso il linezolid) e iniziare immediatamente le opportune misure terapeutiche. In tali situazioni è controindicato l’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Lacidosi

È stata segnalata la comparsa di lacidosi durante il trattamento con linezolid. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolid, inclusi nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente al medico. In caso di sviluppo di acidosi lattica, è necessario valutare il beneficio del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale

Il linezolid inibisce la sintesi mitocondriale delle proteine. A causa di tale inibizione, possono manifestarsi effetti indesiderati come lacidosi, anemia e neuropatia (periferica e del nervo ottico). Tali effetti sono più comuni con un trattamento superiore ai 28 giorni.

Possibili interazioni che causano aumento della pressione arteriosa

A meno che non sia possibile monitorare attentamente il paziente per un eventuale aumento della pressione arteriosa, il linezolid non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o in concomitanza con farmaci come simpaticomimetici diretti e indiretti (ad esempio pseudoefedrina), vasopressori (ad esempio epinefrina, noradrenalina) e agenti dopaminergici (ad esempio dopamina, dobutamina).

Sindrome serotoninergica

Sono state segnalate spontaneamente casi di sindrome serotoninergica associata all’uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)) e oppioidi. Pertanto, l’uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l’uso sia considerato essenziale. In tali casi, il paziente deve essere sottoposto a un rigoroso monitoraggio per rilevare segni e sintomi di sindrome serotoninergica, come alterazioni della funzione cognitiva, iperpiressia, iperreflessia e alterazioni della coordinazione motoria. In caso di comparsa di tali segni o sintomi, il medico deve considerare la possibilità di interrompere uno o entrambi i farmaci. Dopo l’interruzione del farmaco serotoninergico, possono insorgere sintomi da astinenza.

Neuropatia periferica e neuropatia ottica

Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica, neuropatia ottica e nevrite ottica, talvolta progredite alla perdita della vista, in pazienti trattati con linezolid. Tali segnalazioni riguardavano principalmente pazienti sottoposti a terapia per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

Tutti i pazienti devono informare il medico in caso di comparsa di sintomi di alterazioni visive, come cambiamenti nell’acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, visione offuscata o perdita di parte del campo visivo. In tali casi si raccomanda un esame oculistico urgente, se necessario. Ai pazienti che assumono linezolid per oltre i 28 giorni raccomandati, è necessario effettuare controlli visivi regolari.

In caso di sviluppo di neuropatia periferica o neuropatia ottica, è necessario valutare il beneficio del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Il rischio di sviluppare neuropatie può aumentare nei pazienti che stanno ricevendo o hanno recentemente ricevuto terapia antibiotica per la tubercolosi.

Convulsioni

Sono stati segnalati casi di convulsioni in pazienti trattati con Linezolid Hetero. Nella maggior parte dei casi, era presente come fattore di rischio anamnestico la storia di convulsioni. I pazienti devono informare i medici se hanno avuto convulsioni in precedenza.

Inibitori della monoaminoossidasi (MAO)

Il linezolid è un inibitore non selettivo della monoaminoossidasi (MAO) a effetto reversibile. Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non manifesta effetti antidepressivi. Negli studi sulle interazioni farmacologiche e sulla sicurezza del linezolid, i dati disponibili sull’uso del linezolid per il trattamento della malattia di base e/o in concomitanza con farmaci che possono comportare rischi a causa dell’inibizione della MAO sono molto limitati. Pertanto, l’uso del linezolid in tali situazioni non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso con alimenti ricchi di tiramina

Si raccomanda ai pazienti di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Ipopoglicemia

Segnalazioni post-commercializzazione indicano casi di ipoglicemia sintomatica con l’uso di linezolid, inibitore non selettivo reversibile della MAO, in pazienti con diabete mellito in trattamento con insulina o ipoglicemizzanti orali. L’uso di alcuni inibitori della MAO è stato associato a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in terapia con insulina o ipoglicemizzanti. Sebbene un legame causale tra linezolid e ipoglicemia non sia stato stabilito, i pazienti con diabete devono essere avvertiti del potenziale rischio di reazioni ipoglicemiche durante il trattamento con linezolid.

In caso di ipoglicemia, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina o del farmaco ipoglicemizzante orale, oppure interrompere l’uso del farmaco ipoglicemizzante orale, dell’insulina o del linezolid.

Iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Nei pazienti trattati con linezolid nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). In tali casi, i sintomi includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e addirittura esito fatale. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani, nei pazienti in trattamento con diuretici e in altri pazienti a rischio di iponatriemia e/o SIADH durante il trattamento con Linezolid Hetero. In caso di comparsa di segni e sintomi di iponatriemia e/o SIADH, è necessario interrompere l’assunzione del farmaco e adottare le opportune misure di supporto.

Superinfezione

L’impatto del linezolid sulla microflora normale non è stato studiato negli studi clinici.

L’uso di antibiotici può talvolta causare una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, in circa il 3 % dei pazienti trattati con linezolid alle dosi raccomandate negli studi clinici è stata osservata la comparsa di candidosi correlata al farmaco. In caso di superinfezioni durante il trattamento, devono essere adottate le opportune misure.

Gruppi di pazienti particolari

L’uso del linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale deve essere effettuato con cautela e solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’uso del linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica è raccomandato solo quando il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non è necessario aggiustare la dose del farmaco in base al sesso del paziente.

Alterazioni della funzione fertile

Il linezolid ha ridotto la fertilità e causato alterazioni morfologiche della qualità dello sperma in ratti maschi sani a livelli di esposizione simili a quelli previsti nell’uomo. Tali alterazioni erano reversibili. Non è noto se il linezolid possa influire sulla funzione riproduttiva negli uomini.

Studi clinici

La sicurezza e l’efficacia dell’uso del linezolid per oltre 28 giorni non sono state stabilite.

Negli studi clinici controllati non sono stati inclusi pazienti con ulcere da decubito, lesioni ischemiche gravi, ustioni gravi o gangrena. Di conseguenza, l’esperienza nell’uso del linezolid per il trattamento di tali condizioni è limitata.

Comparsa di batteri resistenti al farmaco

È poco probabile che la prescrizione di linezolid in assenza di un’infezione batterica diagnosticata o a scopo profilattico arrechi danno al paziente o aumenti il rischio di comparsa di batteri resistenti al farmaco.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. I dati sull’uso del linezolid in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l’uomo è presente. Il linezolid non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Allattamento. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, si deve interrompere l’allattamento durante il trattamento con il farmaco.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

È necessario avvertire i pazienti della possibile comparsa di capogiri o sintomi di alterazioni visive durante l’assunzione di linezolid e raccomandare loro di non guidare veicoli né utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e posologia di somministrazione.

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla localizzazione e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla risposta clinica alla terapia.

Le raccomandazioni sulla durata del trattamento riportate di seguito sono state applicate negli studi clinici. Per alcuni tipi di infezioni potrebbe essere appropriata una durata del trattamento più breve, ma ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di linezolid oltre i 28 giorni non sono state studiate.

Non è necessario aumentare le dosi raccomandate o la durata del trattamento in caso di infezioni associate a batteriemia.

Le raccomandazioni posologiche in base alle indicazioni sono riportate nella tabella seguente.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con Linezolid Hetero per infusione endovenosa possono essere passati a Linezolid Hetero per somministrazione orale. In tal caso non è necessario alcun aggiustamento posologico, poiché la biodisponibilità del linezolid per via orale è quasi del 100%.

* Utilizzare il medicinale in un'altra forma farmaceutica con dosaggio appropriato.

La dose massima per adulti e bambini non deve superare i 600 mg due volte al giorno.

Uso nei pazienti di età avanzata. Non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Uso nei pazienti con insufficienza renale. Non è necessario alcun aggiustamento posologico. Poiché circa il 30% della dose viene eliminato durante una seduta di emodialisi della durata di tre ore, iniziata tre ore dopo la somministrazione del medicinale, il linezolid deve essere somministrato ai pazienti sottoposti a tale trattamento dopo la fine dell’emodialisi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Uso nei pazienti con insufficienza epatica. Non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Bambini.

Il medicinale in questa forma farmaceutica può essere somministrato ai bambini a partire dai 12 anni di età.

Sovradosaggio.

Non è noto alcun antidoto specifico.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio è indicato un trattamento sintomatico associato a misure di supporto per mantenere il livello della filtrazione glomerulare. Circa il 30% della dose somministrata viene eliminato durante 3 ore di emodialisi, ma non vi sono dati sull’eliminazione del linezolid durante le procedure di dialisi peritoneale o di emoperfusione. I due principali metaboliti del linezolid vengono anch’essi eliminati mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le informazioni riportate si basano sui dati ottenuti da studi clinici in cui oltre 2000 pazienti adulti hanno ricevuto le dosi raccomandate di linezolid per un periodo fino a 28 giorni.

Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di effetti indesiderati indotti dal farmaco.

Ulteriori effetti indesiderati segnalati dopo l’immissione in commercio del farmaco sono elencati di seguito, con frequenza indicata come «frequenza non nota», poiché non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili.

Gli effetti indesiderati riportati durante il trattamento sono elencati di seguito secondo la seguente classificazione per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota – la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili.

Infezioni e infestazioni: frequenti – candidosi, candidosi orale, candidosi vaginale, infezioni micotiche; non frequenti – vaginite; rari – coliti associate ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*.

Sistema emolinfopoietico: frequenti – anemia*†; non frequenti – leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; rari – pancitopenia*; frequenza non nota – mielosoppressione*, anemia sideroblastica*.

Sistema immunitario: frequenza non nota – anafilassi.

Metabolismo e nutrizione: non frequenti – iponatriemia; frequenza non nota – acidosi lattica*.

Patologie del sistema nervoso: frequenti – cefalea, alterazioni del gusto (gusto metallico), capogiri; non frequenti – convulsioni*, ipoestesia, parestesia; frequenza non nota – sindrome da serotonina**, neuropatia periferica*.

Patologie dell’occhio: non frequenti – offuscamento della vista*; rari – deficit del campo visivo*; frequenza non nota – neuropatia ottica*, neurite ottica*, perdita della vista*, alterazione della percezione visiva*, alterazione della percezione del colore*.

Patologie dell’orecchio e labirinto: non frequenti – tinnito.

Patologie cardiache: non frequenti – aritmia (tachicardia).

Patologie vascolari: frequenti – ipertensione arteriosa; non frequenti – attacco ischemico transitorio, flebite, tromboflebite.

Patologie gastrointestinali: frequenti – diarrea, nausea, vomito, dolore addominale locale o generalizzato, costipazione, dispepsia; non frequenti – pancreatite, gastrite, meteorismo, secchezza orale, glossite, evacuazioni frequenti e liquide, stomatite, disturbi o alterazioni del colore della lingua; rari – decolorazione della superficie dei denti.

Sistema epatobiliare: frequenti – alterazioni degli esami di funzionalità epatica, aumento dei livelli di ALT, AST o fosfatasi alcalina; non frequenti – aumento della bilirubina totale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: frequenti – prurito, eruzioni cutanee; non frequenti – orticaria, dermatite, iperidrosi; frequenza non nota – lesioni bollose della cute, come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, angioedema, alopecia.

Patologie renali e urinarie: frequenti – aumento dell’azotemia; non frequenti – insufficienza renale, aumento della creatinina, poliuria.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: non frequenti – disturbi vulvovaginali.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: frequenti – febbre, dolore localizzato; non frequenti – brividi, affaticamento, sete.

Esami di laboratorio. Chimica clinica: frequenti – aumento della lattato deidrogenasi, della creatinchinasi, della lipasi, dell’amilasi o del livello postprandiale (non a digiuno) di glucosio, diminuzione delle proteine totali, dell’albumina, del sodio e del calcio, aumento o diminuzione del potassio o del bicarbonato; non frequenti – aumento del sodio o del calcio, diminuzione del glucosio non a digiuno, aumento o diminuzione del cloruro. Ematologia: frequenti – aumento dei neutrofili o degli eosinofili, diminuzione dell’emoglobina, dell’ematocrito o del numero di eritrociti, aumento o diminuzione del numero di piastrine o leucociti; non frequenti – aumento dei reticolociti, diminuzione del numero di neutrofili.

* Vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

** Vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

† Durante studi clinici controllati in cui il linezolid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l’anemia si è verificata nel 2,0% dei pazienti.

Effetti indesiderati associati all’uso di linezolid che sono stati raramente classificati come gravi: dolore addominale localizzato, attacco ischemico transitorio e ipertensione arteriosa.

Nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di ipoglicemia sintomatica in pazienti con diabete mellito in trattamento con insulina o ipoglicemizzanti orali, a seguito dell’uso di linezolid, un inibitore non selettivo dell’MAO a azione reversibile. L’assunzione di alcuni inibitori dell’MAO è associata a episodi di ipoglicemia in pazienti diabetici in terapia con insulina o agenti ipoglicemizzanti.

Nei pazienti trattati con linezolid nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). In tali casi, i segni e i sintomi comprendevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi più gravi, insufficienza respiratoria e addirittura esito letale.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti

La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. Compresse da 600 mg; 10 compresse in un blister, 1 o 6 blister in un astuccio di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited / Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.