Linezolid

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO LINEZOLIDIN (LINEZOLIDIN)

Composición:

Principio activo: linezolid;

1 tableta contiene 600 mg de linezolid, calculado como sustancia al 100 %;

Excipientes: celulosa microcristalina; almidón de maíz; hidroxipropilcelulosa; croscarmelosa sódica (tipo A); estearato de magnesio; mezcla para recubrimiento «Aquarius Preferred HSP BPP218011», que contiene hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio (E 171), copovidona, polidextrosa, polietilenglicol, triglicéridos de cadena media.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, de forma ovalada, con superficie biconvexa.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico.

Código ATC J01X X08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Características generales.

Linezolid es una sustancia sintética que pertenece a una nueva clase de agentes antimicrobianos: los oxazolidinonas. Muestra actividad in vitro frente a bacterias grampositivas aerobias y microorganismos anaerobios. Linezolid inhibe selectivamente la síntesis proteica bacteriana mediante un mecanismo de acción único. Se une directamente a los ribosomas bacterianos (23S de la subunidad 50S) e impide la formación del complejo funcional de iniciación 70S (componente esencial del proceso de traducción).

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies específicas, por lo que se recomienda consultar la información local sobre resistencia microbiana, especialmente al tratar infecciones graves. Cuando sea necesario, si la prevalencia local de resistencia microbiana es tal que la utilidad del medicamento, al menos para ciertos tipos de infecciones, resulta dudosa, se debe consultar con un especialista.

Microorganismos sensibles

Microorganismos aerobios grampositivos: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, estafilococos coagulasa-negativos, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, estreptococos del grupo C, estreptococos del grupo G.

Microorganismos anaerobios grampositivos: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus spp.

Microorganismos resistentes: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.

*La eficacia clínica se ha demostrado para cepas sensibles según las indicaciones aprobadas.

Aunque linezolid muestra cierta actividad in vitro frente a Legionella, Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae, no hay suficientes datos para confirmar la eficacia clínica en estos casos.

Resistencia cruzada

El mecanismo de acción de linezolid es diferente al de otras clases de antibióticos. Estudios in vitro con cepas clínicas (estafilococos resistentes a meticilina, enterococos resistentes a vancomicina y estreptococos resistentes a penicilina y eritromicina) muestran que linezolid generalmente es activo frente a microorganismos resistentes a una o varias clases de agentes antimicrobianos.

La resistencia a linezolid está asociada con mutaciones puntuales en el ARNr 23S.

Farmacocinética.

El medicamento Linezolidin contiene linezolid, que es la sustancia biológicamente activa y que se metaboliza en derivados inactivos.

Absorción

Linezolid se absorbe intensamente tras la administración oral. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la administración, y la biodisponibilidad absoluta del fármaco es de aproximadamente el 100 %. Por lo tanto, linezolid puede administrarse por vía oral o intravenosa sin necesidad de ajustar la dosis. Linezolid puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos. El tiempo para alcanzar la concentración máxima aumenta de 1,5 a 2,2 horas y la Cmáx disminuye aproximadamente un 17 % cuando linezolid se administra con alimentos ricos en grasas. Sin embargo, la exposición total, evaluada mediante el AUC0-∞, es similar en ambos casos.

Distribución

Los estudios de farmacocinética muestran que linezolid se distribuye rápidamente en tejidos bien perfundidos. Aproximadamente el 31 % de linezolid se une a las proteínas del plasma, y esta unión no depende de la concentración del fármaco. El volumen de distribución en estado de equilibrio de linezolid en voluntarios sanos adultos es en promedio de 40–50 L. Tras administraciones múltiples, se ha medido la concentración de linezolid en diversos fluidos en un número limitado de voluntarios en estudios de fase 1. La relación entre la concentración de linezolid en saliva y en plasma fue de 1,2:1, y la relación entre la concentración en sudor y en plasma fue de 0,55:1.

Metabolismo

Linezolid se metaboliza principalmente mediante la oxidación del anillo morfolínico, formando dos derivados inactivos de ácido carboxílico de anillo abierto: el metabolito ácido aminoetoxiacético (A) y el metabolito hidroxietilglicina (B). Se cree que el metabolito A se forma por vía enzimática, mientras que la formación del metabolito B está mediada por un mecanismo no enzimático que incluye oxidación química en condiciones in vitro. Los estudios in vitro han demostrado que linezolid se metaboliza mínimamente, con posible participación del sistema del citocromo P450 humano. Sin embargo, las vías metabólicas de linezolid no están completamente esclarecidas.

Eliminación

El aclaramiento no renal representa aproximadamente el 65 % del aclaramiento total de linezolid. En estado de equilibrio, aproximadamente el 30 % de la dosis se excreta en orina como linezolid, el 40 % como metabolito B y el 10 % como metabolito A. El aclaramiento renal medio de linezolid es de 40 ml/min, lo que indica reabsorción tubular. Linezolid prácticamente no se detecta en heces, mientras que aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en heces como metabolito B y el 3 % como metabolito A. Se observó una ligera no linealidad en el aclaramiento al aumentar la dosis de linezolid, aparentemente como consecuencia de una menor eliminación renal y no renal del fármaco a concentraciones más altas. Sin embargo, esta diferencia fue mínima y no afectó al periodo de semivida aparente.

Pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética de linezolid no cambia en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal; sin embargo, los dos metabolitos principales de linezolid se acumulan en pacientes con insuficiencia renal, con mayor acumulación a medida que aumenta la gravedad de la disfunción renal. La farmacocinética de linezolid y sus dos metabolitos también se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal (IRTE) sometidos a hemodiálisis. En un estudio con IRTE, 14 pacientes recibieron 600 mg de linezolid cada 12 horas durante 14,5 días. Dado que se alcanzan concentraciones plasmáticas similares independientemente de la función renal, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, debido a la falta de información sobre la relevancia clínica de la acumulación de los metabolitos principales, se debe considerar cuidadosamente la conveniencia de usar linezolid en pacientes con insuficiencia renal y los posibles riesgos derivados de la acumulación de estos metabolitos. Tanto linezolid como sus dos metabolitos se eliminan mediante hemodiálisis. No existe información sobre el efecto del diálisis peritoneal en la farmacocinética de linezolid.

Pacientes con insuficiencia hepática. La farmacocinética de linezolid no se modificó en 7 pacientes con alteración hepática de leve a moderada (clase A o B según la escala de Child-Pugh). Según los datos disponibles, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática de leve a moderada. No se ha evaluado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones causadas por cepas sensibles de microorganismos específicos en las siguientes condiciones:

• neumonía nosocomial;
• neumonía adquirida en la comunidad;
• infecciones complicadas de la piel y estructuras cutáneas, incluyendo infecciones asociadas al pie diabético sin osteomielitis concurrente, causadas por Staphylococcus aureus (cepas sensibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae; linezolid no ha sido estudiado en el tratamiento de úlceras por presión.
• infecciones no complicadas de la piel y estructuras cutáneas, causadas por Staphylococcus aureus (solo cepas sensibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes;
• infecciones resistentes a la vancomicina causadas por cepas de Enterococcus faecium, incluyendo infecciones asociadas a bacteriemia.

Linezolid no está indicado para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos gramnegativos. En caso de sospecha o detección de un patógeno gramnegativo, debe iniciarse inmediatamente una terapia específica contra gramnegativos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al linezolid o a cualquier otro componente del medicamento.

No se debe administrar linezolid a pacientes que estén tomando medicamentos que inhiban la monoaminooxidasa A y B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida) o dentro de las 2 semanas posteriores a la administración de tales medicamentos.

Salvo en casos en los que sea posible un monitoreo cuidadoso de la presión arterial, no se debe administrar linezolid a pacientes con las siguientes condiciones clínicas concurrentes o que estén tomando los siguientes medicamentos:

• hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, carcinoma, tirotoxicosis, depresión bipolar, trastorno esquizoafectivo, episodios agudos de vértigo;
• inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas de los receptores serotoninérgicos 5-HT1 (triptanes), simpaticomiméticos directos e indirectos (incluyendo broncodilatadores adrenérgicos, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopresores (epinefrina, norepinefrina), compuestos dopaminérgicos (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores de la monoaminooxidasa

Linezolid es un inhibidor reversible no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO). En estudios de interacción de medicamentos y estudios de seguridad del uso de linezolid, se han obtenido datos muy limitados sobre el uso de linezolid en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que presentan ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, no se recomienda el uso de linezolid en estas circunstancias, a menos que sea posible un monitoreo cuidadoso del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Interacciones potenciales que conducen al aumento de la presión arterial

Existen datos que indican que en voluntarios sanos con presión arterial normal, linezolid potencia el aumento de la presión arterial provocado por la pseudoefedrina y el clorhidrato de fenilpropanolamina. La administración simultánea de linezolid con pseudoefedrina o clorhidrato de fenilpropanolamina provoca un aumento promedio de la presión arterial sistólica de 30–40 mm Hg, en comparación con un aumento de 11–15 mm Hg con linezolid solo, de 14–18 mm Hg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina, y de 8–11 mm Hg con placebo. No se han realizado estudios similares en pacientes con hipertensión. Se recomienda ajustar cuidadosamente las dosis de agentes con efecto vasopresor, incluyendo medicamentos dopaminérgicos, para obtener el efecto deseado cuando se combina linezolid con estos medicamentos.

Interacciones serotoninérgicas potenciales

Las interacciones potenciales entre linezolid y la dextrometorfana fueron estudiadas en un ensayo con voluntarios sanos. Los participantes recibieron dextrometorfana (dos dosis de 20 mg con un intervalo de 4 horas) con o sin linezolid. En voluntarios sanos que recibieron linezolid y dextrometorfana no se observaron manifestaciones del síndrome serotoninérgico (confusión, alucinaciones, agitación, temblor, rubor patológico, sudoración excesiva, hiperpirexia).

Experiencia poscomercialización: se ha recibido un informe sobre la aparición de manifestaciones similares al síndrome serotoninérgico en un paciente que tomaba linezolid y dextrometorfana, las cuales desaparecieron tras la suspensión de ambos medicamentos.

Durante el uso clínico de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), se han descrito casos de desarrollo del síndrome serotoninérgico. Por lo tanto, aunque la administración combinada de estos medicamentos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), el tratamiento de pacientes para quienes el uso tanto de linezolid como de medicamentos serotoninérgicos es esencial, se describe en la sección «Precauciones de uso».

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

En pacientes que recibieron linezolid y tiramina en cantidades inferiores a 100 mg, no se observó un efecto vasopresor significativo. Esto indica que solo debe evitarse el consumo excesivo de alimentos y bebidas ricas en tiramina (es decir, quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos fermentados de soja, como la salsa de soja).

Medicamentos metabolizados por el citocromo P450

Linezolid no sufre transformaciones metabólicas mediadas por el sistema enzimático del citocromo P450 y no inhibe la función de ninguna de las isoformas clínicamente relevantes del citocromo P450 humano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). De forma similar, linezolid no induce las isoformas del citocromo P450 en ratas. Por lo tanto, no se espera que linezolid influya en la farmacocinética de otros medicamentos metabolizados por CYP450.

Rifampicina. El efecto de la rifampicina sobre la farmacocinética de linezolid fue estudiado en 16 voluntarios sanos adultos del sexo masculino que recibieron linezolid (600 mg dos veces al día durante 2,5 días), con y sin rifampicina (600 mg una vez al día durante 8 días). La rifampicina redujo los valores de Cmax y AUC de linezolid en promedio un 21 % (IC del 90 %: 15, 27) y un 32 % (IC del 90 %: 27, 37), respectivamente. El mecanismo de esta interacción y su significancia clínica son desconocidos.

Warfarina. Al añadir warfarina al tratamiento con linezolid en estado de equilibrio, se observó una reducción del 10 % en el valor medio máximo del INR con administración simultánea, mientras que el AUC del INR disminuyó un 5 %. No hay suficientes datos sobre pacientes que recibieron warfarina y linezolid simultáneamente para evaluar su significancia clínica, si la hubiera.

Antibióticos

Aztreonam. La farmacocinética de linezolid o aztreonam no se modifica al administrar conjuntamente estos medicamentos.

Gentamicina. La farmacocinética de linezolid o gentamicina no se modifica al administrar conjuntamente estos medicamentos.

Estudios in vitro han demostrado aditividad o indiferencia entre linezolid y vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicilina y estreptomicina.

Antioxidantes

No se recomienda ajustar la dosis de linezolid cuando se administre simultáneamente con vitamina C o vitamina E.

Características de uso.

Supresión medular

Se han notificado casos de supresión medular (en particular anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) en algunos pacientes que recibieron linezolid. Existen datos que indican que, tras la interrupción del linezolid, los parámetros hematológicos regresaron a los niveles observados antes del inicio del tratamiento. Es probable que el riesgo de desarrollar estos efectos esté relacionado con la duración del tratamiento. En pacientes de edad avanzada, el uso de linezolid puede asociarse con un mayor riesgo de alteraciones hematológicas en comparación con pacientes más jóvenes. En pacientes con insuficiencia renal grave (independientemente de si están o no en diálisis), puede aumentar la frecuencia de trombocitopenia. Por lo tanto, es necesario un monitoreo cuidadoso del hemograma en estos grupos de pacientes: pacientes con anemia preexistente, granulocitopenia o trombocitopenia; pacientes que reciben medicamentos concomitantes capaces de reducir los niveles de hemoglobina, disminuir el número de elementos formes de la sangre o afectar negativamente el número o la actividad funcional de las plaquetas; pacientes con insuficiencia renal grave; pacientes cuyo tratamiento dure más de 10–14 días. El linezolid debe usarse para tratar a estos pacientes solo si se combina con un control riguroso de los niveles de hemoglobina, análisis de sangre completo y, si es posible, conteo de plaquetas.

Si durante el tratamiento con linezolid se desarrolla una supresión medular significativa, el tratamiento debe suspenderse, salvo en casos en que se considere absolutamente necesario continuar. En tales situaciones, es necesario realizar un monitoreo cuidadoso de los parámetros del análisis completo de sangre e implementar estrategias terapéuticas adecuadas.

Además, se recomienda realizar un monitoreo semanal de los parámetros del análisis completo de sangre (incluyendo niveles de hemoglobina, conteo de plaquetas, recuento total de leucocitos y fórmula leucocitaria detallada) en todos los pacientes que reciben tratamiento con linezolid, independientemente de los valores iniciales del análisis de sangre.

En estudios con uso compasivo de un medicamento no autorizado, en un grupo de pacientes que recibieron linezolid durante 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento), se observó un aumento en la frecuencia de anemia grave. Estos pacientes requirieron con mayor frecuencia transfusiones de sangre. También se han notificado casos de anemia que requirieron transfusión de sangre en el período poscomercialización. Esta anemia ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron linezolid durante más de 28 días.

Asimismo, en el período poscomercialización se han notificado casos de anemia sideroblástica. Entre los casos en los que se conocía el momento de inicio del tratamiento, la mayoría de los pacientes habían recibido linezolid durante más de 28 días. Tras la interrupción del linezolid, la mayoría de los pacientes se recuperaron completamente o parcialmente, ya sea con tratamiento para la anemia o incluso sin tratamiento.

Desequilibrio en las tasas de mortalidad en un estudio clínico con pacientes con infecciones del torrente sanguíneo relacionadas con el uso de catéteres y causadas por microorganismos grampositivos

Durante un estudio abierto con pacientes con infecciones intravasculares graves relacionadas con el uso de catéteres, se observó un aumento en la mortalidad en el grupo que recibió linezolid en comparación con los grupos tratados con vancomicina/dicloxacilina/oxacilina (78 de 363 (21,5 %) frente a 58 de 363 (16,0 %)). El factor principal que influyó en la tasa de mortalidad fue la presencia de infección grampositiva al inicio.

Las tasas de mortalidad en pacientes con infecciones causadas exclusivamente por microorganismos grampositivos fueron similares (razón de riesgos 0,96; intervalo de confianza del 95 %: 0,58–1,59), pero en el grupo tratado con linezolid la frecuencia de muertes fue significativamente mayor (p=0,0162) en pacientes con cualquier otro microorganismo adicional o ausencia de microorganismos al inicio (razón de riesgos 2,48; intervalo de confianza del 95 %: 1,38–4,46). El mayor desequilibrio se observó durante el tratamiento y dentro de los 7 días posteriores a la interrupción del fármaco en estudio. La mayoría de los pacientes en el grupo tratado con linezolid desarrollaron infecciones por microorganismos gramnegativos durante el estudio y fallecieron debido a infecciones causadas por microorganismos gramnegativos o infecciones polimicrobianas. Por lo tanto, en infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos en pacientes con infección concomitante confirmada o sospechada causada por microorganismos gramnegativos, el linezolid debe usarse solo si no hay otras opciones de tratamiento (ver sección «Indicaciones»). En tales circunstancias, debe iniciarse un tratamiento paralelo para la infección gramnegativa.

Diárea y colitis asociadas con el uso de antibióticos

Se han notificado casos de diarrea y colitis asociadas con el uso de antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa y diarrea asociada con Clostridium difficile (CDAD), durante el uso de casi todos los antibióticos, incluyendo el linezolid, cuya gravedad puede variar desde diarrea moderada hasta colitis con desenlace fatal. Por lo tanto, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con linezolid. En caso de sospecha o confirmación de diarrea o colitis asociada con antibióticos, debe suspenderse el tratamiento antibacteriano (incluyendo el linezolid) y deben tomarse inmediatamente las medidas terapéuticas adecuadas. En tales situaciones, está contraindicado el uso de medicamentos que inhiban la peristalsis.

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica durante el uso de linezolid. Los pacientes que presenten síntomas y signos de acidosis metabólica durante el tratamiento con linezolid, incluyendo náuseas o vómitos recurrentes, dolor abdominal, niveles bajos de bicarbonato o hiperventilación, deben buscar atención médica inmediatamente. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuo con linezolid frente a los riesgos potenciales.

Disfunción mitocondrial

El linezolid inhibe la síntesis mitocondrial de proteínas. Como resultado de esta inhibición, pueden desarrollarse reacciones adversas como acidosis láctica, anemia y neuropatía (periférica y del nervio óptico). Estos efectos son más frecuentes cuando el medicamento se usa durante más de 28 días.

Posibles interacciones que provocan aumento de la presión arterial

Excepto en casos en que sea posible la observación de los pacientes respecto al aumento de la presión arterial, el linezolid no debe administrarse a pacientes con hipertensión arterial no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis y/o tratamiento concomitante con medicamentos como: simpaticomiméticos directos e indirectos (por ejemplo, pseudoefedrina), vasopresores (por ejemplo, epinefrina, noradrenalina) y agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina).

Síndrome serotoninérgico

Se han recibido informes espontáneos de síndrome serotoninérgico asociado con la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos (como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)). Por lo tanto, la administración concomitante de linezolid y medicamentos serotoninérgicos está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), excepto en casos en que el uso tanto de linezolid como de medicamentos serotoninérgicos concomitantes sea esencial. En tales casos, el paciente debe estar bajo observación estrecha para detectar síntomas de síndrome serotoninérgico, como alteraciones cognitivas, hipertemia, hiperreflexia y alteraciones de la coordinación motora. Si aparecen tales síntomas, el médico debe considerar la posibilidad de suspender uno u otro medicamento. Tras la suspensión del medicamento serotoninérgico, puede aparecer síndrome de abstinencia.

Neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico

Se han notificado casos de neuropatía periférica y neuropatía del nervio óptico, que en ocasiones progresó hasta pérdida de la visión, en pacientes que recibieron tratamiento con linezolid. Estos informes se refieren principalmente a pacientes que recibieron tratamiento durante 28 días (duración máxima recomendada del tratamiento).

A todos los pacientes se les debe recomendar informar sobre síntomas de alteración visual, como cambios en la agudeza visual, alteraciones en la percepción del color, visión borrosa o pérdida de parte del campo visual. En tales casos, se recomienda realizar una evaluación urgente con derivación a un oftalmólogo, si es necesario. Si un paciente toma linezolid durante más de 28 días, debe realizarse un control visual regular.

En caso de desarrollarse neuropatía periférica o neuropatía del nervio óptico, debe evaluarse el beneficio del tratamiento continuo con linezolid frente a los riesgos potenciales.

El riesgo de desarrollar neuropatía puede aumentar en pacientes que toman o han tomado recientemente medicamentos antibacterianos para el tratamiento de la tuberculosis.

Convulsiones

Se han notificado casos de convulsiones en pacientes que recibieron tratamiento con linezolid. En la mayoría de los casos, se informó sobre antecedentes de convulsiones como factor de riesgo. Los pacientes deben informar a su médico si han tenido convulsiones previamente.

Inhibidores de la monoaminooxidasa

El linezolid es un inhibidor no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO) de acción reversible. Sin embargo, en las dosis utilizadas para la terapia antibacteriana, no produce efecto antidepresivo. En estudios de interacción de medicamentos y estudios de seguridad del linezolid, se obtuvieron datos muy limitados sobre el uso de linezolid en pacientes con enfermedades subyacentes y/o tratamiento concomitante con medicamentos que conllevan ciertos riesgos debido a la inhibición de la MAO. Por lo tanto, el uso de linezolid en tales circunstancias no se recomienda si no es posible un monitoreo cuidadoso del paciente (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso combinado con alimentos ricos en tiramina

Se debe recomendar a los pacientes evitar el consumo excesivo de alimentos ricos en tiramina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipoglucemia

Los informes posteriores a la comercialización indican casos de hipoglucemia sintomática con el uso de linezolid, un inhibidor no selectivo reversible de la MAO, en pacientes con diabetes que reciben insulina o medicamentos hipoglucemiantes orales. El uso de algunos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios hipoglucémicos en pacientes con diabetes que reciben insulina o medicamentos hipoglucemiantes. Aunque no se ha establecido un vínculo causal entre el linezolid y la hipoglucemia, los pacientes con diabetes deben advertirse sobre la posible reacción hipoglucémica durante el tratamiento con linezolid.

En caso de hipoglucemia, puede ser necesario reducir la dosis de insulina o del medicamento hipoglucemiante oral, o suspender el medicamento hipoglucemiante oral, la insulina o el linezolid.

Hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)

En pacientes que recibieron linezolid en el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad general y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte. Se recomienda un control regular del nivel de sodio en suero en personas mayores, pacientes que toman diuréticos y otros pacientes con riesgo de hiponatremia y/o SIADH durante el tratamiento con linezolid. Si aparecen signos y síntomas de hiponatremia y/o SIADH, debe suspenderse el medicamento y deben tomarse las medidas de soporte adecuadas.

Superinfección

El impacto del linezolid sobre la microflora normal no se ha estudiado en ensayos clínicos.

El uso de antibióticos puede provocar ocasionalmente el crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles. Por ejemplo, aproximadamente en el 3 % de los pacientes que recibieron linezolid en las dosis recomendadas durante estudios clínicos, se observó candidiasis asociada con el uso del medicamento. En caso de superinfección durante el tratamiento, deben tomarse las medidas adecuadas.

Grupos especiales de pacientes

El linezolid debe usarse con precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal grave y solo en situaciones en las que el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Posología y forma de administración»).

El linezolid debe usarse con precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática grave y solo en situaciones en las que el beneficio esperado supere el riesgo teórico (ver sección «Posología y forma de administración»).

Sexo

No es necesario ajustar la dosis del medicamento según el sexo.

Alteración de la función fértil

El linezolid redujo la fertilidad y provocó alteraciones morfológicas en la calidad del esperma en ratas macho sanas adultas a niveles de exposición aproximadamente similares a los esperados en humanos. Estos cambios fueron reversibles.

No se conoce la posibilidad de que el linezolid afecte la función reproductiva en hombres.

Ensayos clínicos

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de linezolid por más de 28 días.

Los estudios no incluyeron pacientes con lesiones diabéticas del pie, úlceras por presión, lesiones isquémicas, quemaduras graves o gangrena. Por lo tanto, la experiencia con el uso de linezolid para tratar estas condiciones es limitada.

Aparición de bacterias resistentes al medicamento

Es poco probable que la prescripción de linezolid en ausencia de una infección bacteriana diagnosticada o con fines profilácticos cause daño al paciente o aumente el riesgo de aparición de bacterias resistentes al medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Uso durante el embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de linezolid en mujeres embarazadas. Los resultados de estudios en animales demostraron toxicidad reproductiva. Existe un riesgo potencial para el ser humano. El linezolid no debe usarse durante el embarazo, excepto en casos en que el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Uso durante la lactancia. Los resultados de estudios en animales indican que el linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Debe advertirse a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o síntomas de alteración visual (ver sección «Precauciones de seguridad» y «Reacciones adversas») durante el uso de linezolid y se les debe recomendar que no conduzcan vehículos ni operen maquinaria si presentan tales síntomas.

Vía de administración y dosis.

La duración del tratamiento depende del microorganismo causante, la localización y gravedad de la infección, así como de la respuesta clínica al tratamiento.

Las recomendaciones sobre la duración del tratamiento que se indican a continuación se basan en estudios clínicos. En algunos tipos de infecciones puede ser adecuada una duración más corta del tratamiento, aunque esto no ha sido evaluado en estudios clínicos.

La duración máxima del tratamiento es de 28 días. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de linezolid durante más de 28 días.

No es necesario aumentar las dosis recomendadas ni la duración del tratamiento en caso de infecciones asociadas con bacteriemia.

Las recomendaciones de dosificación según la indicación se presentan en la siguiente tabla.

Los pacientes cuyo tratamiento se haya iniciado con linezolid para perfusión intravenosa pueden pasar al tratamiento con linezolid para administración oral. En este caso no se requiere ajuste de dosis, ya que la biodisponibilidad del linezolid por vía oral es casi del 100 %.

Tabla 2

* Aplicar el medicamento en otra forma farmacéutica con posibilidad de dosificación adecuada.

La dosis máxima para adultos y niños no debe exceder los 600 mg dos veces al día.

Uso en pacientes de edad avanzada. No es necesaria la ajuste de la dosis.

Uso en pacientes con insuficiencia renal

No es necesaria la ajuste de la dosis. Dado que aproximadamente el 30 % de la dosis se elimina durante una sesión de hemodiálisis de 3 horas iniciada 3 horas después de la administración del medicamento, a los pacientes sometidos a este tratamiento se les debe administrar linezolid después de la hemodiálisis (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática. No es necesaria la ajuste de la dosis (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Niños.

El medicamento en esta forma farmacéutica debe administrarse a niños a partir de los 12 años de edad.

Sobredosis.

No se conoce un antídoto específico.

No se han registrado casos de sobredosis.

En caso de sobredosis, se indicará tratamiento sintomático con medidas destinadas a mantener el nivel de filtración glomerular. Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada del medicamento se elimina durante 3 horas de hemodiálisis, aunque no existen datos sobre la eliminación de linezolid durante procedimientos de diálisis peritoneal o hemoperfusión. Los dos metabolitos primarios del linezolid también se eliminan mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

La información indicada se basa en datos obtenidos de estudios clínicos en los que más de 2000 pacientes adultos recibieron las dosis recomendadas del medicamento durante un período de hasta 28 días.

Las reacciones adversas más frecuentes que se notificaron como causa de la interrupción del tratamiento fueron cefalea, diarrea, náuseas y vómitos. Aproximadamente el 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas provocadas por el medicamento.

Reacciones adversas adicionales notificadas tras la comercialización del medicamento se incluyen a continuación, indicando su frecuencia como «frecuencia desconocida», ya que no puede determinarse con los datos disponibles.

Las reacciones adversas notificadas durante el tratamiento se presentan a continuación según la siguiente clasificación de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), ocasionales (> 1/10000, < 1/1000), raras (> 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: frecuentes – candidiasis, candidiasis oral, candidiasis vaginal, infecciones fúngicas; poco frecuentes – vaginitis; raras – colitis asociadas a antibióticos, incluyendo colitis pseudomembranosa*.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes – anemia*†; poco frecuentes – leucopenia*, neutropenia, trombocitopenia*, eosinofilia; raras – pancitopenia*; frecuencia desconocida – mielosupresión*, anemia sideroblástica*.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuencia desconocida – anafilaxia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes – hiponatremia; frecuencia desconocida – acidosis láctica*.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes – insomnio.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, alteraciones del gusto (sabor metálico), mareo; poco frecuentes – convulsiones*, hipestesia, parestesia; frecuencia desconocida – síndrome serotoninérgico**, neuropatía periférica*.

Trastornos oculares: poco frecuentes – visión borrosa*; raras – defecto del campo visual*; frecuencia desconocida – neuropatía óptica*, neuritis óptica*, pérdida de la visión*, alteración de la percepción visual*, alteración de la percepción del color*.

Trastornos del oído y del laberinto: poco frecuentes – acúfenos.

Trastornos cardíacos: poco frecuentes – arritmia (taquicardia).

Trastornos vasculares: frecuentes – hipertensión arterial; poco frecuentes – accidente isquémico transitorio, flebitis, tromboflebitis.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal localizado o generalizado, estreñimiento, dispepsia; poco frecuentes – pancreatitis, gastritis, distensión abdominal, sequedad de boca, glossitis, evacuaciones intestinales frecuentes y líquidas, estomatitis, alteraciones o cambios de color de la lengua; raras – decoloración de la superficie de los dientes.

Trastornos hepatobiliares: frecuentes – alteraciones de los parámetros funcionales hepáticos, aumento de los niveles de ALT, AST o fosfatasa alcalina; poco frecuentes – aumento de la bilirrubina total.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – prurito, erupción cutánea; poco frecuentes – urticaria, dermatitis, sudoración excesiva; frecuencia desconocida – lesiones cutáneas ampollares, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, alopecia.

Trastornos renales y urinarios: frecuentes – aumento de la urea en sangre; poco frecuentes – insuficiencia renal, aumento de creatinina, poliuria.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: poco frecuentes – alteraciones vulvovaginales.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes – fiebre, dolor localizado; poco frecuentes – escalofríos, fatiga, dolor en el sitio de inyección, sed.

Pruebas de laboratorio. Biología: frecuentes – aumento de la lactato deshidrogenasa, creatincinasa, lipasa, amilasa o niveles postprandiales (no en ayunas) de glucosa, disminución de proteína total, albúmina, sodio y calcio, aumento o disminución de potasio o bicarbonato; poco frecuentes – aumento de sodio o calcio, disminución de glucosa sin ayuno, aumento o disminución de cloruros. Hematología: frecuentes – aumento del número de neutrófilos o eosinófilos, disminución de hemoglobina, hematocrito o número de eritrocitos, aumento o disminución del número de plaquetas o leucocitos; poco frecuentes – aumento del número de reticulocitos, disminución del número de neutrófilos.

* Véase la sección «Instrucciones de uso».

** Véanse las secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

† Durante estudios clínicos controlados en los que se administró linezolid durante un período de hasta 28 días, se observó anemia en el 2,0 % de los pacientes. En un programa de uso compasivo con pacientes con infecciones potencialmente mortales y enfermedades concomitantes, el porcentaje de pacientes que desarrollaron anemia tras recibir linezolid durante ≤ 28 días fue del 2,5 % (33 de 1326), en comparación con el 12,3 % (53 de 430) en aquellos tratados durante > 28 días. La proporción de casos graves de anemia atribuible al medicamento que requirieron transfusión sanguínea fue del 9 % (3 de 33) en pacientes tratados durante ≤ 28 días y del 15 % (8 de 53) en aquellos tratados durante > 28 días.

Las reacciones adversas asociadas con el uso de linezolid que se evaluaron como de gravedad rara incluyen: dolor abdominal localizado, accidente isquémico transitorio e hipertensión arterial.

En el período poscomercialización, se han notificado casos de hipoglucemia sintomática en pacientes con diabetes que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes orales, tras la administración de linezolid, un inhibidor no selectivo de la MAO de acción reversible. El uso de algunos inhibidores de la MAO se ha asociado con episodios hipoglucemiantes en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglucemiantes.

En pacientes que recibieron linezolid en el período poscomercialización, se han observado casos de hiponatremia y/o síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética. En estos casos, los signos y síntomas incluyeron confusión, somnolencia, debilidad generalizada y, en casos graves, insuficiencia respiratoria e incluso muerte.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación riesgo/beneficio del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios cualificados que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con el sistema nacional de notificación.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 1 blíster por envase.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. S.A. «Kievmedpreparat».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 01032, Kiev, calle Saksaganskogo, 139.