Linezolid Krka

ULOTKA DO STOSOWANIA LĘKU Linezolid Krka

Skład:

substancja czynna: linezolid;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 600 mg linezolidu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, skrobia kukurydziana, sól sodowa krotylowej skrobi glikolu (typ A), hydroksypropyloceluloza, stearynian magnezu;

powłoka: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 6000, talk.

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: owalne, nieco dwuwypukłe tabletki powlekane powłoką filmową, od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego.

Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Linezolid jest syntetycznym środkiem przeciwbakteryjnym należącym do nowej klasy leków przeciwbakteryjnych – oksazolidonów. In vitro jest aktywny wobec bakterii beztlenowych Gram-dodatnich, niektórych bakterii Gram-ujemnych oraz mikroorganizmów beztlenowych. Linezolid wybiórczo hamuje syntezę białek w komórkach bakteryjnych poprzez unikalny mechanizm działania. Wiąże się mianowicie z miejscem na rybosomie bakteryjnym (23S podjednostka 50S) i przeszkadza w tworzeniu się funkcjonalnego inicjującego kompleksu 70S, który jest ważnym składnikiem procesu translacji.

In vitro efekt pozaleczniczy (PAE) linezolidu w stosunku do Staphylococcus aureus trwa około 2 godziny. W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych PAE wynosił odpowiednio 3,6 i 3,9 godziny wobec Staphylococcus aureus oraz Streptococcus pneumoniae. W badaniach in vivo kluczowym parametrem farmakodynamicznej skuteczności był czas, w którym stężenie linezolidu w osoczu krwi przekraczało minimalne stężenie hamujące (MIC) dla danego patogenu.

Wrażliwość

Rozpowszechnienie nabytej oporności poszczególnych gatunków, szczególnie w leczeniu ciężkich infekcji, może się różnić w zależności od regionu geograficznego i zmieniać w czasie. Gdy lokalne rozpowszechnienie oporności jest takie, że korzyść z zastosowania leku, przynajmniej w niektórych typach infekcji, pozostaje pod znakiem zapytania, należy skonsultować się z ekspertem.

*Skuteczność kliniczna została wykazana dla wrażliwych izolatów w zatwierdzonych wskazaniach klinicznych.

Linezolid w badaniach in vitro wykazał pewną aktywność przeciwko Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, jednak dane te są niewystarczające do potwierdzenia skuteczności klinicznej.

Odporność

Odporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidu różni się od innych klas antybiotyków. Badania izolatów klinicznych (gronkowców opornych na metycylinę, enterokoków opornych na wancomycynę, jak również paciorkowców opornych na penicylinę i erytromycynę) in vitro wykazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów opornych na jedną lub więcej innych klas środków przeciwdrobnoustrojowych.

Odporność na linezolid jest związana z mutacjami punktowymi w rybosomalnym RNA 23S.

Obniżona wrażliwość na linezolid występuje podczas leczenia pacjentów z infekcjami trudnymi do wyleczenia i/lub po długotrwałym stosowaniu leku. Opisano przypadki oporności na linezolid u enterokoków, stafilokoków złocistych i koagulazo-ujemnych bakterii z rodzaju Staphylococcus. Zazwyczaj wiązało się to z długotrwałym leczeniem, obecnością materiałów protezowych lub nieleczonych ognisk ropnych. W przypadku pojawienia się szczepów opornych na antybiotyki w warunkach szpitalnych należy stosować odpowiednie środki zapobiegające rozprzestrzenianiu się tych szczepów.

Farmakokinetyka.

Średnie parametry farmakokinetyczne linezolidu u dorosłych po pojedynczym i wielokrotnym doustnym oraz dożylnej aplikacji leku przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1

Średnie (odchylenie standardowe) parametry farmakokinetyczne linezolidu u dorosłych

1AUC dla dawki pojedynczej = AUC0-∞, dla dawki wielokrotnej = AUC0-τ.

2Dane znormalizowane do dawki 375 mg.

3Dane znormalizowane do dawki 625 mg; dawkę dożylną podawano w postaci infuzji trwającej 0,5 godziny.

Cmax = maksymalna stężenie leku w osoczu krwi; Cmin = minimalne stężenie leku w osoczu krwi; Tmax = czas osiągnięcia Cmax; AUC = pole pod krzywą „stężenie–czas”; t1/2 = okres półtrwania; CL = klirens ogólnoustrojowy.

Absorpcja

Linezolid jest intensywnie wchłaniany po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w osoczu krwi osiągane są około 1–2 godzin po podaniu, a absolutna biodostępność leku wynosi około 100%. Dlatego linezolid można stosować doustnie lub dożylne bez konieczności korygowania dawki.

Linezolid można stosować niezależnie od przyjmowania posiłków. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax zmniejsza się o około 17% po podaniu linezolidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Ogólna ekspozycja, oceniana na podstawie AUC0-∞, jest jednak podobna w obu przypadkach.

Rozkład

Badania farmakokinetyki wykazały, że linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linezolidu wiąże się z białkami osocza krwi, a wiązanie to nie zależy od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie równowagi u zdrowych ochotników dorosłych wynosi średnio 40–50 l.

Stężenia linezolidu oznaczano w różnych płynach u ograniczonej liczby ochotników w badaniach fazy I po wielokrotnym podawaniu linezolidu. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie do stężenia w osoczu krwi wynosił 1,2 : 1, a stosunek stężenia linezolidu w potzie do stężenia w osoczu krwi wynosił 0,55 : 1.

Metabolizm

Linezolid jest głównie metabolizowany poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego, z tworzeniem dwóch nieaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego o otwartym pierścieniu: metabolitu kwasu aminoetoksyoctowego (A) i metabolitu hydroksyetyloglicyny (B). Przypuszcza się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B zachodzi drogą nieenzymatyczną, obejmującą utlenianie chemiczne w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid jest minimalnie metabolizowany, przy możliwym udziale układu cytochromu P450 człowieka. Ścieżki metaboliczne linezolidu nie zostały jednak w pełni poznane.

Wydalanie

Klirens pozanerkowy stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie równowagi około 30% dawki leku wydala się z moczem w postaci linezolidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni klirens nerkowy linezolidu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na bezpośrednią resorpcję kanalikową. Linezolid w kale praktycznie nie występuje, natomiast około 6% dawki leku wydala się z kalem w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A.

Obserwowano niewielką nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu, co najprawdopodobniej jest skutkiem niższego klirensu nerkowego i pozanerkowego tego leku przy wyższych stężeniach. Różnica ta była jednak niewielka i nie wpływała na istniejący okres półtrwania.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami określonych mikroorganizmów w następujących stanach:

• zapalenie płuc nabyte szpitalnie;

• zapalenie płuc nabyte spoza szpitala;

• powikłane infekcje skóry i jej struktur, w tym infekcje związane z cukrzycowym stopą bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae. Linezolid Krka nie był badany w leczeniu ran trzewnych;

• niepowikłane infekcje skóry i jej struktur wywołane przez Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;

• oporne na wancomycynę infekcje wywołane przez szczepy Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteremią.

Linezolid Krka nie jest wskazany w leczeniu infekcji wywołanych przez mikroorganizmy Gram-ujemne. W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia patogenu Gram-ujemnego należy natychmiast rozpocząć specyficzne leczenie skierowane przeciwko mikroorganizmom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na linezolid lub którykolwiek inny składnik leku.

Linezolidu nie należy stosować u pacjentów przyjmujących leki hamujące monoaminooksydazę A i B (np. fenelzyna, izokarboksydazyna, selegolina, moklobemid) oraz w ciągu 2 tygodni po zakończeniu przyjmowania tych leków.

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest dokładne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego, Linezolid Krka nie powinien być przepisywany pacjentom w następujących przypadkach:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, feochromocytoma, zespół rakowi, tarczycy, choroba afektywna dwubiegunowa, zaburzenie schizofreniczno-afektywne, ostre epizody zawrotów głowy;
• jednoczesne stosowanie inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny, leków przeciwdrgawkowych trójcyklicznych, agonistów receptora 5-HT1 serotoniny (tryptany), bezpośrednich i pośrednich sympatykomimetyków (w tym bronchodilatatorów adrenergicznych, pseudofedrynę, fenylopropanolaminę), wazopresorów (adrenalina, noradrenalina), związków dopaminergicznych (dopamina, dobutamina), meperydyny lub buspironu.

Należy przerwać karmienie piersią w okresie stosowania leku (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest nieselektywnym, odwracalnym inhibitory monoaminooksydazy (MAO). Dane dotyczące stosowania linezolidu u pacjentów przyjmujących leki powodujące określone ryzyko z powodu hamowania MAO są ograniczone. Dlatego, jeśli nie jest możliwe dokładne monitorowanie pacjenta, stosowanie linezolidu nie jest zalecane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

U zdrowych ochotników linezolid nasilał wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i fenylopropanolaminę hydrochloran. Łączne podanie linezolidu i pseudofedryny lub fenylopropanolaminy hydrochloranu prowadziło do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mm Hg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mm Hg przy samym linezolidzie, o 14–18 mm Hg przy samym stosowaniu pseudofedryny lub fenylopropanolaminy oraz o 8–11 mm Hg przy placebo. Podobne badania nie były prowadzone w populacji pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Zaleca się ostrożne doborę dawek leków działających wazopresyjnie, w tym leków dopaminergicznych, aby osiągnąć pożądany efekt przy jednoczesnym stosowaniu linezolidu z tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne

Potencjalne interakcje między linezolidem a dextrometorfanem badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Stosowanie dextrometorfanu (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z linezolidem nie prowadziło do wystąpienia objawów zespołu serotoniny (dezorientacja, majaczenia, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nasilone pocenie się, hiperpiresja).

Zgłoszono jeden przypadek wystąpienia objawów podobnych do zespołu serotoniny u pacjenta przyjmującego linezolid i dextrometorfan – objawy ustąpiły po odstawieniu obu leków.

W czasie klinicznego stosowania linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów, takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), opioidów, opisano przypadki rozwoju zespołu serotoniny. Choć jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których stosowanie zarówno linezolidu, jak i leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

U pacjentów otrzymujących linezolid i tyraminę w dawce poniżej 100 mg nie zaobserwowano istotnego efektu wazopresyjnego. Oznacza to, że należy unikać jedynie nadmiernego spożycia produktów i napojów bogatych w tyraminę (czyli dojrzałych serów, ekstraktów drożdżowych, niesdestylowanych napojów alkoholowych oraz fermentowanych produktów z soi, takich jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450

Linezolid nie ulega przemianom metabolicznym pod wpływem enzymatycznego systemu cytochromów P450 i nie hamuje funkcji żadnej z klinicznie istotnych izoform cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolid nie powoduje indukcji izoenzymów cytochromu P450 u szczurów. Dlatego nie oczekuje się wpływu linezolidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez te główne enzymy.

Ryfampicyna. Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu badano u szesnastu zdrowych ochotników mężczyzn, którzy przyjmowali linezolid w dawce 600 mg dwa razy dziennie przez 2,5 dnia w połączeniu z ryfampicyną w dawce 600 mg raz dziennie przez 8 dni oraz bez niej. Ryfampicyna obniżała wartości Cmax i AUC linezolidu średnio o 21 % (90 % przedział ufności 15, 27) i 32 % (90 % przedział ufności 27, 37) odpowiednio. Mechanizm tej interakcji oraz jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Warfaryna. Podczas dodawania warfaryny do leczenia linezolidem w stanie stacjonarnym zaobserwowano 10 % spadek średniego maksymalnego INR (Międzynarodowego Znormalizowanego Stosunku) przy jednoczesnym stosowaniu, przy jednoczesnym spadku AUC INR o 5 %. Dane dotyczące pacjentów jednoczesnego przyjmujących warfarynę i linezolid są niewystarczające do oceny ewentualnego znaczenia klinicznego.

Antybiotyki

Aztreonam. Farmakokinetyka linezolidu lub aztreonamu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Gentamycyna. Farmakokinetyka linezolidu lub gentamycyny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Antyoksydanty

Nie zaleca się korekty dawki linezolidu przy jednoczesnym stosowaniu z witaminą C lub witaminą E.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Upalenie szpiku

Opisywano przypadki upośledzenia szpiku (w tym anemię, leukopenię, pancytopenię i trombocytopenię) u niektórych pacjentów leczonych linezolidem. Po odstawieniu linezolidu wartości zaburzonych parametrów hematologicznych wracały do poziomu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia. U pacjentów w podeszłym wieku stosowanie linezolidu wiąże się z wyższym ryzykiem wystąpienia zaburzeń krwi w porównaniu z młodszych pacjentów. Prawdopodobnie ryzyko rozwoju tych efektów wiąże się z długością trwania leczenia. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są dializie) oraz u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby może występować zwiększone ryzyko rozwoju trombocytopenii. Dlatego należy dokładnie monitorować morfologię krwi u następujących grup pacjentów: pacjentów z istniejącą anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjentów stosujących leki współistniejące, które mogą obniżać poziom hemoglobiny, zmniejszać liczbę elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność trombocytów; pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby; pacjentów, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Linezolid należy stosować u tych pacjentów w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, wykonywaniem morfologii krwi oraz, jeśli to możliwe, kontrolą liczby trombocytów.

Jeśli podczas leczenia linezolidem rozwija się znaczne upośledzenie szpiku, leczenie należy przerwać, z wyjątkiem przypadków, gdy kontynuacja leczenia jest uznana za absolutnie konieczna. W takich sytuacjach należy dokładnie monitorować parametry morfologii krwi i stosować odpowiednie strategie leczenia.

Ponadto zaleca się przeprowadzanie cotygodniowej morfologii krwi (w tym oznaczanie poziomu hemoglobiny, liczby trombocytów, całkowitej liczby leukocytów oraz rozwiniętego wzoru leukocytarnego) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od początkowych wyników badań krwi.

U pacjentów, którzy stosowali linezolid przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Takich pacjentów częściej wymagano przetaczania krwi.

Opisywano również przypadki anemii sidersoblastycznej. Po zaprzestaniu stosowania linezolidu większość pacjentów odzyskiwała zdrowie całkowicie lub częściowo w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Nierównowaga wskaźników śmiertelności w badaniu klinicznym u pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez katetry i wywołanymi przez drobnoustroje Gram-dodatnie

W trakcie otwartego badania u pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrznaczyniowymi spowodowanymi przez katetry obserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów leczonych linezolidem w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dikloksacylanem/oksalacylanem (78 na 363 (21,5 %) vs. 58 na 363 (16,0 %)). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji Gram-dodatnich na początku badania.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami wywołanymi wyłącznie przez drobnoustroje Gram-dodatnie były podobne (stosunek ryzyka 0,96; 95% przedział ufności 0,58–1,59), jednak w grupie leczonej linezolidem częstość przypadków śmiertelnych była istotnie wyższa (p=0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub bez wykrywalnego patogenu na początku badania (stosunek ryzyka 2,48; 95% przedział ufności: 1,38–4,46). Największa nierównowaga obserwowana była podczas leczenia i w ciągu 7 dni od momentu odstawienia badanego leku. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem wykształciła infekcje Gram-ujemne podczas badania i zmarła z powodu infekcji wywołanych przez drobnoustroje Gram-ujemne oraz z powodu infekcji polimikrobowych. Dlatego w przypadku powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją wywołaną przez drobnoustroje Gram-ujemne, linezolid należy stosować wyłącznie wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Biegunka i zapalenie jelita związane z antybiotykiem

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, opisywano występowanie biegunki i zapalenia jelita związane z antybiotykiem, w tym zapalenie jelita pseudobłoniaste oraz biegunkę związaną z Clostridium difficile, których nasilenie może wahać się od łagodnej biegunki po zapalenie jelita zakończone śmiercią. Dlatego ważne jest rozważenie tej diagnozy u pacjentów, u których podczas lub po stosowaniu linezolidu rozwija się biegunka. W przypadku podejrzenia biegunki lub zapalenia jelita związanego z antybiotykiem lub potwierdzenia tej diagnozy należy przerwać bieżące leczenie antybiotykami (w tym linezolidem) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę.

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest monitorowanie prawdopodobnego wzrostu ciśnienia tętniczego u pacjentów, linezolidu nie należy przepisywać pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, fochromocytoma, tarczycą toksyczną i/lub jednoczesnie z takimi lekami jak bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (np. pseudofedryna), wazopresyjne (np. adrenalina, noradrenalina), dopaminergiczne (np. dopamina, dobutamina).

Hipoglikemia

Doniesienia z okresu po rejestracji wskazują na przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, nieselektywnego odwracalnego inhibitorem MAO, u pacjentów z cukrzycą stosujących insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę stosujących insulinę lub leki hipoglikemiczne. Choć związek przyczynowy między linezolidem a hipoglikemią nie został potwierdzony, pacjentów z cukrzycą należy uprzedzić o potencjalnej reakcji hipoglikemicznej podczas stosowania linezolidu.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego środka hipoglikemicznego lub zaprzestanie stosowania doustnego środka hipoglikemicznego, insuliny lub linezolidu.

Kwasica mleczanowa

Podczas stosowania linezolidu opisywano rozwój kwasicy mleczanowej. Pacjenci, u których podczas stosowania linezolidu pojawiają się objawy i objawy metabolicznego zakwaszenia, w tym nawracająca nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadmierne oddychanie, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Dysfunkcja mitochondriów

Linezolid hamuje mitochondrialną syntezę białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane jak kwasica mleczanowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Te zjawiska są częstsze przy stosowaniu leku dłużej niż 28 dni.

Zespół serotoniny

Napływają spontaniczne doniesienia o rozwoju zespołu serotoniny związanego z jednoczesnym stosowaniem linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów, takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i opioidów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dlatego jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem przypadków, gdy stosowanie zarówno linezolidu, jak i leków serotonergicznych ma znaczenie kliniczne. W takich przypadkach pacjent powinien być poddany ścisłej obserwacji w celu wykrycia objawów zespołu serotoniny, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpiressja, nadmierna refleksyjność i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia jednego lub drugiego leku. Po odstawieniu leku serotonergicznego może dojść do wystąpienia objawów odstawienia.

Rabdomioliza

Opisywano przypadki rabdomiolizy podczas stosowania linezolidu. Linezolid należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy. Jeśli pojawiają się objawy lub objawy rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie linezolidu i rozpocząć odpowiednią terapię.

Hiponatremia i zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNAS)

Hiponatremię i/lub ZNAS obserwowano u niektórych pacjentów przyjmujących linezolid. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w osoczu u pacjentów z ryzykiem hiponatremii, np. u osób starszych lub innych pacjentów przyjmujących leki, które mogą obniżyć poziom sodu we krwi (np. diuretyki tiazydowe takie jak hydrochlorotiazyd).

Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego

U pacjentów leczonych linezolidem obserwowano rozwój neuropatii obwodowej oraz neuropatii i zapalenia nerwu wzrokowego, które czasem postępowały do utraty wzroku. Większość takich pacjentów poddawana była leczeniu dłużej niż 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Pacjentom należy zalecić zgłaszanie objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiany ostrości wzroku, zmiany percepcji barw, nieostrość wzroku lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne skierowanie pacjenta do okulisty. Jeśli pacjent przyjmuje lek Linezolid Krka dłużej niż 28 dni, należy regularnie kontrolować jego wzrok.

W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Możliwe jest zwiększenie ryzyka rozwoju neuropatii przy stosowaniu linezolidu u pacjentów leczonych lub niedawno leczonych lekami przeciwbakteryjnymi w leczeniu gruźlicy.

Drżenie

Opisywano przypadki drgawek u pacjentów otrzymujących terapię linezolidem. W większości przypadków tacy pacjenci mieli w wywiadzie drgawki, dlatego pacjentom należy zalecić informowanie lekarzy o wcześniejszych przypadkach drgawek.

Inhibitory monoaminooksydazy

Linezolid jest nieselektywnym odwracalnym inhibitorem monoaminooksydazy (MAO). Jednak w dawkach stosowanych w terapii przeciwbakteryjnej nie wywiera działania hamującego. W badaniach interakcji leków i badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu u pacjentów z chorobami podstawowymi i/lub przy współistniejącym leczeniu lekami, które wiążą się z określonymi ryzykami związanymi z hamowaniem MAO. Dlatego, jeśli nie można przeprowadzić ścisłej obserwacji pacjenta, stosowanie linezolidu nie jest zalecane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę

Pacjentom należy zalecić unikanie spożywania dużej ilości produktów bogatych w tyraminę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Superinfekcja

Wpływ linezolidu na normalną florę mikrobiologiczną nie był badany w badaniach klinicznych.

Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów odpornych. Na przykład około u 3 % pacjentów przyjmujących linezolid w zalecanych dawkach podczas badań klinicznych obserwowano wystąpienie kandydozy związanej ze stosowaniem leku. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Specjalne grupy pacjentów

Linezolid należy stosować z ostrożnością i wyłącznie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko, u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Linezolid należy stosować wyłącznie w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko, u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Płeć

Nie ma potrzeby korygowania dawki leku w zależności od płci.

Zaburzenia funkcji rozrodczej

Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych parametrów jakości nasienia u zdrowych dorosłych samców szczurów przy stężeniach ekspozycji zbliżonych do oczekiwanych u ludzi. Te zmiany miały charakter odwracalny. Nie wiadomo, czy linezolid może wpływać na funkcję rozrodczą mężczyzn.

Badania kliniczne

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone.

Doświadczenie w stosowaniu linezolidu w leczeniu pacjentów z ranami cukrzycowymi stóp, odleżynami, uszkodzeniami niedokrwiennymi, ciężkimi oparzeniami lub gangreną jest ograniczone.

Pojawianie się bakterii opornych na lek

Mało prawdopodobne, że stosowanie leku Linezolid Krka w leczeniu niezdiagnozowanej infekcji bakteryjnej lub w celach profilaktycznych spowoduje szkodę pacjentowi lub zwiększy ryzyko pojawienia się bakterii opornych na lek.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Stosowanie w okresie ciąży. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania linezolidu u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Linezolidu nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Stosowanie w okresie karmienia piersią. Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Dlatego należy przerwać karmienie piersią na czas leczenia lekiem.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcje „Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im nie prowadzić samochodu ani nie pracować z urządzeniami mechanicznymi w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjenci, których leczenie rozpoczęto od leku Linezolid Krka do wlewu dożylnego, mogą być przekształcani na leczenie lekiem Linezolid Krka do użytku doustnego. W takim przypadku nie jest wymagane dostosowanie dawki, ponieważ dostępność bioogólna linezolidu po podaniu doustnym wynosi niemal 100%.

Czas trwania leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości infekcji oraz od odpowiedzi klinicznej na terapię.

Zalecenia dotyczące czasu trwania leczenia, podane poniżej, zostały zastosowane w badaniach klinicznych. W przypadku niektórych rodzajów infekcji może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie oceniano tego w badaniach klinicznych.

Maksymalny czas trwania leczenia to 28 dni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu przez okres dłuższy niż 28 dni nie zostały zbadane.

Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania czasu trwania leczenia w przypadku infekcji towarzyszących bakteriemii.

Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od wskazań podano w poniższej tabeli.

Tabela 2

*Zastosowywać lek w innej postaci farmaceutycznej umożliwiającej odpowiednie dawkowanie.

Maksymalna dawka dla dorosłych i dzieci nie powinna przekraczać 600 mg 2 razy na dobę.

Zastosowanie u pacjentów w podeszłym wieku: nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Zastosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek (w szczególności z klirem kreatyniny < 30 ml/min). Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek; jednak dwa główne metabolity linezolidu gromadzą się u pacjentów z niewydolnością nerek.

Stężenia linezolidu we krwi osiągane są niezależnie od czynności nerek, dlatego nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy jednak rozważyć celowość stosowania linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek i ryzykiem gromadzenia się metabolitów, biorąc pod uwagę brak informacji na temat klinicznego znaczenia akumulacji głównych metabolitów. Linezolid i dwa jego metabolity są usuwane podczas hemodializy, jednak stężenia tych metabolitów pozostają znacznie wyższe po dializie niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Brak informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu. Ponieważ około 30% dawki leku jest usuwane w ciągu 3 godzin trwania sesji hemodializy, linezolid należy podawać po zakończeniu hemodializy.

Zastosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby: nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Dane kliniczne na ten temat są ograniczone, dlatego zaleca się stosowanie linezolidu tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko.

Dzieci.

Lek w tej postaci farmaceutycznej należy stosować u dzieci od 12. roku życia.

Przedawkowanie.

Nie znano specyficznego antydotum.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe z podtrzymaniem filtracji kłębuszkowej. Około 30% podanej dawki leku jest usuwane w ciągu 3 godzin hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących eliminacji linezolidu podczas dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również usuwane podczas hemodializy.

Efekty uboczne.

W poniższej tabeli przedstawiono listę efektów ubocznych wraz z częstością występowania, uzyskanych podczas badań klinicznych z udziałem 6000 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali zalecane dawki leku Linezolid Krka przez okres do 28 dni.

Najczęściej zgłaszano biegunkę (8,9%), nudności (6,9%), wymioty (4,3%) oraz ból głowy (4,2%).

Najczęstsze zgłaszane efekty uboczne to ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia efektów ubocznych spowodowanych lekiem.

Efekty uboczne zgłaszane w okresie pogwarancyjnym zostały uwzględnione w poniższej liście z częstością występowania określoną jako „częstość nieznana”, ponieważ nie można ustalić częstości występowania na podstawie dostępnych danych.

Częstość występowania efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (> 1/10), często (> 1/100, < 1/10), rzadko (> 1/1 000, < 1/100), niezbyt często (> 1/10 000, < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

1Zob. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

2Zob. rozdziały „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

3Częstotliwość działań niepożądanych szacowano z wykorzystaniem „zasady 3”.

4W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których linezolid stosowano przez okres do 28 dni, u 2,0 % pacjentów stwierdzono anemię. W przypadku stosowania leku w ramach programu tzw. użycia kompasjonalnego (compassionate use) wśród pacjentów z zakażeniami zagrażającymi życiu oraz chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjmowaniu linezolidu przez ≤ 28 dni, wyniósł 2,5 % (33 na 1326) w porównaniu z 12,3 % (53 na 430) wśród pacjentów leczonych > 28 dni. Stosunek zaobserwowanych przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wyniósł 9 % (3 na 33) u pacjentów leczonych przez ≤ 28 dni oraz 15 % (8 na 53) u pacjentów leczonych przez > 28 dni.

Dzieci

Dane dotyczące bezpieczeństwa leku uzyskane w badaniach klinicznych z udziałem ponad 500 dzieci (od urodzenia do 17 roku życia) nie wskazują na to, że profil bezpieczeństwa linezolidu u dzieci różni się od profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Eksperckiego MSZ Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania. Dla leku nie są wymagane specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze; po 1 blisterze w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Ново место, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.