Linezolidin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LINEZOLIDIN (LINEZOLIDIN)

Composizione:

Principio attivo: linezolid;

1 compressa contiene 600 mg di linezolid, calcolato sulla sostanza pura al 100 %;

Eccipienti: cellulosa microcristallina; amido di mais; idrossipropilcellulosa; sodio amiloglobilato (tipo A); magnesio stearato; miscela per rivestimento "Aquarius Preferred HSP BPP218011", contenente idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), copovidone, polidestrina, polietilenglicole, trigliceridi a catena media.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film di colore bianco o quasi bianco, di forma ovale, con superficie biconvessa.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico.

Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Caratteristiche generali.

Linezolidin è una sostanza sintetica appartenente a una nuova classe di agenti antimicrobici: gli ossazolidinoni. È attivo in vitro nei confronti di batteri aerobi Gram-positivi e di microorganismi anaerobi. Linezolidin inibisce selettivamente la sintesi proteica batterica attraverso un meccanismo d'azione unico. Si lega direttamente ai ribosomi batterici (23S della subunità 50S) e interferisce con la formazione del complesso iniziale funzionale 70S (componente essenziale del processo di traduzione).

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto è consigliabile fare riferimento a informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, qualora il livello di diffusione della resistenza microbica a livello locale sia tale da mettere in dubbio l'utilità del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microorganismi sensibili

Microorganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus *, stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes *, Group C streptococci, Group G streptococci.

Microorganismi anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Microorganismi resistenti: Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

*L'efficacia clinica è stata dimostrata per ceppi sensibili in accordo con le indicazioni approvate.

Sebbene linezolidin mostri una certa attività in vitro nei confronti di Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, i dati disponibili non sono sufficienti a confermare l'efficacia clinica in questi casi.

Resistenza crociata

Il meccanismo d'azione di linezolidin è diverso da quello di altre classi di antibiotici. Studi in vitro su ceppi clinici (stafilococchi resistenti alla meticillina, enterococchi resistenti alla vancomicina, streptococchi resistenti alla penicillina ed eritromicina) mostrano che linezolidin è generalmente attivo nei confronti di microorganismi resistenti a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza a linezolidin è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Farmacocinetica.

Il medicinale Linezolidin contiene linezolid, sostanza biologicamente attiva che viene metabolizzata in derivati inattivi.

Assorbimento

Linezolid viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma si raggiunge circa 1-2 ore dopo l'assunzione, e la biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. Pertanto, linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento della dose. Linezolid può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima aumenta da 1,5 a 2,2 ore e la Cmax diminuisce di circa il 17% quando linezolid viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l'esposizione totale, valutata come AUC0-∞, è simile in entrambi i casi.

Distribuzione

Studi farmacocinetici hanno dimostrato che linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% di linezolid si lega alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione allo stato stazionario in volontari sani adulti è mediamente di 40-50 l. Dopo somministrazioni ripetute, la concentrazione di linezolid è stata misurata in diversi fluidi in un numero limitato di volontari negli studi di Fase 1. Il rapporto tra concentrazione di linezolid nella saliva e nel plasma è stato di 1,2:1, mentre il rapporto tra concentrazione di linezolid nel sudore e nel plasma è stato di 0,55:1.

Metabolismo

Linezolid viene principalmente metabolizzato attraverso l'ossidazione dell'anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi dell'acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita dell'amminoetossiacetico acido (A) e il metabolita dell'idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un percorso enzimatico, mentre la formazione del metabolita B è mediata da un meccanismo non enzimatico che include l'ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che linezolid è minimamente metabolizzato, con possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di linezolid non sono completamente chiariti.

Eliminazione

L'eliminazione non renale rappresenta circa il 65% dell'eliminazione totale di linezolid. Allo stato stazionario, circa il 30% della dose viene ritrovata nelle urine come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. L'eliminazione renale media di linezolid è di 40 ml/min, indicando un riassorbimento tubulare. Linezolid è praticamente assente nelle feci, mentre circa il 6% della dose viene ritrovato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A. È stata osservata una lieve non linearità dell'eliminazione con l'aumento della dose di linezolid, probabilmente dovuta a una ridotta eliminazione renale e non renale del farmaco a concentrazioni più elevate. Tuttavia, questa differenza nell'eliminazione è stata trascurabile e non ha influenzato il periodo di emieliminazione apparente.

Pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica di linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i due principali metaboliti di linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale, con un aumento dell'accumulo nei pazienti con grado più elevato di disfunzione renale. La farmacocinetica di linezolid e dei suoi due metaboliti è stata inoltre studiata in pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) in emodialisi. In uno studio su pazienti con ESRD, 14 pazienti hanno ricevuto 600 mg di linezolid ogni 12 ore per 14,5 giorni. Poiché le concentrazioni plasmatiche di linezolid sono risultate simili indipendentemente dalla funzionalità renale, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, considerata l'assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell'accumulo dei metaboliti principali, si deve valutare attentamente l'opportunità di utilizzare linezolid nei pazienti con insufficienza renale e i potenziali rischi legati all'accumulo di tali metaboliti. Sia linezolid che i due metaboliti vengono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili dati sull'effetto del dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di linezolid.

Pazienti con insufficienza epatica. La farmacocinetica di linezolid non è risultata alterata in 7 pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh). Sulla base dei dati disponibili, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate da ceppi sensibili di determinati microrganismi, nelle seguenti condizioni:

• polmonite nosocomiale;
• polmonite comunitaria;
• infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate, comprese le infezioni associate al piede diabetico senza osteomielite concomitante, causate da Staphylococcus aureus (ceppi sensibili e resistenti alla meticillina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae; Linezolidin non è stato studiato nel trattamento delle ulcere da pressione.
• infezioni cutanee e dei tessuti molli non complicate, causate da Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili alla meticillina) o Streptococcus pyogenes;
• infezioni resistenti alla vancomicina causate da ceppi di Enterococcus faecium, comprese le infezioni associate a batteriemia.

Linezolidin non è indicato per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o rilevamento di un agente Gram-negativo, è necessario iniziare immediatamente una terapia specifica per Gram-negativi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al linezolid o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Linezolidin non deve essere somministrato ai pazienti che assumono medicinali inibitori della monoaminossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) o nei 2 settimane successive all’interruzione di tali medicinali.

Salvo nei casi in cui sia possibile un rigoroso monitoraggio della pressione arteriosa, Linezolidin non deve essere somministrato a pazienti con le seguenti condizioni cliniche concomitanti o in trattamento con i seguenti medicinali:

• ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoalettivo, episodi acuti di vertigini;
• inibitori della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori 5-HT1 della serotonina (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopressori (epinefrina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Durante il trattamento con il medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori della monoaminossidasi

Linezolidin è un inibitore reversibile e non selettivo della monoaminossidasi (MAO). Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza del linezolid, sono stati ottenuti dati molto limitati sull’uso del linezolid in pazienti che ricevono terapie concomitanti con medicinali che comportano rischi specifici a causa dell’inibizione della MAO. Pertanto, l’uso di Linezolidin in tali circostanze non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio del paziente (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Potenziali interazioni che portano ad aumento della pressione arteriosa

È stato dimostrato che in volontari sani con pressione arteriosa normale, il linezolid potenzia l’aumento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e cloridrato di fenilpropanolamina. La somministrazione contemporanea di linezolid con pseudoefedrina o cloridrato di fenilpropanolamina determina un aumento della pressione arteriosa sistolica di circa 30–40 mmHg rispetto a un aumento di 11–15 mmHg con linezolid da solo, di 14–18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina, e di 8–11 mmHg con placebo. Studi analoghi non sono stati condotti in pazienti ipertesi. Si raccomanda un’attenta titolazione delle dosi di agenti con effetto vasopressorio, inclusi i farmaci dopaminergici, al fine di ottenere l’effetto desiderato quando si utilizza linezolid in combinazione con tali agenti.

Potenziali interazioni serotoninergiche

Le potenziali interazioni tra linezolid e destrometorfano sono state studiate in uno studio su volontari sani. I partecipanti hanno ricevuto destrometorfano (due dosi da 20 mg a distanza di 4 ore) in combinazione con linezolid o senza. In volontari sani che assumevano linezolid e destrometorfano non sono stati osservati segni di sindrome serotoninergica (confusione mentale, allucinazioni, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

Dall’esperienza post-marketing: è stato riportato un singolo caso di manifestazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva contemporaneamente linezolid e destrometorfano; tali sintomi sono scomparsi dopo l’interruzione di entrambi i farmaci.

Durante l’uso clinico di linezolid e di medicinali serotoninergici, inclusi antidepressivi come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), sono stati descritti casi di sviluppo della sindrome serotoninergica. Pertanto, sebbene la somministrazione concomitante di questi farmaci sia controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali il trattamento con linezolid e farmaci serotoninergici è essenziale è descritto nel paragrafo «Precauzioni per l’uso».

Uso in combinazione con alimenti ricchi di tiramina

In pazienti che hanno ricevuto linezolid e tiramina in quantità inferiore a 100 mg non è stato osservato un effetto vasopressorio significativo. Ciò indica la necessità di evitare solo un consumo eccessivo di alimenti e bevande ricche di tiramina (in particolare formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Medicinali metabolizzati dal citocromo P450

Linezolidin non subisce trasformazioni metaboliche tramite il sistema enzimatico del citocromo P450 e non inibisce le funzioni di nessuno degli isoformi clinicamente rilevanti del citocromo P450 umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Analogamente, il linezolid non induce gli isofermenti del citocromo P450 nei ratti. Pertanto, non è previsto un effetto del linezolid sulla farmacocinetica di altri medicinali metabolizzati dal CYP450.

Rifampicina. L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica del linezolid è stato studiato in 16 volontari sani di sesso maschile, ai quali è stato somministrato linezolid (600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni) in combinazione con rifampicina (600 mg una volta al giorno per 8 giorni) e senza. La rifampicina ha ridotto i valori di Cmax e AUC del linezolid in media del 21% (IC 90% 15, 27) e in media del 32% (IC 90% 27, 37), rispettivamente. Il meccanismo di tale interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Warfarin. Aggiungendo warfarin al trattamento con linezolid a regime stazionario, si è osservata una riduzione media del 10% del valore massimo dell’INR, con una contemporanea riduzione del 5% dell’AUC dell’INR. I dati sui pazienti che hanno ricevuto contemporaneamente warfarin e linezolid sono insufficienti per valutare il significato clinico, se presente.

Antibiotici

Aztreonam. La farmacocinetica del linezolid o dell’aztreonam non cambia con la somministrazione concomitante di questi farmaci.

Gentamicina. La farmacocinetica del linezolid o della gentamicina non cambia con la somministrazione concomitante di questi farmaci.

Studi in vitro hanno dimostrato additività o indifferenza tra linezolid e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicillina, streptomicina.

Antiossidanti

Non è necessario aggiustare la dose di Linezolidin quando somministrato contemporaneamente a vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche d'uso.

Mielosoppressione

Sono stati riportati casi di mielosoppressione (in particolare anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in alcuni pazienti trattati con linezolidin. Ci sono dati che indicano un ritorno dei parametri ematologici ai livelli precedenti il trattamento dopo l'interruzione del linezolidin. È probabile che il rischio di sviluppare questi effetti sia correlato alla durata del trattamento. Nei pazienti anziani, l'uso del linezolidin può essere associato a un rischio più elevato di alterazioni ematiche patologiche rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a procedure di dialisi) è possibile un aumento della frequenza di trombocitopenia. Pertanto, un attento monitoraggio della formula ematica è necessario in questi gruppi di pazienti: pazienti con anemia, granulocitopenia o trombocitopenia preesistenti; pazienti che ricevono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sull'attività funzionale delle piastrine; pazienti con grave insufficienza renale; pazienti il cui trattamento dura più di 10–14 giorni. Il linezolidin dovrebbe essere utilizzato per trattare tali pazienti solo in combinazione con un rigoroso controllo dei livelli di emoglobina, dell'emocromo completo e, se possibile, del conteggio delle piastrine.

Se durante il trattamento con linezolidin si sviluppa una marcata mielosoppressione, il trattamento deve essere sospeso, salvo nei casi in cui la prosecuzione del trattamento sia considerata assolutamente necessaria. In tali situazioni, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei parametri dell'emocromo completo e adottare strategie terapeutiche adeguate.

Inoltre, si raccomanda di effettuare settimanalmente il monitoraggio dei parametri dell'emocromo completo (inclusi i livelli di emoglobina, il conteggio delle piastrine, il numero totale dei leucociti e la formula leucocitaria) nei pazienti in trattamento con linezolidin, indipendentemente dai valori iniziali dell'emocromo.

Negli studi effettuati con un medicinale non registrato nell'ambito di un programma compassionevole, nei pazienti che avevano ricevuto linezolidin per 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), si è osservato un aumento della frequenza di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue. Sono stati riportati casi di anemia che richiedevano trasfusioni anche nel periodo post-marketing. Tale anemia si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con linezolidin per oltre 28 giorni.

Inoltre, nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anemia sideroblastica. Tra i casi per cui era noto il momento di inizio del trattamento, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto linezolidin per oltre 28 giorni. Dopo l'interruzione del linezolidin, la maggior parte dei pazienti è guarita completamente o parzialmente con il trattamento dell'anemia o anche senza trattamento.

Disparità del tasso di mortalità in uno studio clinico su pazienti con infezioni ematiche correlate all'uso di cateteri e causate da microrganismi Gram-positivi

In uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari causate dall'uso di cateteri, si è osservato un aumento della mortalità nel gruppo trattato con linezolidin rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina (78 su 363 (21,5 %) contro 58 su 363 (16,0 %)). Il principale fattore che ha influenzato il tasso di mortalità è stata la presenza di infezione Gram-positiva all'inizio dello studio.

I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi erano simili (rapporto prevalente 0,96; intervallo di confidenza al 95 %: 0,58–1,59), ma nel gruppo trattato con linezolidin la frequenza dei decessi è risultata significativamente più alta (p=0,0162) nei pazienti con qualsiasi altro microrganismo aggiuntivo o in assenza di microrganismi all'inizio dello studio (rapporto prevalente 2,48; intervallo di confidenza al 95 %: 1,38–4,46). Il maggior squilibrio si è verificato durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all'interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linezolidin ha sviluppato infezioni Gram-negative durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni causate da microrganismi Gram-negativi o da infezioni polimicrobiche. Pertanto, in caso di infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate in pazienti con infezione concomitante nota o sospetta causata da microrganismi Gram-negativi, il linezolidin deve essere utilizzato solo se non ci sono altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare un trattamento concomitante per l'infezione Gram-negativa.

Diare e colite associate all'uso di antibiotici

Con l'uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi il linezolidin, sono stati riportati casi di diarrea e colite associate all'uso di antibiotici, inclusi colite pseudomembranosa e diarrea da Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità può variare da diarrea moderata a colite con esito fatale. È quindi importante considerare questa diagnosi nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l'assunzione di linezolidin. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata all'uso di antibiotici, è necessario interrompere il trattamento con agenti antibatterici (incluso il linezolidin) e adottare immediatamente le misure terapeutiche appropriate. In tali situazioni, è controindicato l'uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Lattacidosi

Con l'uso del linezolidin sono stati riportati casi di lattacidosi. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolidin, inclusa nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente al medico. In caso di sviluppo di acidosi lattica, si deve valutare il beneficio del proseguimento del trattamento con linezolidin rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale

Il linezolidin inibisce la sintesi mitocondriale delle proteine. A causa di tale inibizione, possono manifestarsi effetti collaterali come lattacidosi, anemia e neuropatia (periferica e del nervo ottico). Tali eventi sono più comuni con l'uso del farmaco per oltre 28 giorni.

Possibili interazioni che causano aumento della pressione arteriosa

Salvo nei casi in cui sia possibile monitorare il paziente per un aumento della pressione arteriosa, il linezolidin non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o con l'assunzione concomitante di farmaci come simpaticomimetici diretti e indiretti (ad es. pseudoefedrina), vasopressori (ad es. epinefrina, noradrenalina) e agenti dopaminergici (ad es. dopamina, dobutamina).

Sindrome serotoninica

Sono stati riportati casi spontanei di sindrome serotoninica associata all'uso concomitante di linezolidin e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi (come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)). Pertanto, l'uso concomitante di linezolidin e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l'uso sia considerato essenziale. In tali casi, il paziente deve essere sottoposto a un attento monitoraggio per rilevare sintomi di sindrome serotoninica, come alterazioni della funzione cognitiva, iperpiressia, iperreflessia e alterazioni della coordinazione motoria. In caso di comparsa di tali sintomi, il medico deve considerare l'interruzione di uno o entrambi i farmaci. Dopo l'interruzione del farmaco serotoninergico, possono manifestarsi sintomi da astinenza.

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico

Nei pazienti trattati con linezolidin sono stati riportati casi di neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico, che talvolta hanno progredito fino alla perdita della vista. Tali segnalazioni riguardavano principalmente pazienti trattati per 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

A tutti i pazienti deve essere raccomandato di segnalare sintomi di alterazione della vista, come cambiamenti nell'acutezza visiva, alterazioni della percezione dei colori, visione offuscata o perdita di parte del campo visivo. In tali casi, si raccomanda un esame urgente con eventuale invio all'oculista. Se un paziente assume linezolidin per oltre i 28 giorni raccomandati, deve effettuare regolarmente controlli della vista.

In caso di sviluppo di neuropatia periferica o neuropatia del nervo ottico, si deve valutare il beneficio del proseguimento del trattamento con linezolidin rispetto ai potenziali rischi.

Il rischio di neuropatia può aumentare nei pazienti che assumono o hanno recentemente assunto farmaci antibatterici per il trattamento della tubercolosi.

Convulsioni

Sono stati riportati casi di convulsioni in pazienti sottoposti a terapia con linezolidin. Nella maggior parte dei casi, era presente un fattore di rischio come anamnesi di convulsioni. I pazienti devono informare il medico se hanno avuto convulsioni in passato.

Inibitori della monoaminoossidasi

Il linezolidin è un inibitore non selettivo della monoaminoossidasi (MAO) a effetto reversibile. Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non manifesta effetto antidepressivo. Negli studi sulle interazioni farmacologiche e sulla sicurezza del linezolidin sono disponibili dati molto limitati sull'uso del linezolidin in pazienti con patologie di base e/o trattamenti concomitanti che comportano specifici rischi a causa dell'inibizione della MAO. Pertanto, l'uso del linezolidin in tali circostanze non è raccomandato, a meno che non sia possibile un rigoroso monitoraggio del paziente (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso con alimenti ricchi di tiramina

Ai pazienti si deve raccomandare di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipopoglicemia

Segnalazioni nel periodo post-commercializzazione indicano casi di ipoglicemia sintomatica con l'uso di linezolidin, un inibitore reversibile non selettivo della MAO, in pazienti con diabete mellito in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. L'assunzione di alcuni inibitori della MAO è associata a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in trattamento con insulina o agenti ipoglicemizzanti. Sebbene un legame causale tra linezolidin e ipoglicemia non sia stato stabilito, i pazienti con diabete mellito devono essere avvertiti della possibile reazione ipoglicemica durante il trattamento con linezolidin.

In caso di ipoglicemia, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina o del farmaco ipoglicemizzante orale, oppure interrompere l'uso del farmaco ipoglicemizzante orale, dell'insulina o del linezolidin.

Iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Nei pazienti trattati con linezolidin nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico. In tali casi, i segni e i sintomi includevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, insufficienza respiratoria e persino morte. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio negli anziani, nei pazienti in trattamento con diuretici e in altri pazienti a rischio di iponatriemia e/o SIADH durante il trattamento con linezolidin. Se compaiono segni e sintomi di iponatriemia e/o SIADH, è necessario interrompere l'assunzione del medicinale e adottare misure di supporto adeguate.

Superinfezione

L'effetto del linezolidin sulla microflora normale non è stato studiato negli studi clinici.

L'uso di antibiotici può talvolta portare a una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, circa il 3 % dei pazienti che hanno ricevuto linezolidin alle dosi raccomandate negli studi clinici ha sviluppato candidosi associata al farmaco. In caso di superinfezione durante il trattamento, si devono adottare misure appropriate.

Gruppi di pazienti particolari

L'uso del linezolidin per il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale deve essere effettuato con cautela e solo in situazioni in cui il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'uso del linezolidin per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica deve essere effettuato con cautela e solo in situazioni in cui il beneficio atteso supera il rischio teorico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sesso

Non è necessaria alcuna correzione della dose del farmaco in base al sesso.

Alterazioni della funzione fertile

Il linezolidin ha ridotto la fertilità e causato alterazioni morfologiche della qualità dello sperma in ratti maschi adulti sani a livelli di esposizione approssimativamente equivalenti a quelli previsti nell'uomo. Tali alterazioni erano reversibili.

Non è noto se il linezolidin possa influire sulla funzione riproduttiva negli uomini.

Studi clinici

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del linezolidin per oltre 28 giorni non sono state stabilite.

Negli studi non sono stati inclusi pazienti con lesioni diabetiche del piede, piaghe da decubito, lesioni ischemiche, ustioni gravi o gangrena. Di conseguenza, l'esperienza nell'uso del linezolidin per il trattamento di tali condizioni è limitata.

Insorgenza di batteri resistenti al farmaco

È poco probabile che la prescrizione di linezolidin in assenza di un'infezione batterica diagnosticata o a scopo profilattico arrechi danno al paziente o aumenti il rischio di insorgenza di batteri resistenti al farmaco.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Uso durante la gravidanza. Non ci sono dati adeguati sull'uso del linezolidin in donne in gravidanza. I risultati degli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l'uomo. Il linezolidin non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Uso durante l'allattamento. I risultati degli studi sugli animali hanno mostrato che il linezolidin e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, si deve interrompere l'allattamento durante il trattamento con il farmaco.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Si deve avvertire i pazienti della possibile insorgenza di capogiri o sintomi di alterazione della vista (vedi sezione «Caratteristiche di sicurezza» e «Effetti indesiderati») durante l'assunzione di linezolidin e si deve raccomandare loro di non guidare veicoli a motore né di lavorare con macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e dosi di somministrazione

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla localizzazione e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla risposta clinica alla terapia.

Le raccomandazioni sulla durata del trattamento riportate di seguito si basano su studi clinici. In alcuni tipi di infezione potrebbe essere appropriata una durata più breve del trattamento, ma ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Linezolidin per oltre 28 giorni non sono state studiate.

Non è necessario aumentare le dosi raccomandate o la durata del trattamento in caso di infezioni associate a batteriemia.

Le raccomandazioni posologiche in base alle indicazioni sono riportate nella tabella sottostante.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con Linezolidin per infusione endovenosa possono passare al trattamento con Linezolidin per somministrazione orale senza necessità di aggiustamento posologico, poiché la biodisponibilità orale di Linezolidin è quasi del 100%.

Tabella 2

* Utilizzare il medicinale in un'altra forma farmaceutica con possibilità di dosaggio appropriato.

La dose massima per adulti e bambini non deve superare i 600 mg due volte al giorno.

Uso nei pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Poiché circa il 30 % della dose viene eliminato durante una seduta di emodialisi della durata di 3 ore, iniziata 3 ore dopo la somministrazione del medicinale, ai pazienti sottoposti a tale trattamento il linezolidin deve essere somministrato dopo l’emodialisi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche», «Farmacocinetica»).

Uso nei pazienti con insufficienza epatica. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche», «Farmacocinetica»).

Bambini.

Il medicinale in questa forma farmaceutica è indicato per bambini a partire dai 12 anni di età.

Sovradosaggio.

Non è noto alcun antidoto specifico.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico con misure di supporto per mantenere il livello di filtrazione glomerulare. Circa il 30 % della dose assunta viene eliminato entro 3 ore di emodialisi, ma non vi sono dati sull’eliminazione del linezolidin durante le procedure di dialisi peritoneale o di emoperfusione. Anche i due metaboliti primari del linezolidin vengono eliminati mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le informazioni riportate si basano sui dati ottenuti da studi clinici in cui oltre 2000 pazienti adulti hanno ricevuto le dosi raccomandate del medicinale per un periodo fino a

28 giorni.

Gli effetti indesiderati più comuni segnalati come causa di interruzione del trattamento sono stati cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dello sviluppo di effetti indesiderati indotti dal medicinale.

Ulteriori effetti indesiderati segnalati dopo l'immissione in commercio del medicinale sono elencati di seguito, indicando la frequenza come «frequenza non nota», poiché non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili.

Gli effetti indesiderati segnalati durante il trattamento sono riportati di seguito secondo la seguente classificazione per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000), molto raro (> 1/10000) e frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: comune – candidiasi, candidiasi orale, candidiasi vaginale, infezioni fungine; non comune – vaginite; raro – coliti associate ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa*.

Patologie del sistema emolinfopoietico: comune – anemia*†; non comune – leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; raro – pancitopenia*; frequenza non nota – mielosoppressione*, anemia sideroblastica*.

Disturbi del sistema immunitario: frequenza non nota – anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – iponatriemia; frequenza non nota – acidosi lattica*.

Disturbi psichiatrici: comune – insonnia.

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea, alterazioni del gusto (gusto metallico), capogiri; non comune – convulsioni*, ipoestesia, parestesia; frequenza non nota – sindrome serotoninergica**, neuropatia periferica*.

Patologie dell'occhio: non comune – offuscamento della vista*; raro – deficit del campo visivo*; frequenza non nota – neuropatia ottica*, neurite ottica*, perdita della vista*, alterazione della percezione visiva*, alterazione della percezione del colore*.

Patologie dell'orecchio e dell'orecchio interno: non comune – acufene.

Patologie cardiache: non comune – aritmia (tachicardia).

Patologie vascolari: comune – ipertensione arteriosa; non comune – attacco ischemico transitorio, flebite, tromboflebite.

Patologie gastrointestinali: comune – diarrea, nausea, vomito, dolore addominale locale o generalizzato, stitichezza, dispepsia; non comune – pancreatite, gastrite, meteorismo, secchezza orale, glossite, evacuazioni frequenti e molli, stomatite, alterazioni o cambiamento di colore della lingua; raro – decolorazione della superficie dei denti.

Patologie epatobiliari: comune – alterazioni dei parametri delle prove di funzionalità epatica, aumento dei livelli di ALT, AST o fosfatasi alcalina; non comune – aumento della bilirubina totale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – prurito, eruzione cutanea; non comune – orticaria, dermatite, iperidrosi; frequenza non nota – lesioni bollose della cute, come sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, angioedema, alopecia.

Patologie renali e urinarie: comune – aumento dell'azotemia; non comune – insufficienza renale, aumento della creatinina, poliuria.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – disturbi vulvovaginali.

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – febbre, dolore localizzato; non comune – brividi, affaticamento, dolore in sede di iniezione, sete.

Esami diagnostici. Chimica clinica: comune – aumento della lattato deidrogenasi, della creatinchinasi, della lipasi, dell'amilasi o del glucosio postprandiale (non a digiuno), diminuzione delle proteine totali, dell'albumina, del sodio e del calcio, aumento o diminuzione del potassio o del bicarbonato; non comune – aumento del sodio o del calcio, diminuzione del glucosio non a digiuno, aumento o diminuzione dei cloruri. Ematologia: comune – aumento dei neutrofili o degli eosinofili, diminuzione dell'emoglobina, dell'ematocrito o del numero di eritrociti, aumento o diminuzione del numero di piastrine o leucociti; non comune – aumento dei reticolociti, diminuzione del numero di neutrofili.

* Vedi sezione «Proprietà farmacologiche».

** Vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

† Durante studi clinici controllati in cui il linezolid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l'anemia è stata osservata nel 2,0% dei pazienti. In un programma di utilizzo compassionevole con farmaci non registrati, che includeva pazienti con infezioni potenzialmente letali e malattie concomitanti, la percentuale di pazienti nei quali si è sviluppata anemia dopo assunzione di linezolid per ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33 su 1326), rispetto al 12,3% (53 su 430) nei pazienti trattati per > 28 giorni. Il rapporto tra casi registrati di anemia grave indotta dal farmaco che ha richiesto trasfusioni di sangue è stato del 9% (3 su 33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8 su 53) in quelli trattati per > 28 giorni.

Gli effetti indesiderati associati all'uso di linezolid, valutati in casi rari come reazioni di gravità severa: dolore addominale localizzato, attacco ischemico transitorio e ipertensione arteriosa.

Nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di ipoglicemia sintomatica in pazienti diabetici trattati con insulina o ipoglicemizzanti orali, a seguito dell'uso di linezolid, un inibitore non selettivo della monoamminoossidasi (MAO) a azione reversibile. L'uso di alcuni inibitori della MAO è stato associato a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in trattamento con insulina o agenti ipoglicemizzanti.

Nei pazienti che hanno ricevuto linezolid nel periodo post-marketing sono stati osservati casi di iponatriemia e/o sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). In questi casi, i segni e i sintomi comprendevano confusione mentale, sonnolenza, debolezza generale e, nei casi gravi, hanno portato a insufficienza respiratoria e persino alla morte.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti sanitari qualificati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo il sistema locale di segnalazione.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister, 1 blister per confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PJSC «Kievmedpreparat».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 01032, città di Kiev, via Saksaganskogo, 139.