Linezolidin

INSTRUKCJA dla zastosowania leczniczego leku ŁINEZOLIDIN (LINEZOLIDIN)

Skład:

substancja czynna: linezolid;

1 tabletka zawiera linezolidu w przeliczeniu na 100 % substancji 600 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna; skrobia kukurydziana; hydroksypropyloceluloza; sodowa skrobia glikolanowa (typ A); stearyna magnezu; mieszanina do powlekania „Aquarius Preferred HSP BPP218011” zawierająca hydroksypropylometylocelulozę, dwutlenek tytanu (E 171), kopowdydon, polidekstrozę, glikol polietylenowy, trójglicerydy średniołańcuchowe.

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletka powlekana, biała lub prawie biała, o kształcie owalnym, z powierzchnią dwuwypukłą.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego.

Kod ATX J01X X08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ogólne cechy.

Linezolidin – substancja syntetyczna należąca do nowej klasy środków przeciwbakteryjnych – oksazolidonów. Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii Gram-dodatnich beztlenowych oraz mikroorganizmów beztlenowych. Linezolidin selektywnie hamuje syntezę białek bakterii poprzez unikalny mechanizm działania. Bezpośrednio wiąże się z rybosomami bakterii (23S z podjednostki 50S) i przeszkadza w tworzeniu funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S (ważnego składnika procesu translacji).

Zakres nabytej oporności może się różnić geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego zalecane jest odwoływanie się do lokalnych informacji dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy poziom rozpowszechnienia oporności mikroorganizmów na lokalnym poziomie jest taki, że korzyść z zastosowania leku, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów infekcji, budzi wątpliwości, należy skonsultować się z ekspertem.

Wrażliwe mikroorganizmy

Aerobowe mikroorganizmy Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus *, koagulazo-ujemne bakterie z rodzaju Staphylococcus, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes *, streptokoki grupy C, streptokoki grupy G.

Beztlenowe mikroorganizmy Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Oporne mikroorganizmy: Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

*Efektywność kliniczna została wykazana dla szczepów wrażliwych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Chociaż linezolidin wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Oporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidinu różni się od mechanizmu innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (metycylinoodpornych bakterii z rodzaju Staphylococcus, bakterii z rodzaju Enterococcus opornych na wancomycynę, oraz opornych na penicylinę i erytromycynę streptokoków) in vitro wykazują, że linezolidin jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów odpornych na jedną lub kilka innych klas środków przeciwbakteryjnych.

Odporność na linezolidin wiąże się z mutacjami punktowymi w 23S rRNA.

Farmakokinetyka.

Lek Linezolidin zawiera linezolidin, który jest substancją biologicznie czynną i metabolizowaną do pochodnych nieaktywnych.

Absorpcja

Linezolidin jest intensywnie wchłaniany po doustnym podaniu. Maksymalne stężenie we krwi osocza osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu, a absolutna biodostępność leku wynosi około 100%. Dlatego linezolidin można stosować doustnie lub dożylnie bez konieczności korekty dawki. Linezolidin można stosować niezależnie od posiłku. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax zmniejsza się o około 17% po podaniu linezolidinu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Jednak całkowite narażenie, oceniane na podstawie AUC0–∞, jest podobne w obu przypadkach.

Rozkład

Badania farmakokinetyczne wykazały, że linezolidin szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linezolidinu wiąże się z białkami osocza krwi, a to wiązanie nie zależy od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidinu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l. Po wielokrotnym podaniu stężenie linezolidinu oznaczano w różnych płynach u ograniczonej liczby uczestników–ochotników w badaniach fazy 1. Stosunek stężenia linezolidinu w ślinie do stężenia we krwi osocza wynosił 1,2:1, a stosunek stężenia linezolidinu w potu do stężenia we krwi osocza – 0,55:1.

Metabolizm

Linezolidin jest głównie metabolizowany poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego z tworzeniem dwóch nieaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego z rozpiętym pierścieniem: metabolitu kwasu aminoetoksyoctowego (A) i metabolitu hydroksyetyloglicyny (B). Przewiduje się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B zachodzi drogą nieenzymatyczną, obejmującą chemiczne utlenianie w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolidin jest minimalnie metabolizowany, przy możliwej uczestnictwie ludzkiego układu cytochromu P450 w tym procesie. Jednak szlaki metaboliczne linezolidinu nie są w pełni poznane.

Wydalanie

Klirens pozanerkiowy stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidinu. W stanie stacjonarnym około 30% dawki leku wydaje się z moczem w postaci linezolidinu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni klirens nerkowy linezolidinu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na resorpcję kanalikową. Linezolidin praktycznie nie wykrywa się w kale, natomiast około 6% dawki leku wydaje się z kalem w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A. Zaobserwowano niewielką nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidinu, co najwyraźniej jest skutkiem niższego klirensu nerkowego i pozanerkowego tego leku przy wyższych stężeniach. Jednak różnica ta była niewielka i nie wpływała na pozorny okres półtrwania.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka linezolidinu nie zmienia się u pacjentów z niewydolnością nerek o dowolnym stopniu ciężkości; jednak dwa główne metabolity linezolidinu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy wzroście ich akumulacji u pacjentów z cięższym stopniem zaburzeń czynności nerek. Farmakokinetykę linezolidinu oraz dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie. W badaniu ESRD 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidinu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ osiągano takie same stężenia linezolidinu we krwi osocza niezależnie od czynności nerek, nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak biorąc pod uwagę brak informacji dotyczących klinicznego znaczenia akumulacji głównych metabolitów, należy rozważyć celowość stosowania linezolidinu u pacjentów z niewydolnością nerek i potencjalne ryzyko gromadzenia się tych metabolitów. Zarówno linezolidin, jak i dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brakuje informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidinu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetyka linezolidinu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu od łagodnego do umiarkowanego (klasa A lub B wg skali Childa–Pugha). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o stopniu od łagodnego do umiarkowanego. Farmakokinetyka u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie była oceniana.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami określonych mikroorganizmów w następujących stanach:

• zapalenie płuc nabyte szpitalnie;

• zapalenie płuc nabyte spoza szpitala;

• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym infekcje stopy cukrzycowej bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae; Linezolidin nie był badany w leczeniu odleżyn;

• niepowikłane infekcje skóry i tkanek miękkich, wywołane przez Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;

• oporne na wancomycynę infekcje wywołane szczepami Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteremią.

Linezolidin nie jest wskazany w leczeniu infekcji wywołanych przez mikroorganizmy Gram-ujemne. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy natychmiast rozpocząć specyficzną terapię przeciwko mikroorganizmom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na linezolid lub którykolwiek inny składnik leku.

Linezolidin nie powinien być stosowany u pacjentów przyjmujących leki hamujące monoaminooksydazę A i B (np. fenelzyna, izokarboksydazyna, selegilina, moklobemid) lub w ciągu 2 tygodni po zakończeniu przyjmowania takich leków.

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwy jest dokładny monitoring ciśnienia tętniczego, Linezolidin nie powinien być przepisywany pacjentom z następującymi współistniejącymi stanami klinicznymi lub przyjmującym następujące leki:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, fochromocytoma, rakowiak, tarczycytoksykoza, depresja dwubiegunowa, zaburzenie schizoaftywne, ostre epizody zawrotów głowy;
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcykliczne leki przeciwdrgawkowe, agonisty receptora 5-HT1 serotoniny (tryptany), bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (w tym bronchodylatatory adrenergiczne, pseudofedryna, fenylopropanolamina), wazopresory (adrenalina, noradrenalina), substancje dopaminergiczne (dopamina, dobutamina), meperydyna lub buspiron.

Karmienie piersią należy przerwać w czasie stosowania leku (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolidin jest niezwyrodnym inhibitorym odwracalnej monoaminooksydazy (MAO). W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczoną liczbę danych dotyczących stosowania linezolidu u pacjentów otrzymujących leczenie wspomagające lekami, które stwarzają określone ryzyko z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie leku Linezolidin w takich okolicznościach nie jest zalecane, jeśli niemożliwy jest dokładny monitoring stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

Istnieją dane, że u zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym linezolid nasila wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i fenylpropanolaminę chlorowodoran. Jednoczesne stosowanie linezolidu i pseudofedryny lub fenylpropanolaminy chlorowodoranu prowadzi do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mm Hg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mm Hg pod wpływem samego linezolidu, o 14–18 mm Hg pod wpływem wyłącznie pseudofedryny lub fenylpropanolaminy, o 8–11 mm Hg przy stosowaniu placebo. Analogiczne badania u pacjentów z nadciśnieniem nie były prowadzone. Zaleca się ostrożne dozowanie leków wykazujących działanie wazopresyjne, w tym leków dopaminergicznych, aby osiągnąć pożądany efekt przy jednoczesnym stosowaniu linezolidu z tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne

Potencjalne interakcje między linezolidem a dextrometorfanem badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dextrometorfan (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z linezolidem lub bez niego. U zdrowych uczestników otrzymujących linezolid i dextrometorfan nie zaobserwowano objawów zespołu serotoniny (dezorientacja, majaczenie, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nasilone pocenie, hiperpirksję).

Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek: otrzymano jedno zgłoszenie wystąpienia objawów podobnych do objawów zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego linezolid i dextrometorfan, objawy te ustąpiły po odstawieniu obu leków.

W czasie klinicznego stosowania linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów, takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), opisano przypadki rozwoju zespołu serotoniny. Dlatego, mimo że jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie zarówno linezolidem, jak i lekami serotonergicznymi ma decydujące znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

U pacjentów otrzymujących linezolid i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie zaobserwowano istotnego efektu wazopresyjnego. Wskazuje to na konieczność unikania wyłącznie nadmiernego spożycia produktów i napojów bogatych w tyraminę (a mianowicie dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niedestylowanych napojów alkoholowych i fermentowanych produktów z soi, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450

Linezolidin nie ulega przemianom metabolicznym pod wpływem enzymatycznego systemu cytochromów P450 i nie hamuje funkcji żadnej z klinicznie istotnych izoform cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolidin nie powoduje indukcji izoenzymów cytochromów P450 u szczurów. Dlatego nie oczekuje się wpływu linezolidu na farmakokinetykę innych leków, które metabolizują się przez CYP450.

Ryfampicyna. Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu badano u 16 zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którym podawano linezolid (600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg raz dziennie przez 8 dni) i bez niej. Ryfampicyna obniżyła wartości Cmax i AUC linezolidu średnio o 21 % (90 % CI 15, 27) i średnio o 32 % (90 % CI 27, 37) odpowiednio. Mechanizm tej interakcji i jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Warfaryna. Podczas dodawania warfaryny do leczenia linezolidem w stanie równowagi zaobserwowano 10 % spadek średniego maksymalnego INR przy jednoczesnym stosowaniu, przy czym AUC INR obniżała się o 5 %. Dane dotyczące pacjentów jednoczesnie przyjmujących warfarynę i linezolid są niewystarczające do oceny znaczenia klinicznego, jeśli takie istnieje.

Antybiotyki

Aztreonam. Farmakokinetyka linezolidu lub aztreonamu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Gentamycyna. Farmakokinetyka linezolidu lub gentamycyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Badania in vitro wykazały addytywność lub indyferencję między linezolidem a wancomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenem-cyklaztanem, aztreonamem, ampicyliną, streptomycyną.

Antyoksydanty

Przy jednoczesnym stosowaniu leku z witaminą C lub witaminą E nie zaleca się korekty dawki linezolidu.

Szczególne środki ostrożności.

Mezopresja

Donoszono o przypadkach mezopresji (w tym anemii, leukopenii, pancytopenii i trombocytopenii) u niektórych pacjentów leczonych linezolidinem. Dane wskazują, że po odstawieniu linezolidu parametry hematologiczne wracały do poziomu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko wystąpienia tych efektów wiąże się z długością trwania leczenia. U starszych pacjentów stosowanie linezolidu może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia zaburzeń krwi w porównaniu z młodszy pacjentami. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są dializie) może występować zwiększone ryzyko wystąpienia trombocytopenii. Dlatego należy dokładnie monitorować morfologię krwi u następujących grup pacjentów: pacjentów z istniejącą już anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjentów przyjmujących leki współbieżne, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub funkcjonalną aktywność płytek krwi; pacjentów z ciężką niewydolnością nerek; pacjentów, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Leczenie linezolidem u tych pacjentów powinno być stosowane wyłącznie w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, morfologii krwi oraz, jeśli to możliwe, liczby płytek krwi.

Jeśli podczas leczenia linezolidem rozwija się znacząca mezopresja, leczenie należy wstrzymać. Wyjątek stanowią przypadki, w których kontynuacja leczenia jest uznawana za absolutnie niezbędną. W takich sytuacjach konieczne jest dokładne monitorowanie parametrów morfologii krwi oraz wdrożenie odpowiednich strategii leczenia.

Ponadto zaleca się tygodniowe monitorowanie parametrów morfologii krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby płytek krwi, całkowitej liczby leukocytów oraz rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u wszystkich pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od początkowych wyników badań krwi.

W badaniach klinicznych z wykorzystaniem niezarejestrowanego leku w ramach programu humanitarnego (compassionate use), u grupy pacjentów przyjmujących linezolid przez 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Pacjenci ci częściej wymagali przetaczania krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi donoszono również w okresie postmarketingowym. Anemia taka występowała częściej u pacjentów przyjmujących linezolid dłużej niż 28 dni.

W okresie postmarketingowym donoszono również o przypadkach anemii sidersoblastycznej. W przypadkach, dla których znany był moment rozpoczęcia leczenia, większość pacjentów przyjmowała linezolid dłużej niż 28 dni. Po zaprzestaniu stosowania linezolidu większość pacjentów wykazywała pełne lub częściowe wyzdrowienie w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Nierównowaga wskaźników śmiertelności w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez katetry i wywołanymi przez bakterie Gram-dodatnie

W trakcie otwartego badania z udziałem pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrznaczyniowymi spowodowanymi przez katetry zaobserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów leczonych linezolidem w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dikloksacyliną/oksacyliną (78 na 363 (21,5 %) vs. 58 na 363 (16,0 %)). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji Gram-dodatnich na początku badania.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami spowodowanymi wyłącznie przez organizmy Gram-dodatnie były podobne (stosunek ryzyka 0,96; 95 % przedział ufności: 0,58–1,59), jednak w grupie leczonej linezolidem częstość zgonów była istotnie wyższa (p=0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub bez wykrywalnego patogenu na początku badania (stosunek ryzyka 2,48; 95 % przedział ufności: 1,38–4,46). Największa nierównowaga występowała podczas leczenia i w ciągu 7 dni od momentu odstawienia badanego leku. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem wykazywała infekcje Gram-ujemne podczas badania i zmarła z powodu infekcji spowodowanych przez bakterie Gram-ujemne lub infekcji polimikrobowych. W związku z tym linezolid należy stosować w przypadku powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją spowodowaną przez bakterie Gram-ujemne wyłącznie wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Diaree i zapalenie okrężnicy związane z antybiotykoterapią

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, donoszono o występowaniu biegunki i zapalenia okrężnicy związanych z antybiotykoterapią, w tym o zapaleniu błony śluzowej okrężnicy typu pseudobłoniastego i biegunce związanej z Clostridium difficile (CDAD), których ciężkość może wahać się od łagodnej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone śmiercią. Dlatego ważne jest, aby brać pod uwagę możliwość tej diagnozy u pacjentów, u których podczas lub po zakończeniu stosowania linezolidu rozwija się biegunka. W przypadku podejrzenia biegunki lub zapalenia okrężnicy związanego z antybiotykoterapią lub potwierdzenia tej diagnozy należy przerwać leczenie lekami przeciwbakteryjnymi (w tym linezolidem) i natychmiast podjąć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach stosowanie leków hamujących perystaltykę jest przeciwwskazane.

Laktoacydoza

Podczas stosowania linezolidu donoszono o rozwoju laktoacydozy. Pacjentom, u których podczas stosowania linezolidu występują objawy i przejawy kwasicy metabolicznej, w tym nawracające nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadmierne oddychanie, należy natychmiast skorzystać z pomocy medycznej. W przypadku rozwoju kwasnicy mleczanowej należy rozważyć korzyści wynikające z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Disfunkcja mitochondriów

Linezolid hamuje mitochondrialną syntezę białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane jak laktoacydoza, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Te zjawiska są częstsze przy stosowaniu leku dłużej niż 28 dni.

Potencjalne interakcje powodujące podwyższenie ciśnienia tętniczego

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest obserwowanie pacjenta pod kątem podwyższenia ciśnienia tętniczego, linezolid nie powinien być przepisywany pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, fochromocytoma, tarczycą nadczynną i/lub jednoczesnym przyjmowaniem następujących typów leków: bezpośrednich i pośrednich sympatykomimetyków (np. pseudofedryna), wazopresyn (np. adrenalina, noradrenalina), leków dopaminergicznych (np. dopamina, dobutamina).

Zespół serotonergiczny

Nadchodziły spontaniczne doniesienia o rozwoju zespołu serotonergicznego związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)). W związku z tym jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem przypadków, gdy stosowanie zarówno linezolidu, jak i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być pod ścisłą obserwacją w celu wykrycia objawów zespołu serotonergicznego, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpirksja, nadmierna refleksyjność i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia takich objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia któregoś z leków. Po odstawieniu leku serotonergicznego może dojść do wystąpienia objawów odstawienia.

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

U pacjentów leczonych linezolidem donoszono o rozwoju neuropatii obwodowej oraz neuropatii nerwu wzrokowego, która czasem postępowała do utraty wzroku. Takie doniesienia dotyczyły głównie pacjentów leczonych przez 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Wszystkim pacjentom należy zalecić zgłaszanie objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji kolorów, nieostrość widzenia lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne badanie i skierowanie do okulisty, jeśli to konieczne. Jeśli pacjent przyjmuje linezolid dłużej niż zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować jego wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści wynikające z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Możliwe jest zwiększenie ryzyka neuropatii u pacjentów przyjmujących linezolid, którzy przyjmują lub niedawno przyjmowali leki przeciwbakteryjne stosowane w leczeniu gruźlicy.

Drżenie

Donoszono o przypadkach drżeń u pacjentów leczonych linezolidem. W większości przypadków jednym z czynników ryzyka była wywiadowa drżenie.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest niezależnym od czasu inhibitory monoaminooksydazy (MAO). Jednak w dawkach stosowanych w terapii przeciwbakteryjnej nie wykazuje on działania antydepresyjnego. W badaniach interakcji leków i badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczoną liczbę danych dotyczących stosowania linezolidu u pacjentów z chorobami podstawowymi i/lub jednoczesnym leczeniem lekami, które wiążą się z określonymi ryzykami związanymi z hamowaniem MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, jeśli nie jest możliwe dokładne monitorowanie stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

Pacjentom należy zalecić unikanie spożywania dużej ilości produktów bogatych w tyraminę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipoglikemia

Doniesienia z okresu postrejestracyjnego wskazują na przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, niezależnego inhibitora MAO odwracalnego, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne. Przyjmowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne. Choć związek przyczynowo-skutkowy między linezolidem a hipoglikemią nie został potwierdzony, pacjentów z cukrzycą należy ostrzec przed potencjalną reakcją hipoglikemiczną podczas stosowania linezolidu.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemicznego lub odstawienie doustnego środka hipoglikemicznego, insuliny lub linezolidu.

Hiponatremia i/lub zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH)

U pacjentów przyjmujących linezolid w okresie postmarketingowym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i objawy obejmowały dezorientację, senność, osłabienie ogólne, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w osoczu u osób starszych, u pacjentów przyjmujących diuretyki oraz u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii i/lub SIADH podczas stosowania linezolidu. W przypadku wystąpienia objawów hiponatremii i/lub SIADH należy przerwać przyjmowanie leku i podjąć odpowiednie działania wspierające.

Superinfekcja

Wpływ linezolidu na normalną florę mikrobiologiczną nie był badany w trakcie badań klinicznych.

Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów opornych. Na przykład około u 3 % pacjentów przyjmujących linezolid w zalecanych dawkach podczas badań klinicznych obserwowano wystąpienie kandydozy związanej z lekiem. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Osobliwe grupy pacjentów

Linezolid należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i wyłącznie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Linezolid należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i wyłącznie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Płeć

Nie ma potrzeby korygowania dawki leku w zależności od płci.

Zaburzenia funkcji rozrodczych

Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych wskaźników jakości nasienia u zdrowych dorosłych szczurów samców przy stężeniach ekspozycji zbliżonych do oczekiwanych u ludzi. Zmiany te miały charakter odwracalny.

Nie wiadomo o możliwym wpływie linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn.

Badania kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu przez okres dłuższy niż 28 dni nie zostały ustalone.

Badania nie obejmowały pacjentów z cukrzycą stóp, odleżynami, uszkodzeniami niedokrwiennymi, ciężkimi oparzeniami lub gangreną. Odpowiednio, doświadczenie z zastosowania linezolidu w leczeniu takich stanów jest ograniczone.

Pojawienie się bakterii opornych na lek

Mało prawdopodobne, aby przepisanie linezolidu w przypadku braku zdiagnozowanej infekcji bakteryjnej lub w celu profilaktyki spowodowało szkodę pacjentowi lub zwiększyło ryzyko pojawienia się bakterii opornych na lek.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie w czasie ciąży. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania linezolidu u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Linezolidin nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Stosowanie w czasie karmienia piersią. Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia lekiem.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im nie prowadzić samochodu ani nie pracować z innymi urządzeniami w przypadku wystąpienia takich objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Długość leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości infekcji, a także od efektu klinicznego terapii.

Poniższe zalecenia dotyczące długości leczenia zostały zastosowane w badaniach klinicznych. W przypadku niektórych rodzajów infekcji może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie zostało to ocenione w badaniach klinicznych.

Maksymalna długość leczenia – 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu dłużej niż przez 28 dni nie zostały zbadane.

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania długości leczenia w przypadku infekcji towarzyszących bakteriemii.

Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od wskazań przedstawiono w poniższej tabeli.

Pacjenci, u których leczenie rozpoczęto od linezolidu do wstrzykiwań dożylnych, mogą być przenoszeni na leczenie linezolidem do stosowania doustnego. W takim przypadku nie jest wymagane dobieranie dawki, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi niemal 100%.

Tabela 2

* Zastosowanie leku w innej postaci farmaceutycznej umożliwiającej odpowiednie dozowanie

Maksymalna dawka dla dorosłych i dzieci nie powinna przekraczać 600 mg 2 razy na dobę.

Zastosowanie u pacjentów w wieku podeszłym. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Zastosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Ponieważ około 30 % dawki jest wydalane podczas 3-godzinnego sesji hemodializy rozpoczynanej 3 godziny po podaniu leku, linezolidin należy podawać pacjentom poddawanym takiej terapii po zakończeniu hemodializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Zastosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Lek w tej postaci farmaceutycznej można stosować u dzieci od 12. roku życia.

Przedawkowanie.

Nieznany jest specyficzny przeciwdziałacz.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe z prowadzeniem zabiegów wspomagających poziom filtracji kłębuszkowej. Około 30 % podanej dawki leku jest usuwane w ciągu 3 godzin hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących eliminacji linezolidinu podczas zabiegów dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa pierwotne metabolity linezolidinu są również usuwane podczas hemodializy.

Efekty uboczne.

Informacja ta opiera się na danych uzyskanych z badań klinicznych, w których ponad 2000 dorosłych pacjentów otrzymywało zalecane dawki leku przez okres do 28 dni.

Najczęstsze efekty uboczne, o których zgłaszano i które prowadziły do odstawienia leku, to ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia efektów ubocznych spowodowanych lekiem.

Dodatkowe efekty uboczne zgłaszane po wprowadzeniu leku na rynek zawarte są poniżej i oznaczone jako „częstość nieznana”, ponieważ nie można ustalić częstości ich występowania na podstawie dostępnych danych.

Efekty uboczne zgłaszane podczas leczenia wymieniono poniżej według następującej klasyfikacji częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1000, < 1/100), pojedyncze przypadki (> 1/10000, < 1/1000), rzadkie (> 1/10000) i częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: często – kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze; rzadko – zapalenie pochwy; rzadkie – kolity związane z antybiotykiem, w tym kolit pseudomembranozną*.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: często – anemia*†; rzadko – leukopenia*, neutropenia, trombocytopenia*, eozynofilia; rzadkie – pancytopenia*; częstość nieznana – mielosupresja*, anemia sidersztalna*.

Zaburzenia układu odpornościowego: częstość nieznana – anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania: rzadko – hiponatremia; częstość nieznana – kwasica mleczanowa*.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność.

Zaburzenia neurologiczne: często – ból głowy, zaburzenia smaku (smak metaliczny), zawroty głowy; rzadko – drgawki*, hipestezja, parestezje; częstość nieznana – zespół serotonergowy**, neuropatia obwodowa*.

Zaburzenia narządu wzroku: rzadko – zamazanie widzenia*; rzadkie – defekt pola widzenia*; częstość nieznana – neuropatia wzrokowa*, zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zmiana wrażenia wzrokowego*, zmiana percepcji koloru*.

Zaburzenia narządu słuchu i równowagi: rzadko – szumy w uszach.

Zaburzenia serca: rzadko – arytmia (tachykardia).

Zaburzenia naczyń: często – nadciśnienie tętnicze; rzadko – przejściowe ataki niedokrwienne, zapalenie żył, zapalenie żył z zakrzepem.

Zaburzenia układu pokarmowego: często – biegunka, nudności, wymioty, lokalny lub ogólny ból brzucha, zaparcia, niestrawność; rzadko – zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, wzdęcia, suchość w ustach, zapalenie języka, częste rzęskowate wypróżnienia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia lub zmiana koloru języka; rzadkie – wybielanie powierzchni zębów.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego: często – odchylenia od normy wskaźników funkcji wątroby, wzrost poziomu ALT, AST lub fosfatazy alkalicznej; rzadko – podwyższenie całkowitego bilirubiny.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – swędzenie, wysypka; rzadko – pokrzywka, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się; częstość nieznana – pęcherzyce skóry, takie jak zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny nekroliz epidermy, obrzęk naczynioruchowy, łysienie.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często – podwyższenie poziomu mocznika we krwi; rzadko – niewydolność nerek, podwyższenie kreatyniny, poliuria.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – zaburzenia pochwy i narządów płciowych.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: często – gorączka, lokalny ból; rzadko – dreszcze, zmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia, pragnienie.

Badania. Chemia kliniczna: często – podwyższenie LDH, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub poziomu glukozy po posiłku (nie na czczo), obniżenie całkowitego białka, albuminy, sodu i wapnia, podwyższenie lub obniżenie potasu lub wodorowęglanu; rzadko – podwyższenie sodu lub wapnia, obniżenie glukozy bez głodówki, podwyższenie lub obniżenie chlorków. Hematologia: często – podwyższenie liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie hemoglobiny, hematokrytu lub liczby erytrocytów, podwyższenie lub obniżenie liczby płytek krwi lub leukocytów; rzadko – podwyższenie liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

** Patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

† W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolidin był stosowany przez okres do 28 dni, anemia wystąpiła u 2,0% pacjentów. W programie stosowania niezarejestrowanego leku w ramach tzw. programu humanitarnego (compassionate use) z udziałem pacjentów z zakażeniami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po stosowaniu linezolidinu przez ≤ 28 dni, wyniósł 2,5% (33 z 1326) w porównaniu do 12,3% (53 z 430) u pacjentów leczonych > 28 dni. Stosunek zaobserwowanych przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wyniósł 9% (3 z 33) u pacjentów leczonych przez ≤ 28 dni i 15% (8 z 53) u tych leczonych przez > 28 dni.

Efekty uboczne związane ze stosowaniem linezolidinu, które rzadko były oceniane jako ciężkie: lokalny ból brzucha, przejściowy atak niedokrwienny oraz nadciśnienie tętnicze.

W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki objawowej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą stosujących insulę lub doustne leki hipoglikemiczne, podczas leczenia linezolidinem, nieselektywnym inhibitorem MAO o działaniu odwracalnym. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiązane jest z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulę lub leki hipoglikemiczne.

U pacjentów otrzymujących linezolidin w okresie postmarketingowym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i dolegliwości obejmowały dezorientację, senność, osłabienie ogólne, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku ryzyko-korzyść stosowania leku. Kwalifikowanym pracownikom opieki zdrowotnej zaleca się zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych zgodnie z lokalnym systemem zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 10 tabletek w blisterze, 1 blister w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Spółka akcyjna „Kijewmedpreparat”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskogo, 139.