Linezolid Krka

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Linezolid Krka

Composizione:

Principio attivo: linezolid;

1 compressa rivestita con film contiene 600 mg di linezolid;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, amido di mais, sodio amido glicolato (tipo A), idrossipropilcellulosa, magnesio stearato;

rivestimento: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 6000, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse ovali leggermente biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico.

Codice ATC J01X X08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mechanismo d'azione

Linezolid è un agente antibatterico sintetico appartenente a una nuova classe di agenti antimicrobici – gli ossazolidinoni. È attivo in vitro contro batteri aerobi Gram-positivi, alcuni batteri Gram-negativi e microrganismi anaerobi. Linezolid inibisce selettivamente la sintesi proteica nelle cellule batteriche attraverso un meccanismo d'azione unico. In particolare, si lega a un sito specifico del ribosoma batterico (subunità 23S della 50S) e impedisce la formazione del complesso iniziale funzionale 70S, che rappresenta un componente essenziale del processo di traduzione.

L'effetto post-antibiotico (PAE) in vitro di linezolid nei confronti di Staphylococcus aureus è di circa 2 ore. Negli studi in vivo su modelli animali, il PAE è risultato di 3,6 e 3,9 ore rispettivamente per Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae. Negli studi in vivo, il parametro farmacodinamico chiave correlato all'efficacia è stato il tempo durante il quale la concentrazione plasmatica di linezolid superava la concentrazione inibitoria minima (MIC) per l'organismo infettante.

Sensibilità

La diffusione della resistenza acquisita di specifici microrganismi, specialmente nel trattamento di infezioni gravi, può variare geograficamente e nel tempo. Se la diffusione locale della resistenza è tale per cui l'utilità del farmaco, almeno in alcuni tipi di infezione, è discutibile, si raccomanda di consultare un esperto.

Organismi sensibili

Microorganismi aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus * Stafilococchi coagulasi-negativi Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococchi gruppo C Streptococchi gruppo G Microorganismi anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus species

Organismi resistenti

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria species Enterobacteriaceae Pseudomonas species

*L'efficacia clinica è stata dimostrata per gli isolati sensibili nelle indicazioni cliniche approvate.

Linezolid Krka negli studi in vitro ha mostrato una certa attività contro Legionella, Chlamydia pneumoniae e Mycoplasma pneumoniae, ma i dati disponibili non sono sufficienti per confermare l'efficacia clinica.

Resistenza

Resistenza crociata

Il meccanismo d'azione del linezolid differisce da quello di altre classi di antibiotici. Studi in vitro su isolati clinici (stafilococchi resistenti alla meticillina, enterococchi resistenti alla vancomicina, nonché streptococchi resistenti alla penicillina ed all'eritromicina) mostrano che il linezolid è generalmente attivo nei confronti di microrganismi resistenti a una o più altre classi di agenti antimicrobici.

La resistenza al linezolid è associata a mutazioni puntiformi nell'rRNA 23S.

Una ridotta sensibilità al linezolid è stata osservata durante il trattamento di pazienti con infezioni difficili da trattare e/o dopo un uso prolungato. Sono stati riportati casi di resistenza al linezolid negli enterococchi, nello Staphylococcus aureus e negli stafilococchi coagulasi-negativi. Tali casi erano generalmente associati a cicli prolungati di terapia e alla presenza di materiali protesici o di ascessi non trattati. In caso di comparsa di batteri resistenti agli antibiotici durante il trattamento ospedaliero, è necessario adottare le opportune misure per prevenire la diffusione di tali ceppi.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici medi del linezolid negli adulti dopo somministrazione orale e intravenosa singola e ripetuta sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Parametri farmacocinetici medi (deviazione standard) del linezolid negli adulti

Dose di linezolid	Cmax mcg/ml	Cmin mcg/ml	Tmax ore	AUC 1 mcg•h/ml	t1/2 ore	CL ml/min
Compresse da 400 mg dose singola2 ogni 12 ore	8,1 (1,83) 11 (4,37)	--- 3,08 (2,25)	1,52 (1,01) 1,12 (0,47)	55,1 (25) 73,4 (33,5)	5,2 (1,5) 4,69 (1,7)	146 (67) 110 (49)
Compresse da 600 mg dose singola ogni 12 ore	12,7 (3,96) 21,2 (5,78)	--- 6,15 (2,94)	1,28 (0,66) 1,03 (0,62)	91,4 (39,3) 138 (42,1)	4,26 (1,65) 5,4 (2,06)	127 (48) 80 (29)
600 mg, iniezione endovenosa3 dose singola ogni 12 ore	12,9 (1,6) 15,1 (2,52)	--- 3,68 (2,36)	0,5 (0,1) 0,51 (0,03)	80,2 (33,3) 89,7 (31)	4,4 (2,4) 4,8 (1,7)	138 (39) 123 (40)
600 mg, sospensione orale dose singola	11 (2,76)	---	0,97 (0,88)	80,8 (35,1)	4,6 (1,71)	141 (45)

1AUC per dose singola = AUC0-∞, per dose ripetuta = AUC0-τ.

2Dati normalizzati alla dose di 375 mg.

3Dati normalizzati alla dose di 625 mg; la dose endovenosa è stata somministrata mediante infusione per 0,5 ore.

Cmax = concentrazione massima del farmaco nel plasma; Cmin = concentrazione minima del farmaco nel plasma; Tmax = tempo necessario per raggiungere la Cmax; AUC = area sotto la curva concentrazione-tempo; t1/2 = emivita; CL = clearance sistemica.

Assorbimento

Linezolid viene ampiamente assorbito dopo somministrazione orale. Le concentrazioni massime nel plasma vengono raggiunte circa 1-2 ore dopo la somministrazione e la biodisponibilità assoluta del farmaco è di circa il 100%. Pertanto, Linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza necessità di aggiustamento posologico.

Linezolid può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima aumenta da 1,5 a 2,2 ore e la Cmax diminuisce di circa il 17% quando Linezolid viene assunto con un pasto ricco di grassi. Tuttavia, l'esposizione totale, valutata in base all'AUC0-∞, è simile in entrambi i casi.

Distribuzione

Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che Linezolid si distribuisce rapidamente nei tessuti ben perfusi. Circa il 31% di Linezolid è legato alle proteine plasmatiche, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Il volume di distribuzione di Linezolid a stato stazionario nei volontari sani adulti è mediamente di 40-50 l.

Le concentrazioni di Linezolid sono state misurate in diversi fluidi in un numero limitato di volontari negli studi di Fase 1 dopo somministrazione ripetuta di Linezolid. Il rapporto tra la concentrazione di Linezolid nella saliva e quella nel plasma era di 1,2 : 1, mentre il rapporto tra la concentrazione di Linezolid nel sudore e quella nel plasma era di 0,55 : 1.

Metabolismo

Linezolid è principalmente metabolizzato attraverso l'ossidazione dell'anello morfolinico, con formazione di due derivati inattivi dell'acido carbossilico ad anello aperto: il metabolita dell'acido amminoetossiacetico (A) e il metabolita dell'idrossietilglicina (B). Si ritiene che il metabolita A si formi attraverso un processo enzimatico, mentre la formazione del metabolita B avviene tramite un meccanismo non enzimatico che include l'ossidazione chimica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che Linezolid è minimamente metabolizzato, con un possibile coinvolgimento del sistema del citocromo P450 umano. Tuttavia, i percorsi metabolici di Linezolid non sono completamente noti.

Eliminazione

Il clearance non renale rappresenta circa il 65% del clearance totale di Linezolid. A stato stazionario, circa il 30% della dose viene recuperata nell'urina come Linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. Il clearance renale medio di Linezolid è di 40 ml/min, indicando un riassorbimento tubulare diretto. Linezolid è praticamente assente nelle feci, mentre circa il 6% della dose viene recuperato nelle feci come metabolita B e il 3% come metabolita A.

È stata osservata una lieve non linearità nel clearance con l'aumento della dose di Linezolid, probabilmente dovuta a un ridotto clearance renale e non renale del farmaco a concentrazioni più elevate. Tuttavia, questa differenza nel clearance è stata minima e non ha influenzato significativamente l'emivita osservata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate da ceppi sensibili di determinati microrganismi, nelle seguenti condizioni:

• polmonite nosocomiale;

• polmonite non nosocomiale;

• infezioni cutanee complicate e dei tessuti molli, inclusa l'infezione associata al piede diabetico senza osteomielite concomitante, causata da Staphylococcus aureus (ceppi sensibili e resistenti alla meticillina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae. Linezolid non è stato studiato nel trattamento delle ulcere da decubito;

• infezioni cutanee non complicate e dei tessuti molli, causate da Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili alla meticillina) o da Streptococcus pyogenes;

• infezioni resistenti alla vancomicina causate da ceppi di Enterococcus faecium, inclusi casi con batteriemia.

Linezolid Krka non è indicato per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi Gram-negativi. In caso di sospetto o rilevamento di un agente Gram-negativo, è necessario iniziare immediatamente una terapia specifica per microrganismi Gram-negativi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al linezolid o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Il linezolid non deve essere somministrato ai pazienti che assumono medicinali inibitori delle monoaminoossidasi A e B (ad esempio fenelzina, isocarbossazide, selegilina, moclobemide) e nei due settimane successive all’assunzione di tali medicinali.

Salvo nei casi in cui sia possibile un monitoraggio accurato della pressione arteriosa, Linezolid Krka non deve essere somministrato nei seguenti casi:

• ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, sindrome da carcinoide, tireotossicosi, depressione bipolare, disturbo schizoaffectivo, episodi acuti di vertigini;
• assunzione concomitante di inibitori della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, agonisti dei recettori serotoninergici 5-HT1 (triptani), simpaticomimetici diretti e indiretti (inclusi broncodilatatori adrenergici, pseudoefedrina, fenilpropanolamina), vasopressori (adrenalina, noradrenalina), composti dopaminergici (dopamina, dobutamina), meperidina o buspirona.

L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento (vedere paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Inibitori della monoaminoossidasi

Il linezolid è un inibitore reversibile e non selettivo della monoaminoossidasi (MAO). I dati sull’uso del linezolid in pazienti che ricevono trattamenti concomitanti con medicinali che comportano rischi specifici a causa dell’inibizione della MAO sono limitati. Pertanto, se non è possibile un monitoraggio rigoroso del paziente, l’uso del linezolid non è raccomandato (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Potenziali interazioni che portano ad aumento della pressione arteriosa

In volontari sani, il linezolid potenzia l’aumento della pressione arteriosa indotto da pseudoefedrina e cloridrato di fenilpropanolamina. La somministrazione combinata di linezolid con pseudoefedrina o cloridrato di fenilpropanolamina determina un aumento della pressione arteriosa sistolica media di 30–40 mmHg, rispetto a un aumento di 11–15 mmHg con linezolid da solo, di 14–18 mmHg con solo pseudoefedrina o fenilpropanolamina e di 8–11 mmHg con placebo. Studi analoghi non sono stati condotti nella popolazione di pazienti ipertesi. Si raccomanda di titolare con attenzione le dosi di agenti vasopressori, inclusi i farmaci dopaminergici, per ottenere l’effetto desiderato quando somministrati in associazione con linezolid.

Potenziali interazioni serotoninergiche

Le potenziali interazioni tra linezolid e destrometorfano sono state studiate in uno studio su volontari sani. L’assunzione di destrometorfano (due dosi da 20 mg a intervalli di 4 ore) in combinazione con linezolid non ha causato manifestazioni di sindrome serotoninergica (confusione mentale, allucinazioni, agitazione, tremore, arrossamento patologico, sudorazione eccessiva, iperpiressia).

È stato riportato un caso di manifestazioni simili alla sindrome serotoninergica in un paziente che assumeva linezolid e destrometorfano; tali sintomi sono scomparsi dopo la sospensione di entrambi i farmaci.

Durante l’uso clinico di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), oppioidi, sono stati descritti casi di sviluppo della sindrome serotoninergica. Sebbene l’associazione di questi farmaci sia controindicata (vedere paragrafo «Controindicazioni»), il trattamento di pazienti per i quali l’uso sia di linezolid che di farmaci serotoninergici è essenziale è descritto nel paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Uso con alimenti ricchi di tiramina

In pazienti che assumevano linezolid e tiramina in quantità inferiore a 100 mg, non è stato osservato alcun effetto vasopressorio significativo. Ciò indica che è necessario evitare soltanto un eccessivo consumo di alimenti e bevande ricchi di tiramina (in particolare: formaggi stagionati, estratti di lievito, bevande alcoliche non distillate e prodotti fermentati di soia come la salsa di soia).

Medicinali metabolizzati dal citocromo P450

Il linezolid non subisce trasformazioni metaboliche mediata dal sistema enzimatico del citocromo P450 e non inibisce l’attività di alcuna delle isoforme clinicamente rilevanti del citocromo P450 umano (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Analogamente, il linezolid non induce isofermenti del citocromo P450 nei ratti. Pertanto, non si prevede che il linezolid influenzi la farmacocinetica di altri medicinali metabolizzati da questi enzimi principali.

Rifampicina. L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica del linezolid è stato studiato in sedici volontari sani maschi che hanno assunto linezolid 600 mg due volte al giorno per 2,5 giorni, in combinazione con rifampicina 600 mg una volta al giorno per 8 giorni e senza. La rifampicina ha ridotto i valori di Cmax e AUC del linezolid rispettivamente in media del 21% (IC 90% 15, 27) e del 32% (IC 90% 27, 37). Il meccanismo di questa interazione e il suo significato clinico sono sconosciuti.

Warfarin. Aggiungendo warfarin al trattamento con linezolid allo stato stazionario, si è osservata una riduzione media del 10% del valore massimo dell’INR (rapporto normalizzato internazionale), con una contemporanea riduzione dell’AUC dell’INR del 5%. I dati sui pazienti che hanno assunto contemporaneamente warfarin e linezolid sono insufficienti per valutare un eventuale significato clinico.

Antibiotici

Azetream. La farmacocinetica del linezolid o dell’azetream non cambia quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente.

Gentamicina. La farmacocinetica del linezolid o della gentamicina non cambia quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente.

Antiossidanti

Non è necessario aggiustare la dose di linezolid quando somministrato contemporaneamente con vitamina C o vitamina E.

Caratteristiche d'uso.

Mielosoppressione

Sono stati segnalati casi di mielosoppressione (in particolare anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) in alcuni pazienti trattati con linezolid. Dopo l'interruzione del linezolid, i parametri ematologici alterati sono tornati ai livelli osservati prima dell'inizio del trattamento. Nei pazienti anziani, l'uso del linezolid è associato a un rischio maggiore di alterazioni ematiche rispetto ai pazienti più giovani. Probabilmente, il rischio di sviluppare tali effetti è correlato alla durata del trattamento. Nei pazienti con grave insufficienza renale (indipendentemente dal fatto che siano sottoposti a procedure di dialisi) e nei pazienti con insufficienza epatica moderata, può verificarsi un aumento della frequenza di trombocitopenia. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio dell'ematogramma in questi gruppi di pazienti: pazienti con anemia preesistente, granulocitopenia o trombocitopenia; pazienti che ricevono farmaci concomitanti in grado di ridurre i livelli di emoglobina, diminuire il numero di elementi figurati del sangue o influire negativamente sul numero o sull'attività funzionale delle piastrine; pazienti con grave insufficienza renale o con insufficienza epatica moderata o grave; pazienti il cui trattamento dura più di 10-14 giorni. Il linezolid deve essere utilizzato in tali pazienti con attento controllo dei livelli di emoglobina, esame emocromocitometrico completo e, se possibile, monitoraggio del numero di piastrine.

Se durante il trattamento con linezolid si sviluppa una mielosoppressione significativa, il trattamento deve essere interrotto, salvo nei casi in cui la prosecuzione sia ritenuta assolutamente necessaria. In tali situazioni, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei parametri ematici e adottare strategie terapeutiche appropriate.

Inoltre, si raccomanda di eseguire settimanalmente un esame emocromocitometrico completo (inclusi livelli di emoglobina, numero di piastrine, conteggio totale dei leucociti e formula leucocitaria differenziale) nei pazienti in trattamento con linezolid, indipendentemente dai valori ematici iniziali.

Nei pazienti trattati con linezolid per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento), è stata osservata un'incidenza maggiore di anemia grave. Tali pazienti hanno spesso richiesto trasfusioni di sangue.

Sono stati segnalati anche casi di anemia sideroblastica. Dopo l'interruzione del linezolid, la maggior parte dei pazienti è guarita completamente o parzialmente con il trattamento dell'anemia o anche senza trattamento.

Disparità nei tassi di mortalità nello studio clinico su pazienti con infezioni ematiche correlate all'uso di cateteri e causate da microrganismi Gram-positivi

In uno studio aperto su pazienti con gravi infezioni intravascolari causate dall'uso di cateteri, è stato osservato un aumento della mortalità nel gruppo trattato con linezolid rispetto ai gruppi trattati con vancomicina/dicloxacillina/oxacillina (78 su 363 (21,5%) contro 58 su 363 (16,0%)). Il principale fattore che ha influenzato il tasso di mortalità è stata la presenza di infezione Gram-positiva all'inizio dello studio.

I tassi di mortalità nei pazienti con infezioni causate esclusivamente da microrganismi Gram-positivi erano simili (rapporto di rischio 0,96; intervallo di confidenza al 95%: 0,58–1,59), ma nel gruppo trattato con linezolid la frequenza di decessi è risultata significativamente più alta (p=0,0162) nei pazienti con qualsiasi altro microrganismo aggiuntivo o in assenza di microrganismi all'inizio dello studio (rapporto di rischio 2,48; intervallo di confidenza al 95%: 1,38–4,46). La maggiore disparità si è verificata durante il trattamento e nei 7 giorni successivi all'interruzione del farmaco in studio. La maggior parte dei pazienti nel gruppo trattato con linezolid ha sviluppato infezioni Gram-negative durante lo studio ed è deceduta a causa di infezioni causate da microrganismi Gram-negativi o da infezioni polimicrobiche. Pertanto, nelle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli in pazienti con infezione concomitante nota o sospetta causata da microrganismi Gram-negativi, il linezolid deve essere utilizzato solo in assenza di altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Indicazioni»). In tali circostanze, è necessario iniziare un trattamento parallelo per l'infezione Gram-negativa.

Diarrea e colite associate all'uso di antibiotici

Con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi il linezolid, sono stati segnalati casi di diarrea e colite associati all'uso di antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa e diarrea associata a Clostridium difficile, la cui gravità può variare da diarrea moderata a colite con esito fatale. È quindi importante considerare questa possibilità diagnostica nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con linezolid. In caso di sospetto o conferma di diarrea o colite associata all'uso di antibiotici, è necessario interrompere il trattamento antibatterico in corso (incluso il linezolid) e iniziare immediatamente le misure terapeutiche appropriate. In tali situazioni, è controindicato l'uso di farmaci che inibiscono la peristalsi.

Interazioni potenziali che causano aumento della pressione arteriosa

Tranne nei casi in cui sia possibile un monitoraggio attento, il linezolid non deve essere somministrato a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, feocromocitoma, tireotossicosi e/o in concomitanza con farmaci quali simpaticomimetici diretti e indiretti (ad esempio, pseudoefedrina), vasopressori (ad esempio, epinefrina, noradrenalina) o agenti dopaminergici (ad esempio, dopamina, dobutamina).

Ipo-glicemia

Segnalazioni post-marketing hanno riportato episodi di ipoglicemia sintomatica con l'uso di linezolid, un inibitore non selettivo della monoaminossidasi (MAO) reversibile, in pazienti con diabete mellito in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali. L'uso di alcuni inibitori della MAO è stato associato a episodi ipoglicemici in pazienti diabetici in terapia con insulina o farmaci ipoglicemizzanti. Sebbene non sia stato stabilito un legame causale tra linezolid e ipoglicemia, i pazienti diabetici devono essere avvertiti del potenziale rischio di reazioni ipoglicemiche durante il trattamento con linezolid.

In caso di ipoglicemia, potrebbe essere necessario ridurre la dose di insulina o del farmaco ipoglicemizzante orale, oppure interrompere l'uso del farmaco ipoglicemizzante orale, dell'insulina o del linezolid.

Acidosi lattica

È stata segnalata l'insorgenza di acidosi lattica con l'uso di linezolid. I pazienti che sviluppano sintomi e segni di acidosi metabolica durante il trattamento con linezolid, inclusa nausea o vomito ricorrenti, dolore addominale, bassi livelli di bicarbonato o iperventilazione, devono rivolgersi immediatamente al medico. In caso di acidosi lattica, bisogna valutare attentamente i benefici del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Disfunzione mitocondriale

Il linezolid inibisce la sintesi mitocondriale delle proteine. A causa di tale inibizione, possono svilupparsi effetti indesiderati come acidosi lattica, anemia e neuropatia (periferica e del nervo ottico). Tali effetti sono più comuni con un uso prolungato del farmaco oltre i 28 giorni.

Sindrome serotoninica

Sono state segnalate spontaneamente manifestazioni di sindrome serotoninica in seguito all'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici, inclusi antidepressivi come gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) e oppioidi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»). Pertanto, l'uso concomitante di linezolid e farmaci serotoninergici è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»), salvo nei casi in cui l'uso sia clinicamente giustificato sia per il linezolid che per i farmaci serotoninergici. In tali casi, il paziente deve essere sottoposto a stretto monitoraggio per rilevare sintomi di sindrome serotoninica, come alterazioni della funzione cognitiva, iperpiressia, iperreflessia e alterazioni della coordinazione motoria. In caso di comparsa di sintomi, il medico deve considerare l'interruzione di uno o entrambi i farmaci. Dopo l'interruzione del farmaco serotoninergico, possono manifestarsi sintomi da astinenza.

Rabdomiolisi

Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi con l'uso di linezolid. Il linezolid deve essere usato con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Se si osservano segni o sintomi di rabdomiolisi, il trattamento con linezolid deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Iponatriemia e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)

Iponatriemia e/o SIADH sono state osservate in alcuni pazienti che assumevano linezolid. Si raccomanda un controllo regolare dei livelli sierici di sodio nei pazienti a rischio di iponatriemia, ad esempio negli anziani o in altri pazienti che assumono farmaci che possono ridurre i livelli di sodio nel sangue (ad esempio, diuretici tiazidici come l'idroclorotiazide).

Neuropatia periferica e neuropatia del nervo ottico

Nei pazienti trattati con linezolid sono stati osservati sviluppo di neuropatia periferica e neuropatia o neurite del nervo ottico, talvolta progredita fino alla perdita della vista. La maggior parte di questi pazienti aveva ricevuto trattamento per oltre 28 giorni (durata massima raccomandata del trattamento).

Ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare sintomi di alterazione visiva, come cambiamenti nell'acutezza visiva, alterazioni nella percezione dei colori, visione offuscata o perdita di parte del campo visivo. In tali casi, si raccomanda una visita oculistica urgente. Se un paziente assume Linezolid Krka per oltre 28 giorni, è necessario effettuare controlli regolari della vista.

In caso di sviluppo di neuropatia periferica o neuropatia del nervo ottico, bisogna valutare attentamente i benefici del proseguimento del trattamento con linezolid rispetto ai potenziali rischi.

Il rischio di sviluppare neuropatie può aumentare quando il linezolid viene utilizzato per trattare pazienti che sono in corso o hanno recentemente completato un trattamento antibiotico per la tubercolosi.

Convulsioni

Sono stati segnalati casi di convulsioni in pazienti sottoposti a terapia con linezolid. Nella maggior parte dei casi, tali pazienti avevano anamnesi di convulsioni; pertanto, i pazienti devono informare il medico se hanno avuto convulsioni in precedenza.

Inibitori della monoaminossidasi

Il linezolid è un inibitore non selettivo reversibile della monoaminossidasi (MAO). Tuttavia, alle dosi utilizzate per la terapia antibatterica, non esercita un effetto inibitorio significativo. Negli studi di interazione farmacologica e di sicurezza del linezolid, sono disponibili dati molto limitati sull'uso del linezolid in pazienti con malattie di base e/o in concomitanza con farmaci che comportano rischi specifici a causa dell'inibizione della MAO. Pertanto, se non è possibile un monitoraggio attento del paziente, l'uso di linezolid non è raccomandato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

Uso con alimenti ricchi di tiramina

Ai pazienti deve essere raccomandato di evitare il consumo di grandi quantità di alimenti ricchi di tiramina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni»).

Superinfezione

L'effetto del linezolid sulla flora normale non è stato studiato in studi clinici.

L'uso di antibiotici può talvolta portare a una crescita eccessiva di organismi non sensibili. Ad esempio, circa il 3% dei pazienti che hanno ricevuto linezolid alle dosi raccomandate negli studi clinici ha sviluppato candidosi correlata all'uso del farmaco. In caso di insorgenza di superinfezioni durante il trattamento, devono essere adottate misure appropriate.

Gruppi di pazienti particolari

L'uso di linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza renale deve essere effettuato con cautela e solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

L'uso di linezolid per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica è raccomandato solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e dosi»).

Sesso

Non è necessaria alcuna correzione della dose del farmaco in base al sesso.

Alterazioni della funzione fertile

Il linezolid ha ridotto la fertilità e causato alterazioni morfologiche della qualità dello sperma in ratti maschi sani adulti a livelli di esposizione simili a quelli previsti nell'uomo. Tali cambiamenti erano reversibili. Non è noto l'effetto del linezolid sulla funzione riproduttiva maschile nell'uomo.

Studi clinici

La sicurezza e l'efficacia del linezolid con un uso superiore a 28 giorni non sono state stabilite.

L'esperienza con l'uso del linezolid per il trattamento di pazienti con lesioni diabetiche del piede, piaghe da decubito, lesioni ischemiche, ustioni gravi o gangrena è limitata.

Insorgenza di batteri resistenti al farmaco

È improbabile che l'uso di Linezolid Krka per il trattamento di un'infezione batterica non diagnosticata o a scopo profilattico arrechi danno al paziente o aumenti il rischio di sviluppo di batteri resistenti al farmaco.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Uso durante la gravidanza. Non ci sono dati sufficienti sull'uso di linezolid in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Esiste un potenziale rischio per l'uomo. Il linezolid non deve essere usato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.

Uso durante l'allattamento. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che il linezolid e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno. Pertanto, deve essere interrotto l'allattamento durante il trattamento con il farmaco.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

È necessario avvertire i pazienti della possibile insorgenza di capogiri o sintomi di alterazione visiva (vedi sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Effetti indesiderati») durante l'assunzione di linezolid e raccomandare loro di non guidare veicoli né utilizzare macchinari in caso di comparsa di tali sintomi.

Modalità e posologia di somministrazione.

I pazienti il cui trattamento è stato iniziato con Linezolid Krka per infusione endovenosa possono essere passati al trattamento con Linezolid Krka per somministrazione orale. In tal caso non è necessario alcun aggiustamento della dose, poiché la biodisponibilità del linezolid per via orale è quasi del 100%.

La durata del trattamento dipende dal microrganismo responsabile, dalla sede e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla risposta clinica alla terapia.

Le raccomandazioni sulla durata del trattamento riportate di seguito sono state applicate negli studi clinici. Per alcuni tipi di infezioni potrebbe essere appropriata una durata del trattamento più breve, ma ciò non è stato valutato negli studi clinici.

La durata massima del trattamento è di 28 giorni. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di linezolid per periodi superiori a 28 giorni non sono state studiate.

Non è necessario aumentare le dosi raccomandate né la durata del trattamento in caso di infezioni associate a batteriemia.

Le raccomandazioni posologiche in base alle indicazioni sono riportate nella tabella seguente.

Tabella 2

Indicazioni	Dosaggio e modo di somministrazione	Durata raccomandata del trattamento (giorni consecutivi)
	Adulti e bambini (dai 12 anni di età)
Pneumonia nosocomiale	600 mg per via orale ogni 12 ore	10–14
Pneumonia comunitaria (in particolare forme associate a batteriemia)
Infezioni complicate della cute e dei suoi annessi
Infezioni causate da Enterococcus faecium resistente alla vancomicina, in particolare infezioni associate a batteriemia	600 mg per via orale ogni 12 ore	14–28
Infezioni non complicate della cute e dei suoi annessi	Adulti: 400 mg per via orale ogni 12 ore* Bambini dai 12 anni di età: 600 mg per via orale ogni 12 ore	10–14

*Utilizzare il medicinale in un’altra forma farmaceutica con possibilità di dosaggio appropriato.

La dose massima per adulti e bambini non deve superare 600 mg due volte al giorno.

Uso nei pazienti anziani: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Uso nei pazienti con insufficienza renale (in particolare con clearance della creatinina < 30 ml/min). La farmacocinetica del linezolid non cambia nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale; tuttavia, i due principali metaboliti del linezolid si accumulano nei pazienti con insufficienza renale.

Indipendentemente dalla funzionalità renale, si raggiungono concentrazioni plasmatiche di linezolid uguali; pertanto, non è raccomandata alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, considerata l’assenza di informazioni sulla rilevanza clinica dell’accumulo dei principali metaboliti, si deve valutare attentamente l’opportunità di utilizzare il linezolid nei pazienti con insufficienza renale e rischio di accumulo di metaboliti. Il linezolid e i suoi due metaboliti vengono eliminati mediante emodialisi, ma le concentrazioni di questi metaboliti rimangono significativamente più elevate dopo l’emodialisi rispetto a quelle osservate nei pazienti con funzionalità renale normale o con insufficienza renale lieve o moderata. Non sono disponibili informazioni sull’impatto del dialisi peritoneale sulla farmacocinetica del linezolid. Poiché circa il 30% della dose viene eliminato entro 3 ore durante una sessione di emodialisi della durata di 3 ore, il linezolid deve essere somministrato dopo l’emodialisi.

Uso nei pazienti con insufficienza epatica: non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. I dati clinici su questo argomento sono limitati; pertanto, si raccomanda di somministrare il linezolid solo quando il beneficio atteso dal trattamento supera i potenziali rischi.

Bambini.

Il medicinale in questa forma farmaceutica è indicato per i bambini a partire dai 12 anni di età.

Sovradosaggio.

Non è noto alcun antidoto specifico.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, è indicato un trattamento sintomatico con misure di supporto per mantenere il livello di filtrazione glomerulare. Circa il 30% della dose assunta viene eliminato entro 3 ore di emodialisi, ma non vi sono dati sull’eliminazione del linezolid durante procedure di dialisi peritoneale o emoperfusione. Anche i due principali metaboliti del linezolid vengono eliminati mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Nella tabella sottostante è riportato l'elenco degli effetti indesiderati con l'indicazione della frequenza, osservati durante studi clinici condotti su 6000 pazienti adulti che assumevano le dosi raccomandate di Linezolid Krka per un periodo fino a 28 giorni.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati diarrea (8,9%), nausea (6,9%), vomito (4,3%) e cefalea (4,2%).

Gli effetti indesiderati segnalati più comuni sono stati cefalea, diarrea, nausea e vomito. Circa il 3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati indotti dal medicinale.

Gli effetti indesiderati segnalati nel periodo post-marketing sono inclusi nell'elenco seguente con frequenza indicata come «frequenza non nota», poiché non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1 000, < 1/100), raro (> 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Apparato	Spesso (> 1/100, < 1/10)	Non spesso (> 1/1000, < 1/100)	Raro (>1/10000, < 1/1000)	Molto raro (< 1/10000)	Frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni	Candidosi (in particolare orale e vaginale) o infezioni fungine	Coliti associate ad antibiotici, inclusa colite pseudomembranosa1, vaginite
Apparato cardiocircolatorio e sistema linfatico	Anemia1,4, trombocitopenia1	Pancitopenia1, eosinofilia, leucopenia, neutropenia	Anemia sideroblastica1		Mielosoppressione
Apparato immunitario			Anafilassi
Metabolismo e nutrizione		Iponatriemia	Acidosi lattica1
Psichiatrici	Insonnia
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea, alterazioni del gusto (gusto metallico), capogiri	Neuropatia periferica1, ipoestesia, parestesia, crampi1			Sindrome serotoninergica2
Organi della vista		Offuscamento della vista1, neuropatia ottica1	Difetto del campo visivo1		Neurite ottica1, perdita della vista1, alterazione della sensibilità visiva1, alterazione della percezione del colore1
Organi dell'udito e del labirinto		Acufene
Apparato cardiaco		Aritmia (tachicardia)
Apparato vascolare	Ipertensione	Flebite, tromboflebite, attacco ischemico transitorio
Apparato gastrointestinale	Diarrea, nausea, vomito, dolore addominale locale o generalizzato, stitichezza, dispepsia	Secchezza orale, gastrite, pancreatite, glossite, feci molli, stomatite, disturbi o alterazione del colore della lingua	Decolorazione della superficie dei denti
Apparato epatobiliare	Alterazioni dei parametri delle prove di funzionalità epatica, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi o fosfatasi alcalina	Aumento della bilirubina totale
Apparato della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, eruzione cutanea	Angioedema, dermatite, iperidrosi, orticaria	Necrolisi epidermica tossica4, sindrome di Stevens-Johnson4, ipersensibilità, vasculite		Alopecia
Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Rabdomiolisi
Apparato renale e delle vie urinarie	Aumento dell'azoto ureico nel sangue	Poliuria, aumento della creatinina, insufficienza renale
Apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie		Disturbi vulvovaginali
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	Febbre, dolore localizzato	Brividi, affaticamento, aumento della sete
Indagini	Chimica clinica Aumento della lattato deidrogenasi, della creatinina chinasi, della lipasi, dell'amilasi o del glucosio (senza digiuno). Diminuzione del livello totale di proteine, albumina, sodio e calcio. Aumento o diminuzione del potassio o del bicarbonato. Ematologia Aumento dei neutrofili o degli eosinofili. Diminuzione dell'emoglobina, dell'ematocrito o del numero di eritrociti. Aumento o diminuzione del numero di piastrine o leucociti	Chimica clinica Aumento del sodio o del calcio. Diminuzione del glucosio (senza digiuno). Aumento o diminuzione del cloruro. Ematologia Aumento del numero di reticolociti. Diminuzione del numero di neutrofili

1Vedere paragrafo «Particolari avvertenze per l’uso».

2Vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

3La frequenza delle reazioni avverse è stata valutata utilizzando "The Rule of 3".

4Durante studi clinici controllati in cui linezolid è stato somministrato per un periodo fino a 28 giorni, l’anemia si è verificata nel 2,0% dei pazienti. Nell’ambito di un programma di uso compassionevole con farmaco non registrato, che ha coinvolto pazienti con infezioni potenzialmente letali e malattie concomitanti, la percentuale di pazienti nei quali si è manifestata anemia dopo assunzione di linezolid per un periodo ≤ 28 giorni è stata del 2,5% (33 su 1326), rispetto al 12,3% (53 su 430) nei pazienti trattati per > 28 giorni. Il rapporto tra i casi registrati di anemia grave indotta dal farmaco, che ha richiesto trasfusioni di sangue, è stato del 9% (3 su 33) nei pazienti trattati per ≤ 28 giorni e del 15% (8 su 53) nei pazienti trattati per > 28 giorni.

Popolazione pediatrica

I dati sulla sicurezza del medicinale ottenuti da studi clinici che hanno coinvolto oltre 500 bambini (dalla nascita fino a 17 anni) non indicano differenze nel profilo di sicurezza di linezolid nei bambini rispetto a quello negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.